Характеристика нитратов и других нитровазодилататоров.

Нитросодержащие препараты уже более 100 лет с успехом применяются при лечении больных стенокардией. Классическим препаратом из этой группы является НИТРОГЛИЦЕРИН – самый известный и наиболее эффективный препарат данной группы лекарств.

Способность нитроглицерина купировать приступы стенокардии определяется комплексом факторов. Прежде всего, это снижение венозного и артериального давления в результате расширения периферических вен и артерий. Расширение вен приводит к уменьшению венозного возврата к правому сердцу и снижению преднагрузки на сердце, а расширение артерий — к уменьшению сосудистого сопротивления и постнагрузки на сердце. В результате снижения нагрузки работа сердца и потребность в кислороде уменьшаются.

Вторым фактором является улучшение кровоснабжения зоны ишемии в миокарде. Это связано с перераспределением кровотока в пользу внутренних (эндокардиальных) слоев миокарда, испытывающих наибольшее сжатие во время систолы. Кроме того, нитроглицерин ослабляет сосудосуживающие рефлексы на сердце и оказывает прямое коронарорасширяющее действие в месте сужения сосуда. По-видимому, нитроглицерин угнетает передачу болевых импульсов из зоны гипоксии, что способствует устранению боли при приступе.

С этой точки зрения нитроглицерин целесообразно использовать не только при типичной, но и при вазоспастической форме стенокардии.

В целом можно говорить о двояком механизме действия нитроглицерина, связанном со следующими эффектами:

1. Прямое расширение коронарных сосудов (увеличивается доставка кислорода к ишемизированному участку миокарда)

2. Происходит уменьшение пред- и постнагрузки на сердце (снижается потребность миокарда в кислороде).

Благодаря этим эффектам, восстанавливается равновесие между притоком кислорода к миокарду и его потреблением, таким образом, устраняется ишемия.

Действие нитроглицерина как вазодилятатора связано с имитацией действия эндотелиального релаксирующего фактора (ЭРФ). Нитраты в процессе сложной биотрансформации высвобождают оксид азота (NO), пополняя его содержание в стенке сосуда, возмещая дефицит ЭРФ. Нитроглицерин расширяет также сосуды мозга и внутренних органов, снижает тонус гладких мышц бронхов, пищеварительного тракта и других внутренних органов.

Нитроглицерин хорошо абсорбируется слизистыми оболочками ротовой полости и ЖКТ, а также кожей. Нитроглицерин особенно хорошо всасывается из подъязычной области. При сублингвальном приеме препарата максимальная концентрация его в крови достигается через 4 минуты после приема и начинает снижаться через 15 минут. Спустя 45 минут препарат полностью выводится из организма. Поэтому наиболее часто используемой лекарственной формой нитроглицерина (эталонным препаратом) являются таблетки под язык.

Действие таблеток под язык начинается спустя 1-2 минуты и продолжается в течение 10-30 минут.

Таблетки отечественного производства содержат 0,5 мг действующего вещества. Таблетки очень нестабильны, и их необходимо заменять свежими через каждые 2 месяца.

Для купирования приступа стенокардии обычно достаточно одной таблетки под язык.

Наряду с таблетками, выпускаются капсулы, содержащие 1% масляный раствор нитроглицерина. Капсулы могут содержать 0,5 и 1 мг нитроглицерна. После помещения капсулы под язык ее следует раздавить.

Существует также и довольно устаревшая лекарственная форма нитроглицерина – 1% спиртовый раствор. Эта форма требует от больного самостоятельного дозирования: 2-3 капли раствора наносят на или под язык (3-4 капли соответствует одной таблетке нитроглицерина под язык). Можно рекомендовать больным наносить капли спиртового раствора на кусочек сахара. Спиртовый раствор нитроглицерина входит в состав капель Вотчала.

В Западной Европе получили практическое применение аэрозоли с нитроглицерином (Nitroglycerini spray).

Показания к применению нитроглицерина:

1) Все перечисленные лекарственные формы, относясь к формам короткого действия, применяются для купирования приступов при всех типах стенокардии. В случае типичной стенокардии, когда приступы часто повторяются, нитроглицерин можно применять сублингвально и с целью профилактики возможного приступа, например, за 2-3 минуты перед выходом на улицу, особенно, в морозный день.

Интересен тот факт, что прием 25-30 доз нитроглицерина способствует развитию такой степени коллатерального кровообращения, что становится возможным предупреждение инфаркта.

2) Таблетки под язык можно применять при тромбозе сосудов сетчатки (для уменьшения площади поражения).

3) При отсутствии других средств, нитроглицерин может применяться при спазме желчевыводящих путей, в качестве первой доврачебной помощи.

С 1974-82 года на западном рынке получили распространение трансдермальные лекарственные формы (мази, пластыри и диски различной конструкции с фиксированной дозой действующего вещества).

Выпускается 2%-ная нитроглицериновая мазь для натирания кожных покровов в области сердца. При этом нитроглицерин медленно всасывается, его действие начинается через 1 час и длится около 6 часов.

Пластыри, диски обеспечивают терапевтическую концентрацию препарата в крови в течение 24 часов, то есть оказывают пролонгированный эффект.

Наиболее распространены следующие трансдермальные системы (выпускаются в виде пластыря):

- НИТРОДЕРМ ТТС;

- ДЕПОНИТ;

- НИТРА-ДИСК и др.

Эти формы препарата показаны для профилактики приступов стенокардии (перед физическими нагрузками, у больных с ночными приступами стенокардии).

