Пять механизмов проникновения ЛС через биомембраны (биобарьеры).

1. Пассивная диффузия - ЛС проникают через биомембраны по градиенту (пере­паду, разнице)ихконцентраций: со стороны с более высокой концентрацией в сто­рону с меньшей, до тех пор, пока концентрация ЛС по обе стороны биомембраны не сравняется.

2. Облегчённая диффузия - транспорт ЛС через биомембраны с участием специфи­ческих эндогенных переносчиков (молекул-носителей). В этом случае перенос ЛС осуществляется также пассивно (по градиенту концентрации), но скорость их переноса выше.

3. Активный транспорт – транспорт ЛС против градиента концентрации за счёт молекул – носителей с использованием энергии, например от расщепления аденозинтрифос­форной кислоты (АТФ) специальными ферментами - транспортными АТФазами.

4. Фильтрация через поры – прохождение ЛС с малой молекулярной массой через поры в биомембране.

5. Пиноцитоз (корпускулярная абсорбция или пенсорбция) – транспорт крупных молекул ЛС путём их «охватывания» самой клеточной мембраной (аналогично фагоци­тозу) с последующим перемещением молекул внутрь клетки.

 

В организме ЛС проходят через следующие этапы фармакокинетики: абсорбцию, метаболизм, связывание с белками крови, распределение по организму и выведение из него. Проходимость этих этапов у ЛС в основном зависит от жироводорастворимости молекул ЛС.

 

Абсорбция (всасывание) – процесс поступления ЛС из места введения в кровь. Действие ЛС, начинающееся после всасывания ЛС в кровь, называют резорбтивным.

Всасыванию ЛС благоприятствуют такие факторы, как липофильность (жирорастворимость) ЛС, которая зависит от степени полярности (степени ионизации) их молекул. Чем меньше полярность, тем больше липофильность ЛС, и, наоборот, с возрастанием полярности молекул ЛС возрастает гидрофильность (водорастворимость) ЛС.

Важными структур­ными компонентами биомембран являются фосфолипиды (жироподобные вещества - фосфоглицериды). Так как жиры растворяются в жирах, то и липофильные ЛС, растворяясь в липидах, легко проникают через биомембраны и гистогематические (тканевые, биологические) барьеры (гематоэнцефалический барьер – ГЭБ, плацентарный барьер и др.). Гидрофильные (водорастворимые) ЛС быстрее липофильных проникают через тонкие стенки капилляров, т. е. быстрее всасываются при подкожных и внутримышечных инъекциях, но хуже всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и не могут проникать в кровь, например, при сублигвальном (под язык) или буккальном (под щёку) способах введения. Не проникая в клетку, водорастворимые ЛС своё фармакологическое действие оказывают через мембранные рецепторы клеток.

На всасывание (и выведение) ЛС, представляющих собой слабые органические ки­слоты или основания (щёлочи), влияет значение pH (показатель отрицательного десятич­ного логарифма концентрации ионов водорода). Степень ионизации таких ЛС изменя­ется при незначительном уменьшении или увеличении рН окружающей среды: при повы­шении рН (ощелачивании среды) ионизация кислот усиливается, а оснований снижается. Наоборот, при закислении окружающей среды снижается ионизация кислот и возрастает ионизация оснований. Соответственно степени ионизации молекул ЛС изменяется и их жироводорастворимрость, а, следовательно, и прони­кающая способность.

 

Метаболизму (биотрансформации, т. е. химическому видоизменению) ЛС могут подвергаться в организме в любых органах и тканях, но, главным образом, в печени. Большинство ферментов печени, участвующих в метаболизме ЛС, находятся в микросомах (структурных элементах эндоплазматического ретикулума) печёночных кле­ток. Поэтому метаболизм ЛС в клетках печени с участием данных ферментов называют микросомальной биотрансформацией (см. схему 2 на стр. 5).

