Ахат - ацил-коа-холестерин-ацилтрансфераза гэх — гидролаза эфиров ХС.

ЛПВП-частицы, обогащенные ХС и апо-Е, направляются в печень, где взаимодействуют с апо-В, Е-рецепторами, интернализуются и разрушаются. Таким образом, апо-Е выступает в роли вектора, направляющего частицы ЛПВП в печень для окисления содержащегося в них ХС. Доказано, что ХС ЛПВП - предпочтительный субстрат для образования в гепатоцитах желчных кислот. Взаимодействие ЛПВП с гепатоцитами, по существу, завершает про­цесс «обратного» транспорта ХС в организме.

Таким образом, ЛПВП активно забирают ХС из ГМК, фибробластов, мак­рофагов, эндотелиальных клеток и направляют его в печень для окисления и удаления из организма.

Подводя итоги, можно констатировать, что существующие в норме меха­низмы регуляции доставки и удаления ХС достаточно эффективно поддержи­вают ХС гомеостаз отдельной клетки и целостного организма (рис. 6).

Рис. 6. Транспорт ХС липопротеинамн различных классов из печени

В периферическую клетку и обратно. В, С, Е - соответствующие

Апопротеины (по А.Н. Климову, Н.Г. Никульчевой, 1995).

Генетические дефекты в данных системах могут быть причиной наследст­венных гиперхолестеринемий или дислипопротеинемий (ДЛП), ведущих к раз­витию атеросклероза. Однако частота встречаемости наследственных дефектов транспорта ХС не очень высока, в то время как сам атеросклероз распространен практически среди всей человеческой популяции в развитых странах мира. Ка­ковы могут быть причины развития атеросклероза у лиц, не имеющих каких-либо генетических аномалий?

Для того чтобы попытаться ответить на этот вопрос, необходимо уточнить, какие именно ЛП могут быть отнесены к т.н. «атерогенным», способным вызы­вать ДЛП и атеросклероз.

Патологические ЛП

1. Бета-ЛПОНП. При некоторых нарушениях ЛП обмена в крови у человека и некоторых животных обнаруживаются бета-ЛПОНП или флотирующие бета-ЛП. В частности, бета-ЛПОНП появляются у экспериментальных кроликов, содержа­щихся на высокохолестериновой диете, а также у человека при III-м типе ДЛП.

 

 

Это - самостоятельная фракция ЛП, близкая по свойствам к ЛП промежуточ­ной плотности, но отличающаяся от последних большей насыщенностью ХС, апо-Е-1 и путями катаболизма. Эти ЛП не превращаются в ЛПНП под действи­ем печеночной липазы, как нормальные ЛП промежуточной плотности. Пред­полагается, что в результате структурных изменений они утрачивают сродство к этому ферменту и поэтому длительно циркулируют в крови. На макрофагах имеются специфические рецепторы к бета-ЛПОНП, в результате взаимодействия с которыми происходит их проникновение в клетку, однако этот процесс не ре­гулируется по механизму обратной связи, поэтому макрофаги трансформиру­ются в пенистые клетки, характерные для атеросклеротического процесса.

2. ЛПВПхс. Эта фракция ЛПВП появляется у экспериментальных кроли­ков, находящихся на ХС диете, а также у людей, потребляющих пищу, богатую
ХС. Это - фракция ЛПВП, перегруженных ХС, в результате чего они утрачи­вают способность к акцепции и обратному транспорту ХС от мембран перифе­рических клеток в печень. Данные ЛП, таким образом, лишены антиатероген-
ных свойств.

3. Разновидность ЛП, обозначаемая как ЛП-Х. Эти ЛП появляются в кро­ви при заболеваниях печени, сопровождающихся застоем желчи и желтухой.
ЛП-Х имеют плотность, близкую к ЛПНП. Эти частицы имеют дисковидную
форму, легко слипаются, образуя «монетные столбики». Благодаря своей высо­кой жесткости они способствуют повышению вязкости крови. Атерогенность
этих ЛП в настоящее время является предметом обсуждения.

4. Липопротеин(а), ЛП(а), в англоязычной литературе - Lp(a). ЛП(а) -
своеобразный липид-белковый комплекс, относящийся к апо-В-содержащим
ЛП, или к ЛП, богатым ХС. ЛП(а) представляют собой сферические частицы,
флотирующие при центрифугировании между ЛПНП и ЛПВП. По физико-
химическим свойствам, химическому составу и особенностям катаболизма
ЛП(а) отличается от ЛПНП. В отличие от ЛПНП, ЛП(а) имеет уникальный со­
став белковой компоненты, в частности, он содержит апопротеин (а) - высо-
когликозилированный полипептид, соединенный с апо-В дисульфидным мос­тиком (см. рис. 7).

На долю апо(а) приходится 20% массы белка, на долю апо-В - около 65% и на долю необычного для ЛП белка - альбумина - около 15%. Обнаружено близкое структурное сходство апо(а) с плазминогеном - одним из факторов свертывания крови. В настоящее время точно не установлены места синтеза и катаболизма ЛП(а). Частичная деградация этих ЛП происходит путем их связы­вания с апо-В, Е-рецепторами.

Один из наиболее важных аспектов изучения этих ЛП - их роль в развитии атеросклероза. На основании эпидемиологических исследований удалось уста­новить четкую связь между повышенной концентрацией ЛП(а) в крови и разви­тием коронарного атеросклероза с инфарктом миокарда. Повышенный уровень ЛП(а) определяется более чем у половины пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Особенно высок уровень этого ЛП у больных, перенесших инсульт. Считается, что 20-30 мг/дл - предельная концентрация ЛП(а) для здорового че­ловека, превышение этого уровня рассматривается как патология. Важно то, что повышенный уровень ЛП(а) в крови практически не снижается при приме­нении известных в настоящее время гиполипидемических препаратов.

ЛП(а) обнаружены в местах поражения сосудов, причем отложения апо(а) располагаются, главным образом, внеклеточно и в участках скопления фибри­ногена, что подтверждает связь ЛП(а) со свертывающей системой крови. Ате­рогенность ЛП(а) может быть обусловлена следующими факторами:

• Апо(а), соединенный с апо-В, задерживает деградацию и удаление
ЛП(а) из кровотока через классический рецепторный путь, способствуя более
длительной циркуляции в крови, их модификации и поступлению в клетки пу­тем нерегулируемого эндоцитоза.

• Апо(а), конкурируя с плазминогеном за места связывания на фибрине,
ингибирует фибринолиз и тем самым способствует тромбообразованию.

• ЛП(а) или очищенный апо(а) стимулирует рост ГМК аорты человека в
культуре ткани. Поскольку пролиферация ГМК - один из важнейших клеточ­ных механизмов развития атеросклероза, предполагается, что ЛП(а) таким об­
разом способствуют развитию атеросклеротической бляшки.

Популяционные исследования, проведенные в различных регионах мира показали, что повышение уровня ЛП(а) в крови представляет собой самостоя­тельный и независимый фактор риска ИБС - наиболее частого и тяжелого кли­нического проявления атеросклероза.