Средства, влияющие на систему свертывания крови и фибринолиз

 

В организме функционируют тесно связанные между собой системы – система свертывания крови и система фибринолиза. Они находятся в динамическом равновесии.

 

Рис. 41. Локализация действия средств, влияющих на свертывание крови

Свертывание крови – это сложный ферментативный процесс, в котором участвует множество факторов свертывания, находящихся в плазме крови, тромбоцитах и тканях: фибриноген (I фактор), протромбин (II фактор), тромбопластин (III фактор), кальций (IV фактор) и др.

В процессе свертывания крови различают три фазы. В первой фазе в момент кровотечения образуется активный тканевой тромбопластин. Во второй фазе из протромбина при участии тромбопластина и ионов кальция образуется тромбин. Для образования протромбина необходимо наличие витамина К. В третьей фазе под влиянием тромбина растворимый белок крови фибриноген превращается в фибрин (стадия образования сгустка).

 

Наряду с системой свертывания крови имеется противосвертывающая система. Основными ее факторами являются гепарин и фибринолизин. Благодаря наличию в организме фибринолитической системы возможен переход фибрина в растворимое состояние и растворение сгустка. Этот процесс носит название фибринолиза (тромболизиса). Состоит он в образовании фибринолизина из плазминогена при участии тканевого активатора профибринолизина и растворения нитей фибрина (рис.41).

 

Средства, применяемые при повышенном тромбообразовании

 

Антитромбические средства препятствуют образованию тромба или способствуют его растворению.

Для предупреждения тромбообразования используют антиагреганты, антикоагулянты, а для растворения имеющихся тромбов – тромболитические средства.

 

 

Рис.42. Схема агрегации тромбоцитов

 

Антиагрегантные средства. Агрегация (склеивание) тромбоцитов является начальным процессом образования тромба. Она регулируется системой тромбоксан-простациклин. Оба соединения являются продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты.

Естественным веществом, стимулирующим агрегацию, является тромбоксан А₂, образующийся в тромбоцитах. Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов относятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простагландин Е₂, катехоламины.

Рис. 43. Антиагрегантное действие кислоты ацетилсалициловой

 

В эндотелии кровеносных сосудов образуется простациклин, препятствующий агрегации тромбоцитов. В больших концентрациях он угнетает прилипание тромбоцитов к эндотелию сосудов. Помимо простациклина, агрегацию тромбоцитов понижают простагландины Е₁, окись азота (NО), гепарин, АМФ, аденозин и др. (рис.42).

Кислота ацетилсалициловая проявляет антиагрегантное действие в небольших дозах (75-325мг в сутки). Угнетает фермент циклооксигеназу в тромбоцитах и препятствует синтезу тромбоксана А₂. (Рис.43). Выпускаются специальные кардиологические средства аспирина: Кардиомагнил, Аспирин-кардио, Полокард, Кардиомагнум, Тромбо АСС, Магнекард, Аспикард, АСК, а также комбинированные препараты «Аспаргит», «Тетракард», в состав которого входит ацетилсалициловая кислота и аминокислоты. Применяются 1 раз в сутки после еды.

Рис. 44. Механизм действия антиагрегантов

 

Клопидогрель (плавикс, клопилет, лопирел, плавогрел) угнетают агрегацию тромбоцитов, эритроцитов. Превосходят по антитромботической активности кислоту ацетилсалициловую, блокирует АДФ-рецепторы. Назначаются 1 раз в сутки для профилактики инфарктов, инсультов, тромбозов артерий, а также в послеинфарктный период. Возможны боль в животе, запор или диарея, кожные высыпания.

Дипиридамол (курантил, тромбонил) тормозит агрегацию тромбоцитов, ингибирует фосфодиэстеразу и повышает уровень цАМФ, а также стимулирует высвобождение их эндотелия сосудов простациклина. ЛС усиливает микроциркуляцию, коронарное кровообращение (Рис.44).

Пентоксифиллин (трентал) действует так же, как дипиридамол. Пентоксифиллин также повышает деформируемость эритроцитов, снижает вязкость крови, оказывает сосудо­расширяющее действие и таким образом улучшает микроциркуляцию. Применяют при нарушениях мозгового кровообращения, расстройствах периферического кровообращения различного генеза, со­судистой патологии глаз

Антикоагулянты прямого действия. Эти вещества оказывают быстрое действие, обусловленное инактивацией факторов свертывания крови.

Гепарин является естественным противосвертывающим фактором. Он оказывает противосвертывающее действие как в организме, так и вне его (в пробирке). Получают из легких крупного рогатого скота. Относительная молекулярная масса 16000. Для медицинских целей выпускается в виде натриевой или кальциевой соли.

Его противосвертывающее действие заключается в блокаде биосинтеза тромбина и тромбопластина, он тормозит переход протромбина в тромбин, уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Гепарин эффективен лишь при парентеральном введении. Его применяют внутривенно, внутримышечно или подкожно. Гепарин действует быстро, но относительно кратковременно. При введении в вену угнетение свертывания крови наступает почти сразу и продолжается 4-5 часов. В связи с этим необходимо вводить ЛС через каждые 4-5 часов. При внутримышечном введении эффект продолжается 6-8 часов, а при подкожном – 8-12 часов.

Применяют гепарин для профилактики и терапии тромбоэмболий, в остром периоде инфаркта миокарда, для предупреждения свертывания крови при ее переливании, для консервирования донорской крови.