Реакции первого типа (несинтетического характера) – это чаще всего реакции окисления (присоединения кислорода или удаления водорода) с образованием в моле­куле ЛС активного радикала (иона). Реакции второго типа (синтетического характера) в большинстве случаев являются реакциями комлексообразования (конъюгации)ЛСс полярными эндогенными мо­лекулами (например, с глюкуроновой кислотой). В результате метаболизма молекулы ЛС ионизируются, т. е. становятся водорастворимыми, и в таком виде выводятся из организма через почки. Микросомальной биотрансформации в первую очередь подвергаются липофильные ЛС.

 

Схема 2.

Схема биотрансформации ЛС

	Производное

Реакции типа 1

Лекарство

.

Реакции

типа 2

Конъюгат

Реакции типа 2

 

Некоторые препараты (пролекарства) сами по себе фармакологической активностью не обладают, а биологически активными становятся образующиеся в организме их метаболиты (продукты метаболизма), кото­рые затем также выводятся из организма через почки.

 

Часть дозы ЛС (в %), достигшая большого круга кровообращения (системного кровотока), определяет биодоступность препарата. Термин «биоэквивалентность­» определяет относительную (сравнительную) биодоступность препаратов – дженериков или одного и того же ЛС при применении его в различных вариантах. Два ЛС биоэквива­лентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность.

Вса­сывание ЛС, принятого внутрь (per os), происходит через стенки кишечника в систему воротной (портальной) вены, а по ней ЛС поступает в печень. Видом биодоступности является усвояемость ЛС при пероральном приёме (доля препарата (в %), принятого per os, которая, пройдя через печень, достигла системного кровотока). Величина этой доли тем больше, чем полнее ЛС всасывается из ЖКТ и чем меньше его метаболизм первичного прохождения через печень (или пресистемный – до поступления в системный кровоток - метаболизм). Величина усвояемости ЛС при перораль­ном приёме считается высокой, если она составляет более 60%, средней – от 30% до 60% и низкой, если она менее 30% от количества ЛС принятого внутрь.

На усвояемость ЛС при пероральном приёме может влиять пища. Обычно пища сни­жает усвояемость тех препаратов, которые слабо растворяются в жирах, вызывая тем самым проблему их всасывания, и, наоборот, повышает усвояемость жирорастворимых препаратов. Последнее связано с тем, что пища усиливает кровоток в воротной вене, увеличивая доставку ЛС в печень, и открывает обходные пути для прохождения препа­рата внутри печени.

Часть ЛС или их активные метаболиты из печени выделяются вместе с желчью в кишечник, где вновь могут всасываться в систему портальной вены, обусловливая так называемую кишечно-печёночную циркуляцию.

Метаболизорованная часть ЛС выводится из организма, с желчью или через почки. Потеря части ЛС (в %) после первичного прохождения через печень носит название пресистемной элиминацией или элиминацией первого прохождения. Сумма усвояемости ЛС при пероральном приёме и элиминации первичного происхождения составляет 100% от дозы препарата, принятого внутрь.

Пресистемного метаболизма избегают жирорастворимые ЛС, принимаемые сублигвально, буккально, интраназально. Всасывание этих ЛС происходит прямо в систем­ный кровоток (минуя печень). При интраназальном способе введения жирорастворимое ЛС, проникая через ГЭБ, быстро достигает субарахноидального про­странства головного мозга. Например, интраназально для стимуляции дыхания можно вводить кордиамин, а для обезболивания – фентанил или кетамин.

Также легко проникают в системный кровоток, не подвергаясь пресистемной элимина­ции, ЛС при ректальномспособе введения, который может быть альтернативой паренте­ральному введению при наличии у больного тошноты или рвоты. ЛС при этом поступает в систему геморроидальных вен и по ним в нижнюю полую вену, минуя печень. Введение таким способом тиопентала натрия или диазепама может быть использовано для быст­рой анестезии или купирования судорог.

Чтобы создать максимальную концентрацию ЛС в плазме крови и обеспечить быструю его доставку к органам - мишеням, производят болюсное (внутривенное струйное) вве­дение ЛС в течение 1 мин. При этом, как правило, используют высшую разовую дозу ЛС, называемую болюсной (ударной) дозой ЛС. При таком введении биодоступность препарата составляет 100%.

