Нейролептики. Классификация. Производные бутирофенона. Механизм действия. Фармакологические эффекты. Применение. Побочные эффекты.

Нейролептики - фармакологические средства, используемые для купирования симптоматики психозов (бред, галлюцинации, ажитированное состояние). Сама принципиальная возможность применения физиологически активных соединений, влияющих на синаптическую передачу в ЦНС обусловлена тем, что определенные психические заболевания в значительной мере или полностью определяются нарушениями в функционировании отдельных медиаторно-рецепторных систем головного мозга человека. Патогенез шизофрении - связывают с гиперфункцией дофаминергич. ядер ЦНС. Состояние тревоги - с повышением роли адренергических структур. Нарушение циклов сна - (бодрствование) с дисфункцией серотонинергич с-мы

Классификация1: Седативные: дроперидол, аминазин, хлорпротиксен, клозапин, левомепромазин. Антипсихотические: галоперидол, пимозид, этаперазин, тиоридазин, сульпирид.

Классификация2: Фенотиазины: с алифатическим радикалом (аминазин, пропазин, левомепромазин), с пиперазиновым радикалом(трифтазин, этаперазин), с пиперидиновым радикалом(тиоридазин, неулептил). Бутирофеноны: галоперидол, дроперидол, трифлуперидол. Дифенилбутаны: пимозид=орап трифтазинфлуспирилен=имап. Тиоксантены: хлорпротиксен. Дибензазепины: клозапин. Бензамиды: сульпирид. Индолы: резерпин, карбидин.

Галоперидол: начинает действовать быстро и долго, мало влияет на вегетативную иннервацию, психотропная избирательность, мало α-адреноблокирующее действие, отсутствует М-холиноблокирующий эффект, малое влияние на системную гемодинамику, вызывает экстрапирамидные расстройства

Эфекты и механизм: 1.Психотропное действие нейролептиков определяется соотношением 2-х эффектов:нейролептического и антипсихотического. Нейролептический эффект (седативный эффект) выражается в:общей психической заторможенности, глубоком успокоении, развитии эмоциональной индифферентности, снижении реакции на внешние стимулы, ослаблению агрессивности. Антипсихотический эффект выражается в:устранении специфических для психозов симптомов(таких как бред, галлюцинации), усилении побуждений, интереса к окружающему. Разделение нейролептиков на антипсихотические и седативные имеет большое значение для клиники. Биохимические механизмы: Антипсихотический эффектобусловлен антагонизмом поотношению к дофаминовым рецепторам головного мозга (отчасти и к серотониновым). Дофаминовые рецепторы (Д2) широко распространены в различных структурах ЦНС, их блокада различными средствами сопровождается разнообразными поведенческими, неврологическими, вегетативными реакциями. Блокада дофаминовых рецепторовмезолимбической и мезокортикальной системылежит в основе проявления антипсихотического эффектагипоталамуса - снижение температуры тела, повышение выработки пролактинатриггерной зоны рвотного центра - противорвотное действиеэкстрапирамидной системы - экстрапирамидных расстройств. Блокада других, отличных к Д2, дофаминовых рецепторов (Д4) и серотониновых рецепторов - выявлено у атипичных нейролептиков (клозапин). Блокада адренорецепторов - седативный эффект. Блокада М-холинорецепторов - меньше экстрапирамидных расстройств. Нейролептический эффект (седативный эффект) обусловлен антагонизмом по отношению к альфа-адренорецепторам ЦНС(в меньшей степени - к М-холинорецепторам и гистаминовым рецепторам). 2.Потенциирование наркоза и анальгезии: (Удлинение и усиление действия депрессантов ЦНС)Обусловлено блокадой альфа-адренорецепторов ретикулярной формации ствола мозга иснижением потока активирующих влияний в кору. 3.Противорвотное действие: Нейролептики предупреждают рвоту, возникающую в результате раздражения рецепторов триггерной зоны рвотного центра (продолговатый мозг, дно четвертого желудочка).Обусловлено блокадой дофаминовых и серотониновых рецепторов триггерной зоны,в результате сигналы не поступают в рвотный центр. 4. Гипотензивное д-е: Обусловлено блокадой альфа-адренорецепторов в гипоталамусе и в периферических сосудах. 5.Понижение t тела: Обусловлено блокадой адрено- и серотониновых рецепторов, снижением активности терморегулирующих центров гипоталамуса и уменьшением теплопродукции, а также расширением сосудов и увеличением отдачи тепла.

Показания: 1.Психозы с бредом, галлюцинациями, маниями, агрессивностью. 2.Психомоторное возбуждение при обострении психических заболеваний, реактивные психозы при психотравмирующих ситуациях (стихийные бедствия, массовыекатастрофы). 3.Тошнота и рвота центрального происхождения(не при рвоте беременных - тератогенное действие),в настоящее время вытесняются препаратами более избирательного действия - метоклопрамид. 4.Травматический и ожоговый шок. 5.Гипертонические кризы с явлениями энцефалопатии. 6.Нейролептаналгезия - как метод хирургического обезболивания.(Дроперидол в сочетании с опиоидным аналгетиком фентанилом. Для потенцирования действия препаратовт.е. для удлинения и усиления действия.)

Побочные эффекты: 1. Экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм, дискинезии). 2.Эндокринные нарушения. Быстро развиваются при применении больших доз.Проявляются: снижением продукции половых гормонов, (развитие импотенции и бесплодия), избыточной продукцией пролактина, (у женщин - аменорея, галактореяу мужчин - гинекомастия), снижением секреции гормонов гипофиза, (АКТГ,СТГ,ТТГ, гонадотропных гормонов, окситоцина), замедлением обмена веществ (ожирение). 3.Гепатотоксическое действие. Нарушение функции печени сопровождается желтухой. 4.Аллергические реакции. В виде кожных проявлений, агранулоцитоза, гемолитической анемии. 4.Осложнения со стороны глаз. Помутнение роговицы и хрусталика. 5. Злокачественный нейролептический синдром.При длительном применении больших доз нейролептиков.Проявляется напряжением мышц, высокой температурой, достигающей критических значений,быстрым развитием коматозного состояния.

Нейролептический паркинсонизм: Паркинсонизм - заболевание, основные проявления которого:ригидность (мышечная скованность), тремор (постоянное непроизвольное дрожание кистей рук, нижней челюсти, головы), акинезия (нарушении двигательной функции, бедность движений).При паркинсонизме в экстрапирамидной системе резко снижено содержание дофамина.Ослаблено его тормозное влияние на холинергические нейроны (участвуют в регуляции функциидвигательных нейронов спинного мозга).Возрастают холинергические активирующие влияния.Может развиваться в результате:склероза мозговых артерий, травмы мозга, инсульта, энцефалита, после приема лекарственных препаратов(аминазин, галоперидол, метилдофа, резерпин).