Генно-инженерная биологическая терапия

В последние годы для лечения РА разработан широкий спектр инновационных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБТ) – моноклональных антител и рекомбинантных белков, блокирующих активность «провоспалительных» цитокинов и/или патологическую активацию Т- и В-лимфоцитов, участвующих в развитии иммуновоспалительного процесса при этом заболевании. ГИБТ позволила значительно улучшить результаты лечения РА, добиться яркого эффекта у ранее резистентных к терапии больных и во многих случаях сделало реальной целью достижение клинической ремиссии.

К настоящему времени 8 ГИБП одобрены для лечения РА в Российской Федерации. Они относятся к разным классам в зависимости от механизма действия, химической структуры и содержания инородного (мышиного) белка.

К ГИБТ, официально зарегистрированным для лечения РА, относят:

- ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНО α): инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб пегол, голимумаб;

- анти-В-клеточный препарат: ритуксимаб;

- ингибитор рецепторов интерлейкина 6: тоцилизумаб;

- блокатор активации Т-лимфоцитов: абатацепт.

Применение ГИБП рекомендуется при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом или комбинированной терапии метотрексатом и другими БПВП, которые должны применяться в адекватных дозах в течение ≥ 3-х месяцев. Препаратами выбора являются ингибиторы ФНО-a, которые обладают сходной эффективностью и токсичностью. Для увеличения эффективности терапии и снижения иммуногенности ряда препаратов, ГИБП целесообразно сочетать с применением метотрексата. При недостаточной эффективности первого ингибитора ФНО-a целесообразно назначение ГИБП с другими механизмами действия, другого ингибитора ФНО-a или метотрексата (у пациентов, не получавших метотрексат). При недостаточной эффективности 2-х ингибиторов ФНО-a следует назначить ГИБП с другими механизмами действия. При достижении стойкой ремиссии на фоне ГИБП продолжительностью не менее 6 месяцев может быть рекомендована постепенная отмена НПВП и затем ГК (с соблюдением существующих рекомендаций по титрованию дозы). После отмены ГК и НПВП возможно постепенное тщательно контролируемое прекращение лечения ГИБП. При сохранении стабильной ремиссии как совместное решение ревматолога и пациента возможно снижение дозы и постепенная отмена БПВП. В случае недостаточной стабильности ремиссии БПВП назначаются неопределенно долго, в том числе пожизненно.

К сожалению, 10 лет применения ингибиторов ФНО-α выявили ряд проблем, из которых важнейшими являются следующие:

- недостаточный ответ на лечение у значительной (порядка 30 %) части пациентов. Первичное отсутствие ответа (отсутствие значимого улучшения после начала терапии ингибиторами ФНО-α) встречается редко, однако характерным является развитие вторичной неэффективности, т. е. снижение терапевтического действия при продолжающейся терапии.

- вероятность развития либо активации инфекций, особенно в мягких тканях и суставах. Наиболее серьезным является риск туберкулезной инфекции, обусловливающий необходимость специального скрининга до назначения и в процессе лечения ингибиторами ФНО.

- повышение риска возникновения лимфом и некоторых злокачественных новообразований, в частности кожи, хотя этот риск относительно невелик и сильно зависит от отбора пациентов.

 

Инфликсимаб

Самый обширный клинический опыт накоплен в отношении препаратаинфликсимаб (Ремикейд), представляющего собой химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли ФНО-a - одному из центральных медиаторов воспаления при заболеваниях человека.

Показаниями для применения инфликсимаба при РА являются:

ü сохраняющаяся активность заболевания, несмотря на лечение метотрексатом (до 20-25 мг/нед.), в течение 3 мес. или в более низкой дозе при плохой переносимости препарата;

ü сохраняющаяся активность заболевания, несмотря на лечение другими БПВП при невозможности назначения метотрексата (из-за токсичности);

ü при наличии противопоказаний к назначению базисных препаратов инфликсимаб можно использовать в качестве "первого" базисного препарата.

Противопоказаниями к терапии инфликсимабом являются: гиперчувствительность к мышиному белку, застойная сердечная недостаточность, тяжелые инфекции (сепсис, септический артрит, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулезная, грибковая инфекции, ВИЧ, гепатиты В и С и др.), латентный туберкулез, злокачественные новообразования, беременность и лактация, отсутствие лечения одним или более базисными препаратами (включая метотрексат) в полной терапевтической дозе.

Инфликсимаб применяется в виде в/в введений в дозе 3 мг/кг, продолжительность инфузии - 2 часа. Через 2 и 6 нед. После первого введения назначаются дополнительные инфузии по 3 мг/кг каждая, а затем введения повторяются каждые 8 недель. Побочные эффекты на фоне применения инфликсимаба наблюдаются у 57% пациентов. Наиболее часто поражаются органы дыхания (инфекции верхних и нижних дыхательных путей, диспноэ), а также кожа и ее придатки (сыпь, зуд, крапивница, повышенная потливость, сухость кожи, грибковый дерматит, нарушение пигментации, алопеция). Чаще всего причинами отмены лечения бывают одышка, крапивница, головная боль, а также интеркуррентные инфекции.

