Генетические модели наследуемости аутизма

К сожалению, несмотря на то что результаты большинства приве-

денных здесь исследований подтверждают гипотезу о генетических

влияниях на формирование А, большая часть собранной информации

(либо в силу маленьких размеров выборок, либо в результате неучета

различных искажающих влияний в процессе их формирования) не

позволяет проверить предположения, касающиеся способов передачи

А по наследству. Тем не менее некоторые специфические генетичес-

кие гипотезы были протестированы. Ритво с коллегами [377] отобрали

для анализа только те семьи, в которых по крайней мере два ребенка

соответствовали критериям А. Эти семьи были найдены посредством

использования нескольких источников (больничные карты, регистра-

туры психиатрических клиник и добровольные ответы на объявления

с просьбой позвонить, обращенной к семьям с аутичными больны-

ми). После введения поправок на искажения, вызванные применени-

ем такого способа формирования выборки, исследователи тестирова-

ли различные гипотезы о типе генетической трансмиссии. В результате

были отвергнуты многофакторная полигенная гипотеза и гипотеза о

передаче А как доминантного признака, проверенная с помощью

метода классического сегрегационного анализа. Гипотеза же передачи

А по наследству как рецессивного признака статистически отвергнута

не была [379].

Сегрегационный анализ. Основная задача этого анализа — выявить

генетические модусы передачи по наследству того или иного заболевания,

т.е. установить, передается ли данное заболевание по наследству согласно

доминантной, рецессивной, аддитивной или полигенной модели. В основе

 

статистических методов, используемых для оценки параметров моделей и

проверки различных гипотез наследственной передачи, лежит принцип мак-

симального правдоподобия. Для того чтобы сравнить достоверность некото-

рого набора гипотез (т.е. оценить, какая из гипотез соответствует собранным

данным наилучшим образом), сначала создается так называемая нулевая мо-

дель отсутствия генетической передачи. Иными словами, модель предпола-

гает полное отсутствие генетических влияний, и наблюдаемый в семьях пат-

терн заболевания объясняется влиянием лишь некоторых средовых факто-

ров. Очевидно, что если эта модель адекватна собранным данным, то в

тестировании последующих генетических моделей нет никакой необходимо-

сти. Если же нулевая модель не соответствует данным, то осуществляется

последовательное тестирование всех перечисленных генетических моделей,

чтобы найти ту, которая описывает полученный материал наилучшим образом.

Интерпретация этих результатов требует определенной осторож-

ности. Во-первых, они не могут быть распространены на семьи всех

больных, страдающих А, поскольку семьи, принимавшие участие в

описанном исследовании, составляют крайне специфичную группу.

Во-вторых, как подчеркивают сами авторы, оценки сегрегационных

отношений надежны только при правильных оценках искажений,

вызванных способами формирования выборок. Однако до сих пор ос-

тается неясным, каким образом неадекватно заданные (в рамках сег-

регационного анализа) поправки на искажение влияют на оценки

сегрегационных отношений в исследуемых семьях.

Исследователи [187, 428] протестировали также многофакторную

генетическую модель с зависимым от пола порогом, однако результа-

ты этих работ не были однозначны. Некоторые психогенетики [385,

406] утверждают, что тип наследования А в наибольшей степени соот-

ветствует смешанной генетической модели, включающей как влия-

ние главного гена, так и наличие полигенного фона.

Анализ сцепления. Методы анализа сцепления включают набор раз-

личных методических приемов, позволяющих статистически определять ве-

роятность того, что ген анализируемого заболевания сцеплен с одним или

несколькими из изученных генных маркёров. Основной задачей анализа сцеп-

ления является локализация гена, ответственного за развитие и проявление

анализируемого признака. Иными словами, анализ сцепления проводится для

того, чтобы выяснить, где, на какой из 23 пар хромосом расположен искомый

ген, т.е. ген, мутации которого приводят к проявлению и развитию изучаемого

признака.

Результаты первых молекулярно-генетических исследований А не

обнаружили сцепления между 30 маркёрами ДНК и анализируемым

признаком. Позже были высказаны предположения о возможной свя-

зи А с генетическими маркёрами на хромосомах 6 и 15 [220]. Кроме

того, высказывались гипотезы относительно связи А с различными

отдельно взятыми участками генома [234, 445]. Однако в 1997 г. меж-

дународная группа по исследованию А, возглавляемая профессором

Раттером, заявила, что располагает данными о наличии сцепления

 

фенотипа А с генетическими маркёрами на хромосомах 7 и 16. Однако

эти результаты еще не были воспроизведены в других лабораториях.