Наследование нормальных признаков человека

При половом размножении эукариотических организмов наследование потомками генов и признаков родителей происходит на основе закономерностей, открытых Г. Менделем и Т. Морганом. Эти закономерности являются универсальными, т.е. распространяются на все виды диплоидных организмов, включая человека.

Поскольку к человеку не применим классический гибридологический метод, то о характере наследования отдельных генов и контролируемых ими признаков судят на основании результатов семейного фенотипического анализа потомства тех родителей, которые имеют генетические особенности, интересующие исследователя. При этом могут исследоваться дети как одной брачной пары, так и из разных семей, в которых наследуется анализируемый признак. Следует также иметь в виду, что классические закономерности наследования удается достаточно четко проследить лишь в отношении сравнительно простых моногенных признаков и при условии, что модифицирующее влияние факторов среды на их экспрессию не является слишком значительным. При этом установить вероятность наследования того или иного признака можно только на основании анализа достаточно большого статистического материала (значительного числа детей, имеющихся у родителей, которые являются носителями исследуемых аллельных вариантов).

В случае тех или иных нормальных моногенных признаков человека можно обнаружить разные типы наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с полом). В качестве примера рассмотрим различные варианты наследования групповых антигенов системы АВ0 потомками родителей, имеющих разные группы крови (см. таблицу).

Возможные варианты наследования группы крови плодом при разных сочетаниях фенотипов и генотипов родителей

 

 

Группа крови	Группа крови отца и генотип
матери и	I(0)	II(А)	III(В)	IV(АВ)
генотип	ii	I^AI^A	I^Ai	I^BI^B	I^Bi	I^AI^B
I(0) ii	I(0)	II(A)	I(0) II(А)	III(B)	I(0) III(B)	II(A) III(В)
II(A)I^AI^A	II(A)	II(A)	II(A)	IV(AB)	II(A) IV(AB)	II(A) IV(AB)
II(A)I^Ai	I(0) II(A)	II(A)	I(0) II(A)	III(B) IV(AB)	I(0) II(A) III(B) IV(AB)	II(A) III(B) IV(AB)
III(B) I^BI^B	III(B)	IV(AB)	III(B) IV(AB)	III(B)	III(B)	III(B) IV(AB)
III(B)I^Bi	I(0) III(B)	II(A) IV(AB)	I(0) II(A) III(B) IV(AB)	III(B)	I(0) III(B)	II(A) III(B) IV(AB)
IV(AB) I^AI^B	II(A) III(B)	II(A) IV(AB)	II(A) III(B) IV(AB)	III(B) IV(AB)	II(A) III(B) IV(AB)	II(A) III(B) IV(AB)

Наследственная патология человека и ее причины

В настоящее время известно более 5000 различных наследственных болезней и аномалий развития человека. Причины наследственной патологии человека связаны с изменениями его генетического материала (мутациями генов и хромосом). Считают, что в среднем около 5% новорожденных детей страдают от того или иного генетического. Эти данные свидетельствуют о наличии в человеческих популяциях значительного груза наследственной патологии (генетического груза). Генетический груз принято подразделять на две категории: 1) мутационный груз, 2) сегрегационный груз. Мутационный груз представляет собой совокупность новых мутаций, возникающих в период жизни того или иного поколения людей либо у отдельного человека на протяжении его онтогенеза. Сегрегационный груз – это те мутационные изменения, которые возникли в генетическом материале предыдущего поколения и передаются последующему поколению, а каждый индивид получает от своих родителей. С учетом генетической природы и особенностей наследования болезни, в медицинской генетике принято выделять отдельные формы наследственной патологии человека (генные болезни, хромосомные болезни, митохондриальные болезни, мультифакториальные болезни и др.).

Генные болезни человека связаны с мутациями, возникающими в отдельных генах. При изучении этих болезней широко используется клинико-генеалогический метод и молекулярно-генетические методы.

В зависимости от характера возникающего нарушения обмена веществ, такие заболевания можно подразделить на несколько групп. Так, выделяют нарушения аминокислотного обмена (фенилкетонурия, тирозинемия, гомоцистинурия и др.), нарушения углеводного обмена (галактоземия, фруктоземия и др.), нарушения липидного обмена (семейная гиперхолестеринемия и др.), нарушения биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром и др.), нарушения транспортных белков (серповидно-клеточная анемия и иные гемоглобинопатии) и др.

