Теломеры и теломеразы. Их роль в развитии опухолевого роста.

Теломеры - это специализированные концевые районы хромосомной ДНК, состоящие из многократно повторяющихся нуклеотидных последовательностей TTAGGG. При каждой репликации их количество уменьшается.

Теломеразы - ферменты, синтезирующие теломеры. По свойствам представляют РНК -зависимую ДНК-полимеразу. В своей структуре содержат участок РНК, по которому синтезируется ДНК.

Количество теломер определяет длительность жизни. Если теломераза активна, то клетка бессмертна.

В 1960г. Л. ХЕЙФЛИК открыл феномен - лимит ХЕЙФЛИКА, который заключается в том, что клетка делится ограниченное количество раз, и оно зависит от возраста. У новорожденных клетка делится 80 - 90 раз, в 70лет 20 -30 раз. В среднем у взрослого человека клетки делятся 50 -60 раз. Это связано с эффектом «концевой недорепликации». Её существование предложил ОНОВНИКОВ.

При каждом раунде репликации одна нить ДНК укорачивается из-за удаления ПРАЙМЕРА. Если есть Теломеры и Теломеразы, то нить ДНК достраивается, если их нет, то с каждым моментом ДНК становится короче. Все соматические клетки содержат 10000-15000 пар нуклеотидов и отсутствует Теломеразная активность. Клетки с теломеразной активностью бессмертны. Обнаружено, что в раковых клетках активируется теломераза и постоянно количество теломер. Макрофаги, лейкоциты, половые клетки, стволовые клетки костного мозга содержат теломеразную активность.

 

Виды молекулярных мутаций и их биологические последствия.

Классификация мутаций

Тип мутаций	Характер мутационных изменений	Примеры последствий
Геномный	Изменение числа хромосом	Болезнь Дауна (появление дополнительной хромосомы 21)
Хромосомные	Общее число хромосом не меняется. Наблюдают перестройки хромосом, обычно видимые при микроскопическом исследовании.	Мышечная дистрофия Дюшенна (делеции Х-хромосомы)
Генные	Изменения затрагивают один кодон или небольшой отрезок гена и не обнаруживаются цитогенетически	Серповидно-клеточная анемия, вызванная заменой одного нуклеотида в гене β-цепи глобина

ВИДЫ ГЕННЫХ МУТАЦИЙ.

ДЕПУРИНИЗАЦИЯ - потеря или замена пуриновых оснований. За 70 лет теряется до 40%. С меньшей скоростью происходит ДЕЗАМИНИРОВАНИЕ и ДЕПИРИМИДИРОВАНИЕ. Белок Р-53 метит повреждённый участок ДНК. Если он работает, то включаются механизмы репарации. Если этого белка нет, то наступают мутации - нерепарированные изменения первичной структуры ДНК. Генные мутации затрагивают небольшой участок ДНК в пределах гена.

Виды генных мутаций:

1. замена:

а) одного нуклеотида на другой без изменения смысла кода

ААГ® ААА (ЛИЗИН)

КВАЗИДУПЛЕТНОСТЬ - смысловую нагрузку несут в коде только два нуклеотида

б) замена одного нуклеотида на другой с изменением смысла кодона – Миссенс-мутация

в) замена с образованием терминирующего кодона- Нонсенс-мутация.

2. вставка:

а) вставка одного или нескольких кодонов без сдвига рамки считывания. В результате
образуется белок, удлинённый на одну или несколько аминокислот.

б) вставка 1, 2 (но не кратного 3) нуклеотидов. Происходит сдвиг рамки считывания. В
результате синтезируется белок со случайной аминокислотной последовательностью.

3. делеция (выпадение):

а) выпадение одного или нескольких кодонов без сдвига рамки считывания. Образуется полипетид, укороченный на одну или несколько аминокислот.

б) выпадение одного или нескольких (но не кратное 3) нуклеотидов со сдвигом рамки считывания. Образуется полипептид со случайной последовательностью аминокислот.

По биологическим последствиям все мутации делятся на:

1. Нейтральные. В результате образуются белки с неизменёнными свойствами. Может произойти замена одной аминокислоты на другую, эквивалентную по свойствам (ВАЛ — АЛА, АСП — ГЛУ). Последствия не проявляются.

2. «Молчащие». В результате одна аминокислота заменяется на другую близкую по свойствам, но не эквивалентную. Свойства белка близки, но не совсем идентичные. Эта мутация в физиологических условиях может никак не проявиться, а в экстремальной ситуации может выявиться (обуславливает предрасположенность к заболеваниям)

3. Патогенные. Например, в гемоглобине А ГЛУ кислота даёт дополнительный отрицательный заряд, что способствует устойчивости белка в растворе. При замене её на ВАЛ устойчивость утрачивается и гемоглобин выпадает в осадок.

4. Полезные. Организм получает преимущества для выживания. Играют роль в эволюции организмов.

 

Виды мутаций	Изменения в структуре ДНК	Изменения в структуре белка
ЗАМЕНА
Без изменения смысла кодона	Замена одного нуклеотида в кодоне	Белок не изменён
С изменением смысла кодона (миссенс-мутация)		Происходит замена одной аминокислоты на другую
С образованием терминирующего кодона (нонсенс-мутация)		Синтез пептидной цепи прерывается, и образуется укороченный продукт
ВСТАВКА
Без сдвига «рамки считывания»	Вставка фрагмента ДНК из 3 нуклеотидов или с числом нуклеотидов, кратным 3	Происходит удлинение полипептидной цепи на одну или несколько аминокислот
Со сдвигом «рамки считывания»	Вставка одного или нескольких нуклеотидов, не кратных 3	Синтезируется пептид со «случайной» последовательностью аминокислот, так как изменяется смысл всех кодонов, следующих за местом мутации
ДЕЛЕЦИЯ
Без сдвига «рамки считывания»	Выпадение фрагмента ДНК из 3 нуклеотидов или с числом нуклеотидов, кратным 3	Происходит укорочение белка на одну или несколько аминокислбт
Со сдвигом «рамки считывания»	Выпадение одного или нескольких нуклеотидов, не кратных 3	Синтезируется пептид со «случайной» последовательностью аминокислот, так как изменяется смысл всех кодонов, следующих за местом мутации