Наиболее тяжелое осложнение терапии инфликсимабом – диссеминация туберкулезной инфекции. Поэтому перед назначением лечения необходим предварительный скрининг пациентов в отношении выявления туберкулезной инфекции (реакция Манту 2-х кратно с недельным интервалом и рентгенологическое исследование легких).

Другой аспект этой проблемы связан сбезопасным применением инфликсимаба у пациентов РА с сердечной недостаточностью. По данным контролируемых исследований, лечение инфликсимабом (особенно в высоких дозах) у пациентов с застойной сердечной недостаточностью может приводить к декомпенсации. Вместе с тем по современным стандартам применение инфликсимаба у пациентов с РА с признаками сердечной недостаточности должно проводиться с особой осторожностью:

ü Пациентам с компенсированной сердечной недостаточностью (NYHA класс 1 и II) следует провести ЭхоКГ. Пациенты с нормальной фракцией выброса (>50%) могут получать терапию инфликсимабом с тщательным мониторингом клинических проявлений.

ü У пациентов с развившейся сердечной недостаточностью терапию следует прервать.

ü Не использовать высокие дозы инфликсимаба.

 

 

Этанерцепт

Этанерцепт (Энбрел) — представляет собой синтезированный генно-инженерным методом растворимый рецептор к ФНО-альфа (содержит человеческий белок) и является конкурентным ингибитором ФНО-альфа и ФНО-бета. При проведении клинических испытаний препарат показал высокую эффективность и редкость возникновения побочных эффектов. Этанерцепт отличается удобством введения — подкожно 1–2 раза (50 мг) в неделю, возможностью точного дозирования, редким развитием нежелательных явлений. Этанерцепт, в отличие от других ингибиторов ФНО-альфа, характеризуется отсутствием вторичной резистентности, что позволяет возобновлять терапию после прерывания, без увеличения риска побочных эффектов. Отмечен низкий риск активации туберкулеза на фоне длительного использования препарата. ЭТЦ может использоваться в виде монотерапии и в комбинации с метотрексатом.

Адалимумаб

Адалимумаб (Хумира) является генно-инженерным моноклональным антителом к ФНО-α, состоящим полностью из человеческого белка, и соответствует по своему строению человеческому иммуноглобулину G1. Такая структура позволяет рассчитывать на лучшую переносимость препарата. В отличие от этанерцепта, имеющего структуру человеческого растворимого рецептора ФНО-α, адалимумаб блокирует не только циркулирующий, но и уже связанный с клеточными рецепторами ФНО-α. В результате происходит лизис клеток, содержащих ФНО-α на своей мембране. В США для лечения РА адалимумаб был разрешен в 2002 г, в Европейском союзе – в 2003 г. В России его применение началось с 2007 г. В отличие от инфликсимаба он разрешен в качестве монотерапии (без комбинирования с метотрексатом). Препарат вводится подкожно. Рекомендуемая доза адалимумаба у взрослых составляет 40 мг подкожно один раз в две недели. У некоторых больных, не получающих метотрексат, может быть достигнут дополнительный эффект при увеличении кратности применения адалимумаба до 40 мг один раз в неделю.

К наиболее частым побочным эффектам адалимумаба относятся инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, тошнота, ринит и кожная сыпь.

В ряде работ было показано достоверное уменьшение рентгенологического прогрессирования у больных РА при назначении адалимумаба в различных дозах как при монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.

 

Цертолизумаб пегол

Новым вариантом нейтрализации ФНО-α с помощью антител явилось применение в качестве терапевтического средства не цельной молекулы гуманизированного антитела к этому цитокину, а ее Fab-фрагментов, соединенных с полиэтиленгликолем. Созданный таким образом препарат получил название цертолизумаб пегол (Симзия). Препарат назначается подкожно по 400 мг 1 раз в 4 недели.

Он может успешно применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими базисными препаратами, эффективен при всех степенях активности болезни. Препарат отличается особенно быстрым достижением лечебного эффекта, рано проявляет антидеструктивные свойства, позволяет предсказать отдаленные результаты терапии на относительно раннем этапе назначения. Не исключено, что по сравнению с другими антагонистами ФНО а применение ЦЗП при беременности может оказаться более безопасным, поскольку он, по-видимому, не проходит через плацентарный барьер.

Голимумаб

Голимумаб был последним внедренным в практику ингибитором ФНО-a, он официально разрешен для клинического применения в России с 2012г.

