Этиология, патогенез, общая характеристика, картина крови

При гемолитических анемиях

 

В группу гемолитических анемий входят заболевания, объединенные одним общим признаком – укорочением продолжительности жизни эритроцитов.

Механизм развития этого вида анемии связан:

• с повышенным разрушением (гемолизом) эритроцитов периферической крови;

• или гибелью созревающих клеток эритроидного ряда в костном мозгу.

Высвобождающийся при физиологическом гемолизе гемоглобин полностью связывается с белком плазмы крови – гаптоглобином, который не проникает через гломерулярный фильтр, что препятствует потере железа с мочой. Образовавшийся комплекс гемоглобина с гаптоглобином захватывается и разрушается макрофагами селезенки – клетками ретикулоэндотелиальной системы (РЭС).

В норме высвобождающийся при этом гем метаболизируется в неконъюгированный (непрямой) билирубин, который выделяется из макрофагов, связывается в кровотоке с альбумином и доставляется в печень, где преобразуется в конъюгированный (прямой) билирубин, выделяемый из жёлчи в кишечник.

В кишечнике под влиянием микрофлоры прямой билирубин восстанавливается до уробилиногена, далее разрушающегося в печени, и стеркобилиногена, основная часть которого выделяется с калом, незначительная (после всасывания из толстой кишки через геморроидальные вены в кровь) – с мочой.

При выраженном гемолизе, превышающем гемоглобинсвязывающую ёмкость гаптоглобина, свободный гемоглобин поступает в почки, что приводит к появлению в моче свободного гемоглобина (гемоглобинурии).

Гемолиз эритроцитов при гемолитических анемиях может происходить внутриклеточно (как и физиологический гемолиз), или непосредственно в сосудах (внутрисосудистый).

В связи с этим выделяют 2 типа патологического гемолиза:

1. Внутриклеточный гемолиз – разрушение эритроцитов в РЭС при наследственной патологии мембраны эритроцитов, нарушениях активности ферментов, синтеза гемоглобина, при несовместимости по эритроцитарным антигенам между матерью и плодом и при гемотрансфузиях.

2. Внутрисосудистый гемолиз – лизис эритроцитов непосредственно в кровотоке при действии каких-либо внешних факторов, которые вызывают прямое или опосредованное повреждение клеток: механическая травма (при гемодиализе, протезах клапанов сердца и др.), под влиянием физических (ИИ, высокая температура), токсических (действие экзо- и эндотоксинов), инфекционных и иммунных (при образовании антиэритроцитарных аутоантител) патологических факторов.

Проявления. В результате повышенного гемолиза эритроцитов в крови накапливается большое количество непрямого билирубина, что приводит к развитию желтухи.

Помимо этого главным признаком повышенного внутриклеточного гемолиза является увеличение селезенки (спленомегалия), в случаях внутрисосудистого разрушения эритроцитов ведущим симптомом становится появление гемоглобина в моче (гемоглобинурия ), что сопровождается изменением её окраски вплоть до чёрного цвета.

Все гемолитические анемии относятся к группе регенераторных анемий с нормобластическим типом эритропоэза.

 

Наследственные гемолитические анемии. Данные анемии делят на 3 большие группы:

• Мембранопатии эритроцитов с характерной морфологией клеток (сфероцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз, акантоцитоз и др.).

• Энзимопатии эритроцитарные (связанные с дефицитом ферментов пентозофосфатного цикла - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.).

• Гемоглобинопатии («качественные» гемоглобинопатии – HbS, С, D, E и др.; и «количественные» гемоглобинопатии – талассемии).

Мембранопатии. Основным патогенетическим звеном гемолитических анемий этой группы является генетический дефект белковолипидной структуры мембраны эритроцитов, что приводит к изменению формы и эластичности клеток. В результате нарушается способность эритроцитов деформироваться в узких участках кровотока, в частности при переходе из межсинусных пространств селезенки в синусы. В процессе циркуляции эритроциты постепенно теряют оболочку и, в конечном счете, разрушаются макрофагами селезенки (РЭС).

Из группы мембранопатий наиболее часто встречаемым заболеванием является наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара). Заболевание наследуется аутосомно-доминантным путем, проявляется у гомозигот и гетерозигот. 

В основе заболевания лежит наследственный дефект белков мембраны (анкирина, спектрина, белка полосы 3, 4.2), способствующий повышенной ее проницаемости для ионов Na+. Избыток Na+, а вместе с ним и воды увеличивает объем эритроцитов и придает им характерную шаровидную форму (сфероцитоз).

