Обратный транспорт ХС из клетки с участием лпвп

Обратный транспорт ХС из клетки с участием ЛПВП

Функцию акцепции и удаления ХС из клетки выполняют ЛПВП. ЛПВП выполняют также и функцию донатора ХС по отношению к гепатоцитам, энте-роцитам, а также - к клеткам стероидогенных тканей - коркового вещества надпочечников и половых желез, снабжая эти клетки ХС для синтеза гормонов.

ЛПВП-частицы содержат апопротеины A-1 и А-2, они богаты белком и ФЛ, содержат относительно мало ХС и ЭХС (3 и 15%, соответственно). ЛПВП осуществляют транспорт ХС из мембраны с помощью следующих механизмов:

1. через водную фазу по градиенту концентрации (так называемая ЛХАТ-
ловушка или основной путь акцепции ХС);

2. путем взаимодействия со специфическими ЛПВП-рецепторами кле­точной мембраны.

ЛХАТ - ловушка

Реакция, катализируемая лецитин-холестерин-ацилтрансферазой (ЛХАТ), заключается в переносе остатка жирной кислоты из 2-го положения лецитина на гидроксильную группу ХС, в результате чего образуются лизолецитин и ЭХС. Исходные субстраты реакции находятся на поверхности ЛПВП-частицы, а образовавшиеся продукты удаляются с ее поверхности: ЭХС вследствие своей гидрофобности перемещается в ядро ЛПВП, а лизолецитин сорбируется на аль­бумине. Таким образом, в результате ЛХАТ-реакции на поверхности ЛПВП-

частицы уменьшается содержание свободного ХС, в то время как в клеточной мембране или на поверхности ЛП других классов содержание свободного ХС значительно большее. Возникает градиент концентрации свободного ХС между мембраной и поверхностью ЛПВП: [ХС_{мембраны}] > [ХС_ЛПВП ]. Следовательно, в результате контакта ЛПВП-частицы с мембраной клетки ХС из мембраны пе­реходит на поверхность ЛПВП. Далее, с помощью ЛХАТ, эта молекула ХС вновь подвергнется эстерификации и переместится в ядро частицы, освобождая тем самым место для новых молекул ХС. Таким образом, ЛПВП и ЛХАТ рабо­тают как своеобразная «помпа» по откачке ХС из клеточных мембран или ЛП других классов.

Рис. 5. Баланс ХС в макрофагах (по B.C. Репину, В.Н. Смирнову, 1989).

ЛПНП - рецептор

Скэвенджср-рсиептор для модифицированных ЛПНП

Рецептор для бета-ЛПОНП

Рецептор для комплексов ЛПНП-lg

5. рецептор для других атсрогснных ЛП, включая ЛП(а)

Эндосома с ЛПНП-частицей

Пул ХС и его эфиров в лизосомах

Пул ХС в цитоплазме (липидные капли)

9. мультимеллярные везикулы с ЭХС

Рецептор для Л ПВП-3

11. ретроэндоцитоз ЛПВП₂-частиц, обогащенных ЭХС

АХАТ - ацил-КоА-холестерин-ацилтрансфераза ГЭХ — гидролаза эфиров ХС.

ЛПВП-частицы, обогащенные ХС и апо-Е, направляются в печень, где взаимодействуют с апо-В, Е-рецепторами, интернализуются и разрушаются. Таким образом, апо-Е выступает в роли вектора, направляющего частицы ЛПВП в печень для окисления содержащегося в них ХС. Доказано, что ХС ЛПВП - предпочтительный субстрат для образования в гепатоцитах желчных кислот. Взаимодействие ЛПВП с гепатоцитами, по существу, завершает про­цесс «обратного» транспорта ХС в организме.

Таким образом, ЛПВП активно забирают ХС из ГМК, фибробластов, мак­рофагов, эндотелиальных клеток и направляют его в печень для окисления и удаления из организма.

Подводя итоги, можно констатировать, что существующие в норме меха­низмы регуляции доставки и удаления ХС достаточно эффективно поддержи­вают ХС гомеостаз отдельной клетки и целостного организма (рис. 6).

Рис. 6. Транспорт ХС липопротеинамн различных классов из печени

В периферическую клетку и обратно. В, С, Е - соответствующие

Патологические ЛП

1. Бета-ЛПОНП. При некоторых нарушениях ЛП обмена в крови у человека и некоторых животных обнаруживаются бета-ЛПОНП или флотирующие бета-ЛП. В частности, бета-ЛПОНП появляются у экспериментальных кроликов, содержа­щихся на высокохолестериновой диете, а также у человека при III-м типе ДЛП.