Можно выделить также разные типы наследования генных болезней (аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы, наследование, сцепленное с полом).
При аутосомно-доминантном типе наследования родословные схемы имеют следующие особенности: 1) чаще всего болезнь наблюдается в каждом поколении семьи (наследование «по вертикали»); 2) лица мужского и женского пола наследуют патологические признаки с равной вероятностью; 3) патология обнаруживается примерно у 50% детей того из родителей, который является носителем мутантного гена. Примеры заболеваний: ахондроплазия, семейная гиперхолестеринемия, синдром Марфана, хорея Гентингтона и др.

При аутосомно-рецессивном типе наследования наблюдаются следующие особенности: 1) наследование с пропуском поколений, возможность появления патологии у детей разных здоровых брачных пар одного поколения (наследование «по горизонтали»); 2) лица мужского и женского пола наследуют патологические признаки с равной вероятностью; 3) в браке типа Аа х Аа около 25% детей могут иметь наследственную патологию; 4) с увеличением частоты родственных браков в семье возрастает вероятность обнаружения патологии среди сибсов (детей, рожденных в одном браке). Примеры заболеваний: альбинизм, галактоземия, муковисцидоз, фенилкетонурия и др.

Наследование заболеваний, сцепленных с Х-хромосомой, также имеет свои особенности. При наследовании патологии, обусловленной рецессивным геном Х -хромосомы, локус которого отсутствует в Y -хромосоме, родословная характеризуется значительным преобладанием лиц мужского пола среди носителей этой патологии в семье. Примеры: гемофилия А, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна и др.
Хромосомные болезни обусловлены хромосомными мутациями в клетках человека, связанными либо с изменениями числа хромосом в кариотипе индивида (анеуплоидиями), либо с нарушениями в строении отдельных хромосом (структурными аберрациями). Для анализа этих заболеваний используется цитогенетический метод.

Примером хорошо изученной анеуплоидии, приводящей к развитию болезни Дауна, является трисомия по хромосоме 21 (формула кариотипа – 47, XX,+21 для лиц женского пола и 47, XY,+21 для лиц мужского пола). Другие примеры – синдром Эдвардса, связанный с трисомией 18 (47, XX (XY),+18), синдром Патау, обусловленный трисомией 13 (47, XX (XY),+13). Анеуплоидии по половым хромосомам могут приводить к развитию ряда патологических синдромов. К их числу относятся синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х у женщин, кариотип 45, Х), синдром полисомии Х у женщин (47, ХХХ и др.), синдром Клайнфельтера (полисомия Х у мужчин, кариотипы 47, XXY, 48, XXXY и др.), синдром XYY у мужчин и др. В связи с тем, что указанные хромосомные мутации приводят к изменению функций целой группы генов, соответствующие болезни характеризуются множественными нарушениями в фенотипе больного индивида. Примером болезни, обусловленной структурной аберрацией, может служить синдром «кошачьего крика», причиной которого является делеция короткого плеча хромосомы.
Митохондриальные болезни обусловлены мутационными изменениями в ДНК митохондрий (мтДНК) либо в хромосомных генах, ответственных за синтез митохондриальных белков. Поскольку функции митохондрий связаны с процессами окислительного фосфорилирования, приводящего к синтезу основного энергетического субстрата клеток (молекул АТФ), то следствием указанных мутаций является нарушение энергетического обмена организма. Чаще всего это проявляется в различных патологических состояниях нервной и мышечной систем (примером может служить оптическая нейропатия Лебера). Особенность митохондриальных болезней заключается в их наследовании исключительно по материнской линии.
Мультифакториальные болезни (болезни с наследственной предрасположенностью) связаны с мутационными изменениями одного или нескольких генов, на экспрессию которых значительное влияние оказывают факторы среды обитания человека. Примеры заболеваний: атеросклероз, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь, шизофрения, ревматизм, различные аномалии развития и др.

