Эндокринные эффекты инсулина

Метаболизм инсулина

Печень и почки – два основных органа, выводящие инсулин из кровеносного русла, предположительно за счет гидролиза дисульфидных связей между цепями А и В под действием глутатионинсулинтрансгидрогеназы (инсулиназы). После этого расщепления происходит дальнейшее разрушение гормона за счет протеолиза. Благодаря расположению в конечной точке кровотока портальных вен печень в норме удаляет из крови 60% секретируемого поджелудочной железой инсулина. Приблизительно 35-40% эндогенного гормона удаляется почками. Однако у инсулинзависимых диабетиков, получающие подкожные инъекции инсулина, это соотношение является обратным: более 60% экзогенного инсулина удаляется почками и не более 30-40% - печенью. Период полувыведения инсулина из крови составляет 3-5 минут.

Эндокринные эффекты инсулина

Действие на печень:

· Угнетает гликогенолиз, тормозит превращение жирных кислот и аминокислот в кетокислоты (кетогенез), угнетает превращение аминокислот в глюкозу (глюконеогенез) за счет интенсификации процессов фосфорилирования, что приводит к активации пируваткиназы, фосфофруктокиназы и глюкокиназы, в то время как активность ферментов глюконеогенеза, включая пируваткарбоксилазу, фосфоенолпи-руваткарбоксикиназу, фруктозобисфосфатазу и глюкозо-6-фосфатазу, подавляется.

· Анаболическое действие: способствует депонированию глюкозы в виде гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу, ингибирует фосфорилазу). Активизи-рует синтез триглицеридов и образование липопротеидов очень низкой плотности.

Действие на мышцы:

· Активация синтеза белков – усиливает транспорт аминокислот, увеличивает рибосомальный синтез белков.

· Активация синтеза гликогена – усиливает транспорт глюкозы, активирует гликогенсинтетазу и ингибирует фосфорилазу.

Действие на жировую ткань:

· Увеличение депонирования триглицеридов в жировых клетках за счет:

· Индукции и активации липопротеидлипазы, которая гидролизует липопротеиды с образованием триглицеридов.

· Транспорта глюкозы в клетки с образованием глицерофосфата, который способствует этерификации жирных кислот, образующихся при гидролизе липопротеидов.

· Угнетения внутриклеточного липолиза депонированных триглицеридов за счет прямого ингибирования внутриклеточной липазы.

Вещества, добавляемые к инсулину

Добавки к инсулину вносят для:

а) удлинения действия инсулина и кристаллизации,

б) дезинфекции,

в) придания препарату буферных свойств.

Дезинфицирующие вещества и консерванты.

Дезинфицирующим действием обладают некоторые из субстанций, которые и без того необходимо вносить в препарат по фармако-технологическим соображениям. Так, например, в НПХ уже содержатся фенол и крезол (оба вещества обладают неприятным запахом). Метил парабензоат (метилпарабен), напротив, не имеет запаха. Все дезинфицирующие вещества в тех концентрациях, в которых они присутствуют в препаратах инсулина, не оказывают какого-либо отрицательного влияния. В препараты ИЦС нельзя добавлять фенол, изменяющий физические свойства частиц инсулина, поэтому данные препараты содержат метилпарабен. Ионы цинка, содержащиеся в этих препаратах, также оказывают антимикробное действие. Несмотря на многократное введение иглы во флакон с инсулином, такая многоступенчатая антибактериальная защита предотвращает осложнения, которые могли бы возникнуть из-за их бактериального обсеменения.

Концентрация инсулина

Первые препараты инсулина содержали лишь 1 единицу инсулина в 1 мл. Позже их концентрация была увеличена. Большинство препаратов, использующихся в России, содержат 40 единиц инсулина в 1 мл (U-40). Однако, по рекомендациям ВОЗ, Европейской и Всемироной федерации диабета к 2000 году многие страны мира перешли на использование препаратов инсулина с концентрацией 100 единиц в 1 мл (U-100).

Фармакотерапия СД 1 типа

Для лечения СД 1 типа и профилактики сосудистых осложнений в РФ применяются только генноинженерные инсулины человека или аналоги инсулина человека Инсулины свиные и человеческие полусинтетические, полученные из свиных в настоящее время не используются

 

Как только инсулин попадает в кровь, он связывается со специфичными рецепторами, которые обнаружены на клеточных мембранах большинства тканей. Рецепторы связывают инсулин в пикомолярных количествах с высокой специфичностью и аффинностью. Полный инсулиновый рецептор состоит из двух гетеродимеров, каждый их которых содержит a-субъединицу, полностью расположенную вне клетки и являющуюся распознающей частью, и b-субъединицу, которая «прошивает» мембрану. Инсулин связывается с a-субъединицей рецептора на клеточной мембране, что приводит к автофосфорилированию b-субъединицы рецептора. В результате передачи импульса внутри клетки активируется система киназ и происходит транслокация транспортера глюкозы GLUT-4 в клеточную мембрану. Это обеспечивает проникновение глюкозы внутрь клетки. Различные гормональные вещества (например, гидрокортизон) снижают аффинитет рецепторов к инсулину. Гормон роста, наоборот, немного повышает его.