 

 

Это - самостоятельная фракция ЛП, близкая по свойствам к ЛП промежуточ­ной плотности, но отличающаяся от последних большей насыщенностью ХС, апо-Е-1 и путями катаболизма. Эти ЛП не превращаются в ЛПНП под действи­ем печеночной липазы, как нормальные ЛП промежуточной плотности. Пред­полагается, что в результате структурных изменений они утрачивают сродство к этому ферменту и поэтому длительно циркулируют в крови. На макрофагах имеются специфические рецепторы к бета-ЛПОНП, в результате взаимодействия с которыми происходит их проникновение в клетку, однако этот процесс не ре­гулируется по механизму обратной связи, поэтому макрофаги трансформиру­ются в пенистые клетки, характерные для атеросклеротического процесса.

2. ЛПВПхс. Эта фракция ЛПВП появляется у экспериментальных кроли­ков, находящихся на ХС диете, а также у людей, потребляющих пищу, богатую
ХС. Это - фракция ЛПВП, перегруженных ХС, в результате чего они утрачи­вают способность к акцепции и обратному транспорту ХС от мембран перифе­рических клеток в печень. Данные ЛП, таким образом, лишены антиатероген-
ных свойств.

3. Разновидность ЛП, обозначаемая как ЛП-Х. Эти ЛП появляются в кро­ви при заболеваниях печени, сопровождающихся застоем желчи и желтухой.
ЛП-Х имеют плотность, близкую к ЛПНП. Эти частицы имеют дисковидную
форму, легко слипаются, образуя «монетные столбики». Благодаря своей высо­кой жесткости они способствуют повышению вязкости крови. Атерогенность
этих ЛП в настоящее время является предметом обсуждения.

4. Липопротеин(а), ЛП(а), в англоязычной литературе - Lp(a). ЛП(а) -
своеобразный липид-белковый комплекс, относящийся к апо-В-содержащим
ЛП, или к ЛП, богатым ХС. ЛП(а) представляют собой сферические частицы,
флотирующие при центрифугировании между ЛПНП и ЛПВП. По физико-
химическим свойствам, химическому составу и особенностям катаболизма
ЛП(а) отличается от ЛПНП. В отличие от ЛПНП, ЛП(а) имеет уникальный со­
став белковой компоненты, в частности, он содержит апопротеин (а) - высо-
когликозилированный полипептид, соединенный с апо-В дисульфидным мос­тиком (см. рис. 7).

На долю апо(а) приходится 20% массы белка, на долю апо-В - около 65% и на долю необычного для ЛП белка - альбумина - около 15%. Обнаружено близкое структурное сходство апо(а) с плазминогеном - одним из факторов свертывания крови. В настоящее время точно не установлены места синтеза и катаболизма ЛП(а). Частичная деградация этих ЛП происходит путем их связы­вания с апо-В, Е-рецепторами.

Один из наиболее важных аспектов изучения этих ЛП - их роль в развитии атеросклероза. На основании эпидемиологических исследований удалось уста­новить четкую связь между повышенной концентрацией ЛП(а) в крови и разви­тием коронарного атеросклероза с инфарктом миокарда. Повышенный уровень ЛП(а) определяется более чем у половины пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Особенно высок уровень этого ЛП у больных, перенесших инсульт. Считается, что 20-30 мг/дл - предельная концентрация ЛП(а) для здорового че­ловека, превышение этого уровня рассматривается как патология. Важно то, что повышенный уровень ЛП(а) в крови практически не снижается при приме­нении известных в настоящее время гиполипидемических препаратов.

ЛП(а) обнаружены в местах поражения сосудов, причем отложения апо(а) располагаются, главным образом, внеклеточно и в участках скопления фибри­ногена, что подтверждает связь ЛП(а) со свертывающей системой крови. Ате­рогенность ЛП(а) может быть обусловлена следующими факторами:

• Апо(а), соединенный с апо-В, задерживает деградацию и удаление
ЛП(а) из кровотока через классический рецепторный путь, способствуя более
длительной циркуляции в крови, их модификации и поступлению в клетки пу­тем нерегулируемого эндоцитоза.

• Апо(а), конкурируя с плазминогеном за места связывания на фибрине,
ингибирует фибринолиз и тем самым способствует тромбообразованию.

• ЛП(а) или очищенный апо(а) стимулирует рост ГМК аорты человека в
культуре ткани. Поскольку пролиферация ГМК - один из важнейших клеточ­ных механизмов развития атеросклероза, предполагается, что ЛП(а) таким об­
разом способствуют развитию атеросклеротической бляшки.

Популяционные исследования, проведенные в различных регионах мира показали, что повышение уровня ЛП(а) в крови представляет собой самостоя­тельный и независимый фактор риска ИБС - наиболее частого и тяжелого кли­нического проявления атеросклероза.