В настоящее время созданы специальные лекарственные формы – пластыри с нане­сёнными на них ЛС, так называемые трансдермальные (чрезкожные) транспортные системы (ТТС). Они содержат специальный слой, контролирующий скорость высвобожде­ния препарата, благодаря чему отсутствует резкое повышение и снижение концентрации препарата в плазме крови. Всасывание ЛС - ТТС лучше происходит через тонкую кожу (напри­мер, за ушной раковиной).

Подкожно могут использоваться специальные препараты, создающие в подкожно-жиро­вом слое депо(запас) ЛС. Например, депо–препарат - гормональное противозачаточ­ное ЛС – норплант (в виде капсул левоноргестрела для имплантации) обеспечивает стойкий эффект в течение 5 лет. Широко применяются таблетки для имплантации в под­кожную жировую клетчатку или в мышечную ткань препарата эспераль (синонимы: ди­сульфирам, тетурам, антабус, ратодер), являющегося ингибитором ацетальдегидроге­назы (фермента, участвующего в метаболизме этилового спирта).

 

В крови ЛС может значительно (более чем на 80%) связываться с белками крови(чаще саль­буминами). Связанная с белком часть ЛС становится фармакологически неактивной, не проникает через биомембраны и не выводится из организма через почки. Т. е. связанная фракция ЛС представляет собой своеобразное депо (резерв) ЛС в организме. Значение связи ЛС с белком особенно важно для водорастворимых ЛС: без этой связи водорастворимые молекулы ЛС немедленно выводились бы из организма через почки.

Клинико - фармакологический эффект определяется ис­ключительно свободной от белка фракцией ЛС, которая находится в постоянном динамическом равновесии со своей связанной фракцией: с выходом из плазмы крови молекулы свободной фракции ЛС её место, освобождаясь из связи с белком, заполняет другая молекула ЛС из связанной фракции. Таким образом поддерживается постоянная концентрация свободного препарата в крови.

Практическое значение степень связывания ЛС с белком не имеет, т. к. при значительном снижении уровня альбуминов плазмы или при вытеснении из связи с белком одного ЛС другим уровень свободной фракции ЛС остаётся постоянным, т. к. образующийся при этом избыток свободной фракции ЛС тут же выводится из организма через почки. Но при этом снижается величина связанной с белком фракции ЛС в организме, а значит и сокращается время действия препарата.

 

Распределение ЛС в различных органах и тканях происходит с разной скоростью: быстрее в крови и хорошо кровоснабжаемых органах (сердце, лёгких, печени, почках, эндокринных железах); медленнее в мышцах, коже, жировой ткани. Основным результа­том процессов распределения считают поступление ЛС всвою биофазу (место действия ЛС).

 

Главными органами, ответственными за экскрецию (элиминацию или выведение) ЛС из организма, являются почки и печень. Большинство ЛС выводится по экспоненциальной зависимости: чем выше концентрация ЛС в плазме, тем выше скорость его выведения, т. е. при умень­шении концентрации ЛС в плазме соответственно снижается и скорость его выведе­ния.

Клиренс ЛС (Cl) – объём плазмы крови, освобождающийся от ЛС в единицу времени. Клиренс – важный показатель скорости выведения ЛС из организма: он определяет, приём какой дозы ЛС в единицу времени необходим для поддержания заданной концентрации ЛС в плазме. Для поддержания стационарной (постоянной) концентрации ЛС в системном кровотоке необходимо, чтобы ЛС поступало в организм с той же скоростью, с которой оно и выводится.

Клиренс ЛС, полностью удаляемых через почки в неизменённом виде (почечный клиренс ЛС), пропорционален клиренсу креатинина (ClCr). Креатинин плазмы крови является одним из конечных продуктов азотистого об­мена и выводится почками путём клубочковой фильтрации. Скорость клиренса креатинина примерно соответствует ско­рости клубочковой фильтрации (120 - 130 мл в минуту) и является показателем состояния функции почек. В нормеClCr не менее 1,5 мл в секунду.