Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Генез актг-секретирующих опухолей: патология гипоталамуса или гипофиза
Многие аргументы, изложенные в связи с СТГ- и пролактинсекретирующими опухолями, сохраняют силу и в отношении АКТГ-секретирующих опухолей. Кушинг считал, что это заболевание имеет гипофизарное происхождение, но последующие наблюде-
Рис. 7—18. Возможные нейроэндокринные нарушения в патогенезе АКТГ- секретирующих опухолей (I). а — нормальная регуляция секреции АКТГ по принципу обратной связи которая опосредуется кортизолом и предполагает его тормозящее влияние как на гипофиз так и на гипоталамус (возможно, и на другие участки ЦНС). Влияние на гипоталамус приводит к угнетению секреции кортикотропин-рилизинг фактора (КРФ) а влияние на гипофиз — к угнетению реакции АКТГ на КРФ; б — изменения,- которых следовало бы ожидать в случае развития опухоли гипофиза de novo. Усиление секреции АКТГ и кортизола должно было бы тормозить секрецию КРФ и его действие на опухоль. Следовательно, опухоль гипофиза должна обладать определенной резистентностью к тормозящему действию кортизола, чему имеется множество подтверждений; в — изменения, которых следовало бы ожидать при развитии первичных нарушений гипоталамуса. Повышение секреции КРФ должно было бы вызвать гиперплазию кортикотрофов и в конце концов образование опухоли. Кроме того, это означает нарушение тормозного действия кортизола на секрецию КРФ по механизму отрицательной обратной связи, а также возможную резистентность к тормозящему влиянию кортизола на действие КРФ. ния указали на возможность первичной локализации процесса в ЦНС (рис. 7-18). Гипотеза гипоталамического генеза основана на следующих наблюдениях: 1 — на аутопсии у умерших в результате болезни Кушинга выявляются повреждения паравентрикулярных и супраоптических ядер гипоталамуса [229]; есть также сообщения о болезни Кушинга, связанной с опухолями ЦНС и повышенным внутричерепным давлением, симптомы которой исчезали после удаления опухоли; 2 — на аутопсии у умерших в результате болезни Кушинга в 10—25% случаев в гипофизе находят гиперплазию базофилов, а, согласно позднее полученным данным, в 87% гипофизов, удаленных транссфеноидально по поводу болезни Кушинга, имелась диффузная или узелковая гиперплазия кортикотрофов, тогда как опухоли были найдены в 73% случаев [177]. Аналогичные изменения происходят в гипофизе больных с синдромом Нельсона; 3 — сходство симптомов болезни Кушинга (утрата периодичности секреции АКТГ и кортизола и ослабление тормозного влияния глюкокортикоидов) с симптомами, наблюдаемыми при первичных нарушениях в ЦНС, свидетельствует об общности патогенеза обоих состояний, опосредованных повышением секреции КРФ, причем появление аналогичных симптомов при КРФ-продуцирующих опухолях легких подтверждает эту точку зрения; 4 — исследования периодических явлений (секреция СТГ и пролактина и процент времени, занятого медленноволновым сном) также указывают на первичность нарушений в ЦНС. Периодичность секреции пролактина утрачивается при болезни, но не при синдроме Кушинга [230], а отсутствие периодичности секреции СТГ и кортизола и укорочение медленно волнового сна [231], что встречается у больных с активной болезнью Кушинга, исчезают после нормализации уровня кортизола вследствие хирургического лечения только в некоторых случаях; 5 — реакции некоторых больных болезнью Кушинга на нейрофармакологические средства, такие, как блокатор серотониновых рецепторов ципрогептадин [232], который, как показано в опытах на животных, влияет на центральную регуляцию секреции АКТГ, убедительно свидетельствуют в пользу первичной роли ЦНС в патогенезе заболевания.
Главный довод в пользу гипофизарного происхождения болезни Кушинга заключается в том, что избирательная аденомэктомия в процессе транссфеноидальной хирургической операции приводит вначале к недостаточности секреции АКТГ, а затем к восстановлению функции гипоталамо-гипофизарной системы [225, 233, 234]. Нарушение секреции АКТГ считают следствием подавления АКТГ-секретирующей опухолью функции нормальных кортикотрофов подобно тому, что наблюдают после удаления аденомы коры надпочечников. Восстановление не только секреции кортизола, но и нормальной суточной периодичности и чувствительности к подавлению глюкокортикоидами свидетельствует в пользу гипофизарного происхождения болезни. Поскольку глюкокортикоиды могут подавлять секрецию АКТГ не только на уровне центрально-нервных механизмов, но и на уровне гипофиза, нарушение чувствительности к эффектам обратной связи, наблюдаемое при АКТГ-секретирующих опухолях, не противоречит мнению о гипофизарном генезе.