Этот препарат представляет собой моноклональное антитело к ФНО-a, полностью состоящее из человеческого белка. Он способен связывать растворимую и мембранную формы ФНО-a. Голимумаб рассчитан на внутривенное или подкожное введение по 50 или 100 мг с 4-недельными интервалами.

Ритуксимаб

Ритуксимаб относится к группе химерных моноклональных антител, т. е. представляет собой генно-инженерный иммуноглобулин, содержащий как человеческий, так и мышиный иммуноглобулин. Препарат специфически соединяется с молекулой CD20 – трансмембранным белком, находящимся на поверхности В-лимфоцитов. CD20 выполняет определенные функции как регулятор ранних стадий клеточного цикла и, вероятно, участвует в транспорте ионов кальция. Связываясь с CD20, ритуксимаб оказывает на В-лимфоциты ряд эффектов, вызывающих их гибель, среди которых выделяют: антителозависимую клеточную цитотоксичность, цитотоксичность, связанную с активацией комплемента, стимуляцию апоптоза В-клеток. Таким образом, под воздействием ритуксимаба происходит подавление (деплеция) В-лимфоцитов. Поскольку CD20 отсутствует на стволовых клетках и других предшественниках В-лимфоцитов, а также на плазматических клетках, выраженного угнетения костного мозга и нарушения продукции нормальных антител не происходит.

В-лимфоциты играют важнейшую роль в патогенезе РА. Они могут выполнять антиген-презентирующие функции и тем самым участвовать в запуске иммунной реакции, регулируют активность Т-лимфоцитов, являются источником ряда цитокинов и предшественниками плазматических клеток, отвечающих за продукцию аутоантител. Поэтому деплеция В-клеток оказывает многогранное терапевтическое воздействие на иммунное воспаление при РА.После введения ритуксимаба число В-лимфоцитов в периферической крови существенно уменьшается. Это приводит к снижению пролиферации Т-лимфоцитов и синтеза ими цитокинов CD4+; уменьшению образования аутоантиген-специфичных В-клеток памяти, плазматических клеток; подавлению синтеза антител и образования иммунных комплексов; активации Т-регуляторных клеток (CD4+, CD25+) и модуляции активности ряда других иммунокомпетентных клеток.

Ритуксимаб в настоящее время занимает важное место в терапии РА, хотя его применение для лечения этого заболевания зарегистрировано только в 2006 г., а первоначально его применяли в гематологии при неходжкинских лимфомах. В ревматологии ритуксимаб зарегистрирован для применения при активном РА взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов ФНО-α. В настоящее время стандартным методом лечения РА является применение ритуксимаба курсами внутривенно по 1000 мг дважды (с промежутком в 2 недели). Клиническое улучшение обычно наступает через 8–16 недель. В связи с выраженным подавлением В-лимфоцитов и медленным восстановлением их числа после проведения одного курса терапии эффект сохраняется длительно (6 месяцев и более). В большинстве случаев ритуксимаб позволяет добиться хорошего ответа на лечение у пациентов с неэффективностью или непереносимостью ингибиторов ФНО. Риск развития постинфузионных/постинъекционных осложнений, а также инфекций существует для всех групп ГИБП, однако для ритуксимаба в целом характерно отсутствие риска туберкулезной инфекции, что существенно расширяет целевую аудиторию препарата.

 

Тоцилизумаб

Еще одна мишень для антицитокиновой терапии — это ИЛ 6, многофункциональный цитокин, который продуцируется множеством клеток, включая лимфоциты, моноциты, фибробласты. ИЛ 6 вовлечен в ряд процессов, таких как активация Т-клеток, синтез в печени белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка, фибриногена, сывороточного амилоидного белка А и др.), стимуляция роста и дифференцировки клеток-предшественников гемопоэза, остеокластов, пролиферация печеночных, кожных и нервных клеток, стимуляция костного и жирового метаболизма. ИЛ 6 связывается с одноименными рецепторами, которые находятся на поверхности клеток (мембранные рецепторы) и в виде растворимой формы.

Тоцилизумаб (Актемра)— рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с рецепторами ИЛ 6 и подавляет каскад воспалительных реакций, вызванный ИЛ 6. Таким образом, действие тоцилизумаба распространяется не только на сустав и хрящ, но и на организм в целом, блокируя основные клинические эффекты ИЛ 6 — лихорадку, воспаление, анемию, остеопороз, атеросклероз

Результаты клинических исследований доказали эффективность тоцилизумаба (8 мг/кг каждые 4 недели) у пациентов с РА как в виде монотерапии, так и в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами. Установлено, что терапия тоцилизумабом значительно уменьшает клинические проявления РА, улучшает функцию суставов и качество жизни пациентов, а также сдерживает деструкцию суставов и рентгенологическое прогрессирование болезни.