Гепарин применяется также в виде и в составе мазей и гелей при поверхностных гематомах, тромбофлебитах: Лиотон, Тромблесс, Гепарин актив, комбинированные «Гепарин плюс», «Венитан форте», «Гепарин комби», «Венолайф».

Нежелательные побочные эффекты: гепарин может вызывать аллергические реакции (затруднение дыхания, лихорадку, риниты), кровотечения, геморрагии, выпадение волос, остеопороз, гепариновая тромбоцитопения.

При передозировке гепарина в качестве его антагониста внутривенно вводят 1% раствор протамина сульфата. Его получают из спермы рыб. В своем составе содержит фибриноген.

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины (м.в. около 8тыс.) содержат активный фрагмент классического гепарина. В отличие от гепарина его низкомолекулярные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. Далтепарин (фрагмин), Надропарин (фраксипарин), Эноксапарин (клексан), Бемипарин (цибор), Фондапаринукс (арикстра) действуют более длительно и реже вызывают местные гематомы. Выпускают их в готовых к употреблению шприц-тюбиках, ампулах и флаконах для подкожного введения 1-2 раза в сутки.

Дабигатрана этексилат (прадакса) - обратимый прямым ингибитором тромбина, Ривароксабан (ксарелто) – ингибитор фактора крови Ха, который стимулирует переход протромбина в тромбин. Они применяются для профилактики инсульта при сердечно-сосудистых заболеваниях, тромбоэмболий после операций 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Выпускаются в капсулах и таблетках. Из побочных эффектов возможны кровотечения, анемия, тахикардия.

Натрия цитрат связывает ионы кальция и тормозит процесс свертывания крови в первой и второй фазах. В качестве антикоагулянта его в организм не вводят, т.к. резкое падение концентрации ионов кальция в крови вызывает нарушение функции сердца и ЦНС. Используют цитрат натрия только для консервирования донорской крови в виде 4-5% растворов.

Антикоагулянты непрямого действия являются антагонистами витамина К, который необходим для синтеза протромбина в печени. Эффективны лишь при введении в организм. Терапевтический эффект достигает максимума через 15-30 часов и продолжается несколько суток. Такое медленное развитие эффекта объясняется тем, что при введении этих препаратов в крови еще какое-то время циркулируют полноценные факторы свертывания. Препара­ты антикоагулянтов непрямого действия в среднем действуют около 2—4 дней и обладают способностью к кумуляции.

Применяют непрямые антикоагулянты внутрь для длительной профилактики и лечения тромбозов, тромбофлебитов, тромбоэмболий, тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда.

Неодикумарин быстро всасывается при приеме внутрь. Эффект начинается через 2-3 часа и достигает максимума через 12-30 часов.

Варфарин (варфарекс). Начало действия наступает через 12 часов, пик эффекта – на 3-6 день, продолжительность эффекта – максимально 5 дней. Схема назначения индивидуальная.

Нежелательные побочные эффекты этих ЛС связаны с изменением свертываемости крови и с повышением проницаемости капилляров: кровотечение, гематурия, кровоизлияния в мышцы, а также могут быть аллергические реакции, выпадение волос, дисфункция печени, «синдром отмены». Препараты антикоагулянтов непрямого действия проникают через плаценту и могут оказы­вать тератогенное действие, поэтому они противопоказаны при беременности. Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К (викасол).

Противосвертывающие вещества противопоказаны при гематуриях, гемофилии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, патологии печени, почек, беременности.

Фибринолитические (тромболитические) средства. Они являются активаторами плазминогена, способны растворять уже образовавшиеся тромбы. Используют при инфаркте миокарда, острых тромбозах и тромбоэмболиях. Более активны при свежих тромбах.

Стрептокиназа (стрептаза, кабикиназа, целиаза, авелизин) – фермент, продуцируемый гемолитическим стрептококком. Активирует систему фибринолиза, способствует образованию фибринолизина. Вводят внутривенно капельно. Стрептокиназа более эффективна, чем фибринолизин.

Нежелательные побочные эффекты: головная боль, озноб, аллергические реакции, боль по ходу вены.

Стрептокиназа входит в состав ректальных суппозиториев «Дистрептаза», обладающих рассасывающим, противовоспалительным действием. Применяется при воспалительных заболеваниях органов малого таза, геморрое.

Стрептодеказа – препарат пролонгированного действия, повышает фибринолитическую активность крови в течение 48-72часа. Механизм действия сходен со стрептокиназой. Повторное введение допустимо не ранее, чем через 3 месяца.

Урокиназа – препарат ферментов мочи. Получают из культур клеток почек человека. Является прямым активатором плазминогена, стимулирует разрушение фибрина. Назначается в вену, местно.

Алтеплаза (актилизе) – тканевой активатор плазминогена (ТАП). Является гликопротеином, который стимулирует превращение плазминогена в плазмин и способствует растворению сгустка. Применяют для тромболитической терапии в первые 12 часов после начала инфаркта миокарда. Возможны аллергические реакции, головная боль, кровотечения, геморрагии.

Тенектеплаза (метализе) – рекомбинантный активатор плазминогена. Обладает более выраженным сродством к фибрину. Выпускается в порошке для приготовления раствора для внутривенного введения.

Побочные эффекты: кровотечения.