Главным препятствием для решения вопроса служит ограниченность числа больных, леченных разными методами, и относительно небольшая продолжительность катемнестического наблюдения в большинстве случаев. Так остается неизвестной частота рецидива после гипофизарной аденомэктомии. Не исключено также, что существует болезнь Кушинга двух типов, один из которых имеет гипофизарный генез, а другой обусловлен чрезмерной секрецией КРФ. Расхождение результатов хирургического лечения больных разных групп, а также их реакции на фармакотерапию согласуется с представлением о двоякой этиологии заболевания. Ответ на вопрос может дать разработка чувствительного и специфичного метода определения КРФ в крови. ЛЕЧЕНИЕ Из всех гиперфункционирующих опухолей гипофиза АКТГ-секретирующие являются наиболее четким показанием для радикального лечения, поскольку они сопровождаются симптомами длительной гиперфункции коры надпочечников. Хотя Кушинг вначале показал эффективность лечения, направленного на гипофиз, но впоследствии основное внимание уделялось надпочечникам. Однако благодаря успехам транссфеноидальных хирургических вмешательств гипофиз вновь занял центральное место в качестве объекта лечения. Одновременное усовершенствование средств фармакотерапии, направленной как на надпочечники, так и на ЦНС, обеспечило врачам возможность выбора. Прежде чем начинать лечение, направленное на надпочечники, гипофиз или ЦНС, необходимо провести тщательное исследование для исключения внегипофизарных АКТГ- или КРФ-секретирующих опухолей, удаление которых может привести к излечению болезни Кушинга. Хирургическое вмешательство До недавнего времени чаще всего применяемой методикой была двусторонняя адреналэктомия. Предпринимаемые в прошлом попытки оставлять часть одного надпочечника, чтобы сохранить остаточную функцию коркового слоя, были оставлены из-за частого развития рецидивов заболевания вследствие гиперплазии оставленного фрагмента под действием продолжающейся и усиливающейся секреции АКТГ. Подобно этому попытки трансплантировать надпочечниковую ткань в легко доступные участки тела (например, в предплечье), хотя и были успешными в некоторых случаях [235, 236], но либо удовлетворительная функция трансплантата устанавливалась лишь через несколько лет, либо возникала повторная гиперплазия. После нормализации уровня кортизола с помощью частичной адреналэктомии секреция АКТГ резко увеличивалась из-за уменьшения тормозного эффекта гиперкортизолемии по механизму обратной связи. Со временем примерно у 10% больных проявлялись АКТГ-секретирующие опухоли, характеризующиеся генерализованной гиперпигментацией [224]. Срок между адреналэктомией и появлением опухоли широко варьирует (от 1 года до 16 лет), причем в небольшом проценте случаев опухоль может прорастать окружающие ткани и даже метастазировать [237]. Хотя в качестве меры профилактики при адреналэктомии предлагалось облучать гипофиз, немногочисленные данные свидетельствуют о недостаточной эффективности этого способа [224].