 

Бигуаниды

Метформин (Глюкофаж) является единственным производным гуанидина, который применяется в настоящее время в терапии больных СД 2 типа. В настоящее время доказано, что влияние метформина на метаболизм глюкозы обусловлено следующими механизмами:

· повышение утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза

· уменьшение продукции глюкозы печенью (торможением поступления аланина, пирувата, лактата, глютамина и глицерола - основных субстратов глюконеогенеза, в гепатоциты и ингибированием пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-биофосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы)

· уменьшение всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте

· увеличение потребления глюкозы в мышечной и жировой ткани

· усиление действия инсулина

· увеличение числа рецепторов к инсулину на поверхности клеток

· увеличение числа мест транспорта глюкозы в инсулинчувствительных тканях

Исследования последних лет показали, что метформин не только оказывает антигипергликемическое действие, столь важное в профилактике осложнений СД, но и обладает рядом других механизмов, активно участвующих в процессе замедления процессов атеросклероза:

· способствует снижению липидов крови

· подавляет ингибитор активатора тканевого плазминогена-1 (ИАП-1)

· препятствует увеличению массы тела при комбинированной терапии и способствует ее снижению при монотерапии за счет уменьшения жировой ткани,

· вносит некоторый вклад в снижение АД

Ингибиторы a- глюкозидаз (ИГ)

Активный компонент глюкобая - акарбоза - азотсодержащий псевдотетрасахарид

Механизм действия: акарбоза конкурентно ингибирует ферменты сахаразу, гликоамилазу, мальтазу, декстразу, а также панкреатическую амилазу, локализованные на щеточной кайме эпителия тонкой кишки и участвующие в конечной стадии переваривания углеводов. Это приводит к замедлению расщепления ди-, олиго-, и полисахаридов до глюкозы и, соответственно, замедлению ее абсорбции. Акарбоза практически не оказывает влияния на лактазу, которая является -глюкозидазой.

Таким образом, основным эффектом акарбозы является снижение постпрандиального уровня глюкозы, что имеет очень важное значение в процессе достижения компенсации углеводного обмена при СД 2 типа. Кроме того, при монотерапии ИГ исключен риск развития гипогликемий, особенно в ночное время.

Режим дозирования. Лечение начинают с дозы 0,05 г однократно перед сном. Далее, при необходимости, дозу можно повысить до 0,1 г три раза в сутки. Средняя доза акарбозы составляет 0,3 г. Увеличение дозы препарата рекомендуется производить с интервалом 1 - 2 недели. Таблетки следует принимать не разжевывая, с небольшим количеством жидкости, непосредственно перед едой.

Побочными действиями ИГ являются метеоризм, обусловленный брожением неферментированных углеводов, и диаррея. Эти проявления, однако, находятся в зависимости от соотношения различных типов углеводов в рационе. Так, при преобладании в диете крахмала кишечные реакции развиваются на 6 ч позже, чем при наличии большого количества сахарозы. При постепенной адаптации пациента к ИГ возможно избежать возникновения перечисленных выше побочных явлений.

В настоящее время единственным препаратом, зарегестрированным Фармкомитетом РФ для профилактики развития сахарного диабета типа 2 у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, является акарбоза (Глюкобай).

Основным противопоказанием к применению акарбозы являются заболевания желудочно-кишечного тракта (грыжи различной локализации и язвенный колит). Кроме того, препарат не рекомендуется пациентам с гастропарезом вследствие автономной диабетической нейропатии.

Меглитиниды

Репаглинид (Ново Норм Novo Nordisk, Дания – таблетки, 0,5, 1 и 2 мг) относится к классу прандиальных регуляторов гликемии и является производным бензойной кислоты.

Механизм действия и фармакокинетические свойства: также как и ПСМ, репаглинид стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, оказывая влияние на АТФ-зависимые К-каналы b-клеток. В отличие от производных сульфанилмочевины, репаглинид быстро всасывается и быстро выводится из организма. При пероральном приеме действие репаглинида начинается сразу, достигает максимума приблизительно через 30-50 мин, а период полураспада составляет 48 мин. Благодаря быстрому всасыванию репаглинида в кишечнике и раннему наступлению пика действия препарат можно использовать для стимуляции секреции инсулина в ответ на прием пищи, что способствует нормализации постпрандиального уровня сахара крови. За счет короткого периода полураспада препарат быстро выводится из организма, снижая риск возникновения гипогликемических состояний. Выведение репаглинида и продуктов его метаболизма осуществляется преимущественно через ЖКТ (94%), в связи с чем его применение возможно у лиц с патологией мочевыводящей системы.

Показания: сахарный диабет 2 типа (при невозможности компенсации одной диетой в сочетании с физическими нагрузками).

Противопоказания:

· Схарный диабет 1 типа.

· Диабетические комы.

· Выраженные нарушения функции печени и /или почек.

· Беременность и лактация.