Утрата части клеточной оболочки при прохождении через синусы селезенки приводит к уменьшению размеров эритроцитов и образованию микросфероцитов (микросфероцитоз).

В результате прогрессирующей фрагментации мембраны после 2-3-х последующих прохождений через селезеночные синусы микросфероциты подвергаются внутриклеточному гемолизу.

Одной из причин укорочения продолжительности жизни микросфероцитов (до 7-14 дней) служит также истощение их ферментных ресурсов (расход АТФ, глюкозы – энергодефицит) в процессе удаления из клеток избытка воды.

Гемолитические кризы возникают при воздействии холода, эмоциональном стрессе, беременности, инфекциях.

Центральное место в клинической картине занимают три ведущих симптома (триада Шоффара): желтуха, бледность кожи и слизистых, спленомегалия.

Содержание Эр и Нb в крови уменьшается, развивается нормохромия, микросфероцитоз, ретикулоцитоз (10% и более), снижается осмотическая резистентность эритроцитов. Во время гемолитических кризов наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз.

К наследственным мембранопатиям относятся также овалоцитоз (эллиптоцитоз), стоматоцитоз, акантоцитоз и другие гемолитические анемии, получившие своё название от присущей им характерной формы эритроцитов.

 

Энзимопатии обусловлены наследственным дефицитом ряда ферментов эритроцитов. В мире насчитывается несколько сотен миллионов человек –  носителей наследственного дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ).

При недостатке Г-6-ФДГ блокируется реакция окисления глюкозо-6-фосфата в пентозофосфатном цикле, вследствие чего уменьшается образование восстановленной формы глутатиона, предохраняющего SH-группы глобина и мембраны эритроцитов от повреждающего действия различного рода окислителей. Это сопровождается снижением устойчивости эритроцитов к действию активных форм кислорода, окислительной денатурацией гемоглобина и белков мембраны эритроцитов с последующим внутрисосудистым гемолизом клеток.

Описано около 90 различных мутантных форм Г-6-ФДГ, из которых основными являются европейская форма дефицита (активность Г-6-ФДГ в пределах 90% от нормы), африканская (10-15%) и средиземноморская (менее 1%).

Дефицит Г-6-ФДГ наследуется как сцепленный с Х-хромосомой признак, в связи с чем, заболевают в основном мужчины.

Клинически носительство дефицита Г-6-ФДГ проявляется острыми гемолитическими кризами при приеме некоторых лекарств, обладающих окислительными свойствами: хинин, ПАСК, сульфаниламиды, производные салициловой кислоты и др., при употреблении в пищу конских бобов и стручковых растений (фавизм – «багдадская весенняя лихорадка», распространена в Ираке в период цветения бобовых растений), а также на фоне заболевания вирусным гепатитом или гриппом.

В период гемолитического криза у больных выявляются признаки внутрисосудистого гемолиза – повышение температуры тела, бледность, умеренная желтушность кожи и склер, головная боль, рвота, диарея. Вследствие гемоглобинурии возможно развитие острой почечной недостаточности.

Картина крови: анемия, ретикулоцитоз, эритроциты с тельцами Гейнца, анизоцитоз, пойкилоцитоз, дегмациты, шизоциты, базофильная пунктация эритроцитов, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево (до миелоцитов).

 

Гемоглобинопатии (гемоглобинозы) связаны с наследственным нарушением синтеза гемоглобина. Наследственные гемоглобинопатии относятся к числу наиболее распространенных в человеческой популяции генетических аномалий. Большинство гемоглобинопатий наследуется аутосомно-доминантно.

Данная патология встречается главным образом в странах жаркого климата. В некоторых районах Центральной Африки носительство гена серповидноклеточной анемии достигает 40-45%. Гомозиготное носительство дает высокую детскую смертность.

«Качественные» гемоглобинопатии сопровождаются изменением первичной структуры молекулы гемоглобина (например, серповидно-клеточная анемия).

«Количественные» гемоглобинопатии характеризуются нарушением количественного соотношения HbA и HbF в крови из-за недостаточности образования отдельных полипептидных цепей глобина (например, талассемия).

Среди известных форм гемоглобинопатий наибольшее значение в практическом отношении представляют гемоглобиноз S (серповидноклеточная анемия) и талассемия.

Серповидноклеточная анемия (гемоглобиноз S). Заболевание возникает в связи с наследованием патологического HbS, в котором гидрофильная глутаминовая кислота в 6-м положении β-цепи глобина замещена на гидрофобный валин, что ведёт к изменениям физико-химических свойств гемоглобина.