Наиболее рациональным методом в настоящее время является транссфеноидальный подход с аденомэктомией [177, 225, 238]. В отличие от того что наблюдают в отношении других гиперфункционирующих опухолей гипофиза, в данном случае операция показана при установлении диагноза даже у больных с неизмененным на томограмме турецким седлом. Опухоль может иметь крайне малые размеры (2—3 мм) и располагаться в любых участках передней доли гипофиза [225], а не только по средней линии, как отмечалось ранее [146]. Хотя одни хирурги, учитывая частоту мультицентрических очагов гиперплазии, рекомендуют полное удаление передней доли гипофиза [177], большинство из них считают предпочтительной в качестве первой операции простую аденомэктомию. При этом методе эффективность операции, судя по послеоперационному снижению гиперсекреции кортизола, достигает 80—90% [225, 238]. После операции обычно появляются симптомы гипофункции коры надпочечников, требующие применения заместительной глюкокортикоидной терапии; это считают результатом подавления опухолью гипоталамо-гипофизарной оси подобно тому, что наблюдается после удаления аденомы надпочечников. Время, необходимое для восстановления функции этой оси, может достигать 2 лет, а частота рецидивов остается неизвестной. Результаты операции у больных с синдромом Нельсона не столь обнадеживающи; уменьшение гиперпигментации и снижение уровня АКТГ наблюдается лишь в 30% случаев [225]. Лучевая терапия В качестве основного метода лечения АКТГ-секретирующих опухолей гипофиза можно применить и обычную рентгенотерапию. Эффективность этого метода, согласно недавно полученным результатам обследования большой группы детей с болезнью Кушинга, составляет 80% [239]. Облучение пучком протонов приводит к снижению секреции кортизола у 90% больных и полностью нормализует его уровень примерно у 60% [150, 153]. Применяемые дозы облучения (от 60 до 150 Дж/кг) выше, чем при других опухолях гипофиза. Динамические реакции гипоталамо-гипофизарной оси после облучения изучены недостаточно, хотя частота рецидивов, по-видимому, довольно низка. Фармакотерапия Для лечения болезни Кушинга применяются фармакологические средства, действующие либо на биосинтез кортизола в надпочечниках (аминоглютетимид, метопирон, о, pр -DDD или используемое в эксперименте средство трилостан), либо на метаболизм нейротрансмиттеров в ЦНС. Различия в механизме действия, применяемых дозах, эффективности и побочных эффектах ингибиторов синтеза стероидов не описаны в данном разделе. Вначале они применялись как основной способ лечения, направленного на надпочечники, затем—в качестве дополнительного средства при облучении гипофиза, а в настоящее время — как альтернативный метод при противопоказаниях к операции или ее безуспешности, а также для нормализации уровня кортизола перед операцией.
Сочетание облучения с ингибиторами биосинтеза стероидов позволяет быстрее добиться нормализации секреции кортизола, чем применение одного облучения, и обеспечивает особенно обнадеживающие результаты у больных с умеренно выраженной клинической симптоматикой. Метопирон при отсутствии других видов лечения обладает быстрым эффектом, но иногда вызывает гирсутизм [240], а у некоторых больных наблюдается «феномен ускользания», т. е. при уменьшении действия кортизола по механизму отрицательной обратной связи усиливающаяся секреция АКТГ преодолевает блокаду синтеза стероидов. Метопирон, назначаемый вместе с аминоглютетимидом и дексаметазоном, является эффективным средством подавления секреции кортизола как на короткий, так и на длительный срок [241]. Такое сочетание рекомендовалось для нормализации секреции кортизола до хирургического удаления АКТГ-секретирующей аденомы. Хотя у большинства больных этого, вероятно, не требуется, в некоторых выраженных случаях заболевания предварительная медикаментозная терапия может снижать опасность операции. С другой стороны, о, рp -DDD обладает гораздо более медленным действием и применяется преимущественно для длительного лечения в меньших дозах, чем рекомендуется при раке надпочечников [242]. Большее понимание нейротрансмиттерной регуляции секреции АКТГ обусловило возможность применения ряда нейрофармакологических средств для снижения его секреции за счет изменения центральных механизмов. Использование дофаминергических средств (L-ДОФА и бромкриптина) приводит к получению нечетких результатов [243, 244]; у большинства больных реакция на эти препараты либо незначительна, либо полностью отсутствует. Учитывая многочисленные данные о роли серотонина в опосредовании стимуляции секреции АКТГ (см. главу 6), для лечения болезни Кушинга с обнадеживающими результатами был применен ципрогептадин — блокатор серотониновых рецепторов [232]. При этом наблюдении снижение уровня АКТГ и кортизола в плазме, восстановление скорости секреции кортизола, подавляющего эффекта дексаметазона и суточной периодичности. Одновременно с биохимическими нарушениями наступала ремиссия клинической симптоматики. Суточные дозы составляли 24—32 мг, а побочные эффекты сводились к сонливости и гиперфагии. Устранить последнюю, особенно у детей, может быть трудно. Наибольшая эффективность лечения достигала 50%, причем на фоне лечения у некоторых больных развивались рецидивы, а при отмене препарата это наблюдалось во всех случаях. В настоящее время невозможно предсказать, у кого из больных ципрогептадин окажется эффективным. Положительный эффект этого препарата наблюдался у больных с синдромом Нельсона. Ципрогептадин применялся и в качестве дополнительного средства у больных, получавших лучевую терапию, и способствовал более быстрому наступлению эффекта.
|
||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2017-01-26; просмотров: 181; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.141.193.158 (0.011 с.) |