Таблица 2

ФАКТОРЫ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА

Атеросклероз - мультифакторное заболевание, возникновение которого связано с многими факторами риска. Большинство кардиологов разделяют все факторы риска атеросклероза на управляемые и неуправляемые. Данный подход позволяет не просто констатировать наличие тех или иных факторов риска в целой популяции, но и осуществлять, по возможности, коррекцию кон­кретных факторов риска у конкретного индивидуума.

К неуправляемым факторам риска относят:

• Возраст

• Пол

• Наследственность

К управляемым факторам риска относят:

• Нерациональное питание с высоким содержанием животных жиров

• Артериальная гипертензия

• Ожирение

• Курение

• Интоксикация

• Множественные психо-эмоциональные стрессы

• Гиподинамия

• Гипофункция щитовидной железы, сахарный диабет, нарушение толе­рантности к глюкозе и т.д.

Несмотря на наличие множества факторов риска, все они в той или иной степени вызывают главное нарушение, являющееся ведущей причиной разви­тия атеросклероза - атерогенную дислипопротеинемию (ДЛП). Таким обра­зом, ДЛП - не фактор риска атеросклероза, а фактор, непосредственно обу­словливающим развитие этого заболевания.

Дислипопротеинемии

Под термином «дислипопротеинемии» (ДЛП) понимают изменения в со­держании ЛП в плазме крови, характеризующиеся их повышением, снижением или практически полным отсутствием. Сюда же относят случаи появления в крови необычных или патологических ЛП. Таким образом, понятие ДЛП охва­тывает все разновидности изменения уровня ЛП в крови. Более узкий термин -гиперлипопротеинемия, отражающая увеличение содержания какого-либо класса ЛП в крови.

Первую классификацию ДЛП в 1967 г. предложил Д. Фредриксон, а в 1970г. ее одобрила ВОЗ. Классификация ДЛП по ВОЗ и характеристика клини­ческих проявлений различных ДЛП представлены в таблицах.

 

Таблица 3

Диетическая коррекция ДЛП

Европейская ассоциация экспертов сформулировала семь «золотых» пра­вил питания, которые помогают значительно снизить заболеваемость атеро­склерозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями:

1. Уменьшить на 10% общее потребление жиров.

2. Резко уменьшить в рационе насыщенные жиры (животные жиры, масло,
сливки, сыр, яйца, мясо).

3. Увеличить потребление продуктов, богатых полиненасыщенными жирными кислотами (растительные масла, рыба и морепродукты).

4. Увеличить в рационе долю клетчатки и сложных углеводов (овощи,
фрукты, крупы).

5. Заменить в домашнем приготовлении пищи сливочное масло и марга­рин на растительное масло.

6. Резко уменьшить потребление продуктов, богатых холестерином.

7. Значительно снизить количество поваренной соли в рационе питания.

 

Таблица 8

Лекарственная коррекция ДЛП

Литература

Основная:

1. Патологическая физиология / Под ред. Н.Н. Зайко. Элиста: АОЗГ Эсен, 1994. - С. 392-
431.

2. Патологическая физиология / Под ред. А.Д. Адо. В.В. Новицкого. Томск: Изд. Томского
университета, 1994. - С. 317-324.

3. Патологическая физиология / Под ред. Н.Н. Зайко. Ю.В. Быць. Киев: Логос, 1996. - С.
426-436.

Дополнительная

1. Дзизинский А.Л. Атеросклероз. - М: Медицина. 1997. - 386 с.

2. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 2. Основы патохимии.
(Учебник пособие для студентов медицинских вузов) - Спб., ЭЛБИ. 2000. - 688 с.

3. Климов А.Н.. Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеины и атеросклероз. - Спб.: Питер
Пресс, 1995.-304 с.

4. Литвинов А.В. Норма в медицинской практике. - М.: Медицина. 1999. - 144 с.

5. Митьковская Н.П.. Курченкова В.И., Вельская Е.С., Болотина Н.Г. Клинические аспекты
атеросклероза. Учебное издание. Минск: ротапринт МГМИ, 1999. -44 с.

6. Нагорнев В.А. Кинетика клеточных элементов сосудистой стенки при атеросклерозе //
Арх. патол. - 1988. № 10. - С. 86-95.

7. Оганов Р.Г. Факторы риска атеросклероза и ишемической болезни сердца. Вопросы про­филактики. В кн.: Болезни сердца и сосудов / Под ред. Е.И. Чазова. М.: Медицина, 1992.
-Т.2.-С.155-177.

 

8. Репин B.C. Атеросклероз. В кн.: Болезни сердца и сосудов / Под ред. Е.И. Чазова. М.:
Медицина, 1992. - Т.2. -С. 136-155.

9. Репин B.C. Современные молекулярно-клеточные доказательства липопротеидной теории
атеросклероза. М.: Изд. ВНИИ ММТИ, 1987. - 87 с.