Это приводит к смене электрического заряда и полимеризации гемоглобина в условиях гипоксии, снижению его растворимости с образованием тактоидов (веретенообразных остроконечных кристаллов), которые растягивают оболочку эритроцитов. В результате клетки приобретают форму «серпа», теряют пластичность, повышают вязкость крови, замедляют кровоток, вызывают стаз. Стаз, в свою очередь, приводит к развитию гипоксемии, еще более повышая уровень «серпления» эритроцитов. Острыми концами серповидные эритроциты могут повреждать другие измененные и неизмененные эритроциты, что сопровождается внутрисосудистым гемолизом. Часть серповидных эритроцитов разрушается в селезенке. Средняя продолжительность жизни эритроцитов при серповидно-клеточной анемии не превышает 17 дней.

Тяжелая анемия проявляется только у гомозиготных по HbS носителей. Усиление образования серповидных эритроцитов с развитием гемолитического криза отмечается при действии низких температур, патологических состояниях, сопровождающихся ацидозом, инфекциях, дегидратации, лихорадке, голодании, заболеваниях легких, в условиях гипоксии.

Вследствие компенсаторной спленомегалии у ряда больных (в силу неизвестных причин)  вероятна массивная секвестрация эритроцитов в селезенке, что может стать причиной развития гипотензии и внезапного летального исхода.

У гетерозигот заболевание протекает, как правило, бессимптомно. Поскольку серповидные эритроциты являются непригодными для жизнедеятельности малярийных плазмодиев, люди –  носители аномального HbS обладают резистентностью к малярии.

Талассемия (средиземноморская анемия) связана со снижением или отсутствием синтеза α-, β-, δ- или γ-цепей глобина. В зависимости от этого различают α-, β-, δ- и γ-талассемию. Чаще всего встречается нарушение синтеза β-глобиновых цепей – β-талассемия. В этом случае содержание HbA1 уменьшается (α₂β₂) уменьшается, а уровень HbF (α₂γ₂) и HbA2 (α₂δ₂), напротив, возрастает.

Недостаточный синтез β-цепей приводит к избыточному образованию α-цепей. Лишние α-цепи способствуют появлению нестабильного гемоглобина, который преципитирует и выпадает в эритроците в виде «телец включения», придавая им  форму мишеней (тороциты, кодоциты).

Кроме того, образующиеся в избытке α-цепи вступают в соединение с SH-группами мембраны и повышают её проницаемость, нарушаются процессы ассимиляции железа и синтеза гемоглобина. Это обусловливает раннюю гибель эритроцитов в результате внутриклеточного гемолиза (в селезенке) с развитием гипохромной анемии.

Развернутая картина тяжелой гемолитической анемии возникает при гомозиготном наследовании нарушения синтеза β-цепей – болезни Кули, проявляющейся физическим и умственным недоразвитием, бледной желтушной окраской кожи с признаками гемосидероза, придающего коже зеленовато-коричневый оттенок, деформацией костей черепа (башенный череп, увеличение верхней челюсти, нарушение прикуса; на рентгенограмме – расширение костно-мозгового канала трубчатых костей, поперечная исчерченность плоских костей черепа – игольчатый периостоз – череп «ёжика»), язвами нижних конечностей, выраженной гепато- и спленомегалией.

 

Малая талассемия – гетерозиготная β-талассемия. При нарушении синтеза α-цепей возникает α-талассемия. Гомозиготное носительство приводит к внутриутробной гибели плода, гетерозиготное – к гемолитической анемии различной тяжести.

Талассемия широко распространена в странах «малярийного пояса», встречается в Закавказье и Средней Азии. Оказалось, что носители HbS и больные талассемией либо не болеют тропической малярией, либо переносят ее в легкой форме. Устойчивость к малярии объясняется тем, что возбудители малярии являются внутриэритроцитарными паразитами, которые потребляя кислород, вызывают у носителей HbS ускоренный гемолиз эритроцитов, в процессе которого погибают малярийные плазмодии. Поскольку бессимптомное носительство HbS или малые формы талассемии не наносят организму серьезный вред, можно говорить о том, что менее тяжелая патология (легкие формы гемоглобинозов) становятся защитным фактором по отношению к более тяжелому заболеванию (малярия).

Приобретенные гемолитические анемии бывают двух видов:

• иммунные гемолитические анемии,

• неиммунные гемолитические анемии.

Иммунные гемолитические анемии характеризуются образованием антител, действие которых направлено против антигенов, находящихся на поверхности эритроцитов.

Иммунные гемолитические анемии включают 4 варианта: аутоиммунные, гетероиммунные, трансиммунные и изоиммунные.

• Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) возникают в результате образования аутоантител к поверхностным антигенам эритроцитов, что сопровождается внутриклеточным или внутрисосудистым гемолизом.

Выработка антиэритроцитарных аутоантител может быть связана с изменением антигенной структуры мембраны эритроцитов в результате воздействия различных повреждающих факторов либо обусловлена нарушениями в самой иммунокомпетентной системе больного. В основе патологического процесса большинства форм АИГА лежит срыв иммунологической толерантности.

• Гетероиммунные (гаптеновые) гемолитические анемии формируются в связи с появлением на поверхности эритроцитов нового антигена (гаптена). Гаптенами могут служить лекарственные препараты и вирусы.

• Трансиммунная гемолитическая анемия развивается у плода, имеющего одинаковые антигены с материнскими, если мать страдает аутоиммунной гемолитической анемией; при этом антитела матери через плаценту проникают в организм плода и оказывают разрушительное действие на его эритроциты.

• Изоиммунные гемолитические анемии характеризуются тем, что антитела против антигенных детерминант эритроцитов попадают в организм больного извне (например, посттрансфузионные гемолитические анемии, гемолитическая болезнь новорожденного).

Гемолитическая болезнь новорожденного развивается в результате несовместимости матери и плода по антигенам эритроцитов системы Rh (у Rh- положительных детей от Rh-отрицательных матерей) или по антигенам эритроцитов системы АВ0 (у детей с группой крови А, В или АВ, матери которых имеют группу крови 0).

Первая беременность Rh-отрицательной матери Rh-положительным плодом обычно протекает нормально. Во время родов происходит иммунизация матери антигенами эритроцитов плода с выработкой антиэритроцитарных антител (анти Rh), которые в период второй беременности Rh-положительным плодом фиксируются на эритроцитах плода и обусловливают гибель эритроцитарных клеток путем внутриклеточного гемолиза с развитием эритробластоза плода.

Неиммуннные гемолитические анемии  возникают под действием гемолитических ядов (фенилгидразин, свинец, бензол, мышьяковистый водород, анилиновые красители, змеиный и грибной яды и др.), бактериальных токсинов (токсины гемолитического стрептококка, стафилококка и др.), паразитарных (малярия) и других факторов.

Патогенез этих анемий различен – разрушение мембраны эритроцитов, истощение их ферментных систем и т.д. (общие изменения в эритроцитах, ведущие к гемолизу: повреждающий фактор → ↑ проницаемости мембраны Эр → ↑ в цитоплазме Эр осмотически активных ионов Na+, K+, Ca2+ и др. → гиперосмия → гипергипдратация Эр → ↓ деформируемости Эр → гемолиз).

 

Эритроцитозы

Эритроцитоз – состояние, характеризующееся увеличением количества эритроцитов и Нb в единице объёма крови (Эр > 6• 10¹²/л, Hb > 170 г/л).

Различают эритроцитозы относительные (ложные) и абсолютные (истинные).

Относительные эритроцитозы – увеличение содержания эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без повышения их абсолютного количества.

Абсолютные эритроцитозы – увеличение абсолютного количества эритроцитов и гемоглобина в крови.

Относительные эритроцитозы подразделяются на:

• гемоконцентрационные – возникают при уменьшении объема плазмы (сгущении крови) вследствие дегидратации организма (при неукротимой рвоте, диарее, обильном потоотделении, ожоговой болезни и др.);

• стресс-эритроцитозы – развиваются за счет «выброса» эритроцитов из органов-депо (при стресс-реакции).

Абсолютные эритроцитозы обусловливаются увеличением эритропоэтической функции костного мозга:

1. На фоне повышенной продукции эритропоэтина в организме:

• гипоксические – развиваются в результате повышенной продукции эритропоэтина клетками юкстагломерулярного аппарата почек в ответ на долговременную гипоксию: при высокогорной болезни, при заболеваниях органов дыхания (бронхиальная астма, эмфизема и др.), патологии сердечно-сосудистой системы (пороки сердца, ИБС и др.), локальной ишемии почек (киста почек, повреждение почечных сосудов и др.);

• опухолевые – развиваются за счёт продукции эритропоэтина опухолевыми клетками (при феохромоцитоме, гипернефроме и др.).

2. При нормальной продукции эритропоэтина почками – эритремия (болезнь Вакеза).

К группе абсолютных эритроцитозов относятся также эндокринные эритроцитозы, возникающие вследствие способности ряда гормонов оказывать прямое или опосредованное (через усиление продукции эритропоэтина) стимулирующее влияние на эритропоэз –тиреотоксикоз, синдром Иценго-Кушинга, гиперальдостеронизм, гиперандрогенемии и др.