Клинико-генеалогический метод обычно позволяет выявить более высокую частоту встречаемости исследуемого мультифакториального заболевания в конкретной семье по сравнению с частотой этого заболевания в соответствующей популяции, установленной с помощью популяционно-генетического метода. При изучении этих заболеваний используется также близнецовый метод, позволяющий выявить относительную роль наследственности (генотипа индивида) и факторов среды в развитии патологического состояния.

Болезни импринтинга

Генетический импринтинг (от англ. imprint – отпечатывать, запечатлевать) – специфическое изменение некоторых участков отдельных хромосом во время гаметогенеза. Механизм импринтинга связан с метилированием цитозиновых оснований ДНК, что приводит к выключению транскрипции соответствующего гена (группы генов). В результате у потомков может фенотипически проявляться информация гена, полученного только от одного родителя, тогда как аллельный ген другого родителя не экспрессируется (феномен моноаллельной экспрессии).
В настоящее время эффект импринтинга выявлен в отношении нескольких хромосом человека (7, 11, 14, 15). Так, например, в длинном плече хромосомы15 есть участки, импринтинг которых связывают с возникновением двух различных синдромов – синдрома Прадера-Вилли и синдрома Ангельмана (тяжелые формы умственной отсталости, сопровождающейся патологическими изменениями ряда органов и тканей). Механизм синдрома Прадера-Вилли связан с импринтингом участка материнской хромосомы 15. В большинстве случаев болезнь возникает при появлении делеции в гомологичном сегменте этой хромосомы, которую индивид унаследовал от своего отца. При синдроме Ангельмана, наоборот, импринтингу подвергается сегмент отцовской хромосомы 15, а болезнь возникает в результате делеции в этом же участке материнской хромосомы.

Принципы диагностики, лечения и профилактики наследственных болезней
Принципы диагностики наследственных болезней человека основаны на раннем выявлении мутационных изменений в хромосомах и в отдельных генах, приводящих к формированию патологического фенотипа. В рамках дородовой (пренатальной) диагностики используются различные инвазивные методы (амниоцентез, биопсия хориона и плаценты, кордоцентез) и неинвазивные методы (УЗИ, обнаружение биохимических и иммунологических маркеров в крови беременной женщины и др.). Используются также современные молекулярно-генетические методы (генная диагностика). В послеродовом (постнатальном) периоде актуален принцип массовой («просеивающей») диагностики наследственных заболеваний в больших группах новорожденных с использованием различных методов.

Принципы лечения наследственных болезней человека предусматривают терапевтическое воздействие на причину заболевания (этиотропное лечение), на механизм развития болезни (патогенетическое лечение) и на отдельные симптомы болезни (симптоматическое лечение). В рамках этиотропного лечения активно разрабатываются новые методы генной терапии, основанные на замещении мутантного белка, с которым связано развитие болезни, на соответствующий нормальный белок. С этой целью в клетки больного человека вводят нормальный ген (трансген), находящийся в составе генно-инженерной конструкции, т.е. экспериментально сконструированной гибридной молекулы ДНК.

Профилактика наследственных болезней человека проводится по двум направлениям. Первое из них связано с предупреждением появления новых мутаций (мутационного груза), возникающих в клетках под воздействием мутагенов. В рамках этого направления проводят мероприятия по охране окружающей среды от загрязнения мутагенами, тестирование на мутагенность компонентов, непосредственно контактирующих с организмом человека (пищевые продукты, лекарства, косметика, бытовая химия и др.).

Второе направление связано с уменьшением распространения в популяциях человека мутантных генов, унаследованных от предыдущих поколений (сегрегационного груза). Эта проблема решается сегодня с помощью медико-генетического консультирования. В задачу последнего входит диспансеризация семей с наследственной патологией, анализ наследования заболевания в конкретной семье, установление генотипов отдельных членов семьи и риска рождения у них больного ребенка. На основе полученной информации супружеская пара может решать вопрос о целесообразности зачатия будущего ребенка либо сохранения беременности, если зачатие уже произошло. В случае сохранения беременности при наличии риска рождения больного ребенка такая информация необходима для работников медицинских учреждений (женская консультация, роддом, детская поликлиника) для ранней диагностики и своевременного лечения наследственного заболевания у ребенка.