10. Репин B.C., Смирнов В.Н. Фундаментальные науки против атеросклероза. Обзорная ин­
формация. М.: НПО «Союзмединформ», 1989. - 71 с.

11. Таганович А.Д. Основы структуры и метаболизм липопротеинов плазмы крови. Учебное
пособие. Минск: ротапринт МГМИ, 1994. - 42 с.

12. Холестериноз / Лопухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.А., Коган Э.М. - М.: Ме­дицина, 1983. -352 с.

13. Community prevention and control of cardiovascular diseases // Report of a WHO expert
Committee: Geneva: WHO, 1986. - 62 p.

14. Goldstein J.L., Brown M.S. Progress in understanding the LDL receptor and HMG-CoA-
reductase, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol // J.Lipid Res. - 1984. -
Vol. 25.-P. 1450-1461.

15. Kodama Т., Freeman M., Rohrer L. et al. Type I macrophage scavenger receptor contains a-
helican and collagen-like coiled coils // Nature. - 1990. -V. 343. -P.531-535.

16. Mahley R.W., Weisgraber K.H., Melchior G.W., Innerarity T.L. Inhibition of receptor-mediated
clearence of lysine and arginine-modified lipoproteins from the plasma of rats and monkeys //
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1980. - Vol. 77. - P. 225-230.

17. Scanu A.M., Pfaffmger D., Fless G.M. The lipid-free apo B-lOO-apolipoprotein(a) complex de­
rived from lipoprotein(a) is water soluble // Circulation. - 1987. - V. 76. - P. 116.

 

Учебное пособие

 

Касап Валентина Александровна

Зиновкина Вера Юрьевна

Висмонт Франтишек Иванович

 

АТЕРОСКЛЕРОЗ

(патофизиологические аспекты)

Методические рекомендации

 

Ответственная за выпуск доцент В.А. Касап

Редактор Л.И. Жук

Корректор А.В. Миронова

Компьютерная верстка Н.М.Федорцовой

 

Подписано в печать 30.11.2000.Формат 60х84/16. Бумага писчая

Усл. Печ. Л.2,32. Уч.-изд. л. 2,87. Тираж 150 экз. Заказ 574.

Издательство и полиграфическое исполнение –

Минский государственный медицинский институт

ЛВ № 410 от 08.11.99; ЛП № 51 от 17.11.97.

220050, г. Минск, ул. Ленинградская, 6.

Обратный транспорт ХС из клетки с участием ЛПВП

Функцию акцепции и удаления ХС из клетки выполняют ЛПВП. ЛПВП выполняют также и функцию донатора ХС по отношению к гепатоцитам, энте-роцитам, а также - к клеткам стероидогенных тканей - коркового вещества надпочечников и половых желез, снабжая эти клетки ХС для синтеза гормонов.

ЛПВП-частицы содержат апопротеины A-1 и А-2, они богаты белком и ФЛ, содержат относительно мало ХС и ЭХС (3 и 15%, соответственно). ЛПВП осуществляют транспорт ХС из мембраны с помощью следующих механизмов:

1. через водную фазу по градиенту концентрации (так называемая ЛХАТ-
ловушка или основной путь акцепции ХС);

2. путем взаимодействия со специфическими ЛПВП-рецепторами кле­точной мембраны.

ЛХАТ - ловушка

Реакция, катализируемая лецитин-холестерин-ацилтрансферазой (ЛХАТ), заключается в переносе остатка жирной кислоты из 2-го положения лецитина на гидроксильную группу ХС, в результате чего образуются лизолецитин и ЭХС. Исходные субстраты реакции находятся на поверхности ЛПВП-частицы, а образовавшиеся продукты удаляются с ее поверхности: ЭХС вследствие своей гидрофобности перемещается в ядро ЛПВП, а лизолецитин сорбируется на аль­бумине. Таким образом, в результате ЛХАТ-реакции на поверхности ЛПВП-

частицы уменьшается содержание свободного ХС, в то время как в клеточной мембране или на поверхности ЛП других классов содержание свободного ХС значительно большее. Возникает градиент концентрации свободного ХС между мембраной и поверхностью ЛПВП: [ХС_{мембраны}] > [ХС_ЛПВП ]. Следовательно, в результате контакта ЛПВП-частицы с мембраной клетки ХС из мембраны пе­реходит на поверхность ЛПВП. Далее, с помощью ЛХАТ, эта молекула ХС вновь подвергнется эстерификации и переместится в ядро частицы, освобождая тем самым место для новых молекул ХС. Таким образом, ЛПВП и ЛХАТ рабо­тают как своеобразная «помпа» по откачке ХС из клеточных мембран или ЛП других классов.