Кроме того, следует сказать о такой лекарственной форме нитроглицерина, как раствор для внутривенного применения (перлинганит, нитрожект). Используется только в условиях палаты интенсивного наблюдения для купирования ангинозного статуса у больных с острым инфарктом миокарда.

В конце 60-х годов нашего столетия с помощью новых технологий, а именно, путем использования метода микрокапсулирования нитроглицерина, были созданы его препараты пролонгированного действия для перорального использования: СУСТАК (Югославия), СУСТОНИТ (Польша).

При поступлении в ЖКТ таблетки растворяются, и постепенно выходящий из микрокапсул нитроглицерин начинает действовать. Поэтому эти таблетки показаны лишь для предупреждения приступов стенокардии. Действие сустака продолжается до 4-5 часов. Данные препараты выпускаются в виде двух форм:

- mite - содержит 2,6 мг нитроглицерина;

- forte - содержит 6,4 мг нитроглицерина.

Среди подобных препаратов: НИТРОГРАНУЛОНГ (содержит 5,2 мг нитроглицерина), Нитро-Мак Ретард, Нитроминт и др. Показание к применению – профилактика приступов стенокардии у больных с ИБС. С 1980 года широкое применение получили буккальные (защечные) лекарственные формы нитроглицерина – препараты сусадрин, сустабукал, нитробукал, нитрогард, сускард. Отечественной фармацевтической промышленностью выпускается препарат ТРИНИТРОЛОНГ (в виде тонких полимерных пластинок толщиной 1, 5-2 мм, содержащих 1; 2, или 4мг нитроглицерина). Пластинку тринитролонга помещают на строго определенное место – на слизистую верхней десны над клыками и малыми коренными зубами. Благодаря специальным адгезивным свойствам, пластинка мгновенно приклеивается к слизистой в ротовой полости. Далее начинается процесс равномерного постепенного рассасывания пластинки. По мере растворения нитроглицерин поступает прямо через слизистую в системный кровоток, минуя печень. При этом в плазме крови длительно поддерживается терапевтическая концентрация нитроглицерина. Действие тринитролонга начинается через несколько минут, а длится на протяжении нескольких часов. Показания к применению: купирование и профилактика приступов стенокардии.

Существуют еще несколько препаратов органических нитратов, но с более медленным и продолжительным эффектом, чем у нитроглицерина, например, НИТРОСОРБИД (изосорбид динитрат, изомак-ретард, изокет, изодинит и др.). Начало действия при приеме внутрь в виде сублингвальных и жевательных таблеток отмечается через 2–5 мин, капсул и таблеток — 15–40 мин, пролонгированных форм — 30 мин. Длительность действия — 1–2 ч, 4–6 ч и 12 ч, соответственно. После распыления на слизистую оболочку полости рта эффект проявляется через 30 с и продолжается 15–120 мин. Существуют и другие лекарственные формы данного препарата: растворы для внутривенного введения (изокет или изодинит для инфузий), трансдермальные формы (изокет мазь, изоМак спрей ТД).

МОНОЧИНКВЕ (изосорбида мононитрат, моно мак, моносан, оликард) – основной активный метаболит изосорбида динитрата. Эффект простой формы при дозе 20–40 мг развивается через 30–45 мин и сохраняется в течение 12 ч, ретардированной формы — через 60–90 мин и продолжается до 24 ч. Недостаточность функции печени и почек не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата. Эффективность варьирует в соответствии с индивидуальной чувствительностью. Форма выпуска – таблетки и капсулы ретард.

ЭРИНИТ (нитропентон, пентолонг) – действие сходно с нитроглицерином. Однако эринит медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте и оказывает медленное, менее сильное, но более продолжительное действие. При приеме внутрь эффект эринита наступает через 30 — 45 минут, при приеме под язык — через 15 — 20 минут. Продолжительность действия 4 — 6 часов. Эринит умеренно снижает кровяное давление.

Эринит применяют для предупреждения приступов стенокардии при хронической недостаточности сосудов сердца (коронарной недостаточности).

Эринит принимают внутрь по 1 — 2 таблетки за один час до еды в измельченном виде запивая водой. Повторные приемы возможны через 4 — 6 часов. Для предупреждения ночных приступов стенокардии перед сном можно принять 2 таблетки препарата. Под язык таблетки эринита принимают также для профилактики приступа, не разжевывая и не проглатывая, до полного рассасывания. Прием таблеток эринита под язык для прекращения приступа нецелесообразен из-за медленного наступления его действия. Курс лечения обычно длится 2 — 4 недели, после чего следует сделать перерыв, продолжительность которого необходимо обсудить с врачом.

Побочные эффекты (при приеме вышеперечисленных лекарственных форм нитроглицерина):

- сильная головная боль, связанная с параличом (резким расширением) сосудов головного мозга и сдавлением болевых рецепторов. Боли могут быть настолько интенсивными, что пациент может отказаться от приема препарата. Через 1-2 недели боли самостоятельно проходят. Для купирования болевого синдрома можно назначить препараты спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин), анальгин, кофеин;

- резкое падение АД;

- слабость;

- рефлекторная тахикардия;

- повышение внутричерепного и внутриглазного давления;

- ощущение жара, покраснение лица и кожи верхней половины туловища.

При длительном или частом применении нитратов пролонгированного действия наблюдается развитие толерантности к препарату (ослабление терапевтического эффекта). После перерыва чувствительность восстанавливается. С целью предотвращения возникновения толерантности рекомендуется соблюдать ежедневный, предпочтительно ночной «безнитратный интервал» в течение 8-12 ч. У большинства пациентов такая терапия является более эффективной, чем непрерывное лечение.