Побочные эффекты:

· Гипокликемические реакции.

· Диспепсические явления.

· Транзиторное повышение активности печеночных ферментов.

Режим дозирования. Начальная доза 0,5 мг перед основным приемом пищи, однократная доза не более 4 мг, максимальная суточная доза 16 мг. Препарат обычно назначают 3 раза в сутки.

Инсулиновые сенситайзеры

Инсулиновые сенситайзеры представляют группу новых сахароснижающих препаратов тиозолидиндионового ряда (пиоглитазон (Актос Eli Lille, США, таблетки, 15 и 30 мг), троглитазон, энглитазон и др.).

 

Механизм действия. Препараты этой группы способны непосредственно уменьшать периферическую инсулинорезистентность. Вероятнее всего, эффекты глитазонов обусловлены связыванием и активацией ядерных рецепторов PPARg (peroxisome proliferator-activated receptor). Эти рецепторы регулируют активность генов, участвующих в метаболизме глюкозы и липидов. Исследования на культурах клеток показали, что тиазолидиндионы обладают свойствами повышать базальную и стимулированную инсулином утилизацию глюкозы в клетках, препятствовать ингибированию киназной активности инсулинового рецептора под действием высокой концентрации глюкозы, увеличивать активность гликогенсинтетазы в культурах скелетных миоцитов, подавлять глюконеогенез и окисление свободных жирных кислот в культурах гепатоцитов, а также усиливать стимулированную глюкозой секрецию инсулина b-клетками. Кроме того, лечение тиазолидиндионами ведет к снижению уровня циркулирующих триглециридов на 20% и к статистически значимому повышению уровня ЛВП-холестерина на 10%. Уровень свободных жирных кислот в плазме крови снижается на 15-32% (в зависимости от дозы препарата). Некоторые из них, например троглитазон, отличается тем, что он синтезирован на основе a-токоферола, благодаря чему способен ингибировать перекисное окисление липидов.

Показания. Сахарный диабет 2 типа (при невозможности компенсации сахарного диабета диетой в сочетании с физическими нагрузками). Применяется в виде монотерапии или в комбинации с производными сульфанилмочевины, метформином, инсулином.

Противопоказания:

· Сахарный диабет 1 типа.

· Диабетические комы.

· Выраженные нарушения печени и/или почек.

· Беременность и лактация.

· Гиперчувствительность.

Побочные эффекты. Гипогликемические реакции, анемия, отеки, аллергические реакции. Данных, свидетельствующих о гепатотоксичности нет.

Режим дозирования. Препарат принимают1 раз в сутки независимо от приема пищи. Начальная доза 15 мг/сут. Максимальная доза – 45 мг/сут при монотерапии и 30 мг/сут при комбинированной терапии.

 

Метаболизм инсулина

Печень и почки – два основных органа, выводящие инсулин из кровеносного русла, предположительно за счет гидролиза дисульфидных связей между цепями А и В под действием глутатионинсулинтрансгидрогеназы (инсулиназы). После этого расщепления происходит дальнейшее разрушение гормона за счет протеолиза. Благодаря расположению в конечной точке кровотока портальных вен печень в норме удаляет из крови 60% секретируемого поджелудочной железой инсулина. Приблизительно 35-40% эндогенного гормона удаляется почками. Однако у инсулинзависимых диабетиков, получающие подкожные инъекции инсулина, это соотношение является обратным: более 60% экзогенного инсулина удаляется почками и не более 30-40% - печенью. Период полувыведения инсулина из крови составляет 3-5 минут.

Эндокринные эффекты инсулина

Действие на печень:

· Угнетает гликогенолиз, тормозит превращение жирных кислот и аминокислот в кетокислоты (кетогенез), угнетает превращение аминокислот в глюкозу (глюконеогенез) за счет интенсификации процессов фосфорилирования, что приводит к активации пируваткиназы, фосфофруктокиназы и глюкокиназы, в то время как активность ферментов глюконеогенеза, включая пируваткарбоксилазу, фосфоенолпи-руваткарбоксикиназу, фруктозобисфосфатазу и глюкозо-6-фосфатазу, подавляется.

· Анаболическое действие: способствует депонированию глюкозы в виде гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу, ингибирует фосфорилазу). Активизи-рует синтез триглицеридов и образование липопротеидов очень низкой плотности.

Действие на мышцы:

· Активация синтеза белков – усиливает транспорт аминокислот, увеличивает рибосомальный синтез белков.

· Активация синтеза гликогена – усиливает транспорт глюкозы, активирует гликогенсинтетазу и ингибирует фосфорилазу.

Действие на жировую ткань:

· Увеличение депонирования триглицеридов в жировых клетках за счет:

· Индукции и активации липопротеидлипазы, которая гидролизует липопротеиды с образованием триглицеридов.

· Транспорта глюкозы в клетки с образованием глицерофосфата, который способствует этерификации жирных кислот, образующихся при гидролизе липопротеидов.

· Угнетения внутриклеточного липолиза депонированных триглицеридов за счет прямого ингибирования внутриклеточной липазы.