Одесский государственный медицинский

ОДЕССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра клинической иммунологии, генетики и медицинской биологии

Курс клинической генетики

Бажора Ю.И., Шевеленкова А.В., Живац З.Н.,

Белоус О.Б., Чеснокова М.М., Николаевский В.В.

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ К ПРАКТИЧЕСКИМ ЗАНЯТИЯМ

ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕНЕТИКЕ

для иностранных студентов 5 курса

медицинского факультета

Одесса –2000

 

Введение

 

Быстрое развитие медицинской науки в конце ХХ века привело к тому, что в структуре заболеваемости населения на первый план вышли наследственные болезни и болезни с наследственной предрасположенностью. Все большее внимание уделяется генетически обусловленным особенностям течения соматических заболеваний, фармакогенетическим реакциям, экологической генетике.

За последние десятилетия расшифрованы механизмы патогенеза многих наследственных болезней, созданы новые методы диагностики, в том числе и ДНК-диагностика, разрабатываются и начали внедряться в практическую медицину методы генотерапии, заканчивается работа по расшифровке генома человека. В ближайшем будущем медицинская генетика будет играть все большую роль не только как теоретическая основа современной медицины, но и как практический раздел медицины в повседневной работе врача.

Целью настоящего пособия является научить студентов применять на практике полученные ранее теоретические знания по генетике, дать основные принципы диагностики и профилактики наследственных болезней, ознакомить с наиболее часто встречающимися нозологическими формами. В пособии изложены классификация, этиология и патогенез наследственных заболеваний, дана характеристика основных групп наследственных заболеваний, их диагностика, лечение и профилактика. Для удобства студентов материал объединен по темам согласно плану занятий по курсу клинической генетики, содержит таблицы, схемы и рисунки, тесты для самоконтроля.

Пособие предназначено в первую очередь для студентов старших курсов медицинского факультета, однако может быть использована и практическими врачами общего профиля. Пособие написано на основе опыта преподавания клинической генетики на кафедре клинической иммунологии, генетики и медицинской биологии Одесского государственного медицинского университета.

 

 

Тема 1.

Классификация и симптоматика наследственных болезней. Организация медико-генетической помощи населению.

 

Цель занятия: Приобрести практические навыки обследования больного с целью диагностики наследственных болезней. Ознакомиться со структурой медико-генетического центра.

Студент должен знать:

Что такое наследственные болезни.

Классификацию наследственных болезней.

Данные анамнеза, указывающие на наследственную патологию.

Основные микроаномалии развития.

Задачи медико-генетического консультирования.

Организацию медико-генетической помощи населению на Украине.

Студент должен уметь:

Выявить при обследовании больного или анализе фенотипа на фотографиях или ксерокопиях наиболее распространенные микроаномалии развития.

2. Проанализировать данные анамнеза и указать признаки, указывающие на возможную наследственную патологию.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ.

1. Задачи медико-генетического консультирования. Организация медико-генетической помощи населению.

2. Классификация наследственных болезней.

3. Синдромологический диагноз в клинической генетике.

4. Особенности клинических проявлений наследственной патологии.

5. Общие принципы клинической диагностики наследственных болезней.

6. Описание фенотипа больного с наследственной патологией.

7. Что такое микроаномалии развития, аномалии и пороки развития? Их значение в диагностике наследственной патологии.

8. Основные микроаномалии и пороки развития головы, лица, туловища, конечностей, кожи и ее производных.

9. Симптомы наследственной патологии в разные возрастные периоды.

10. Основные генетические термины: ген, генотип, фенотип, аллельные гены, гомозигота, гетерозигота, доминантный ген, доминантный признак, рецессивный ген, рецессивный признак, пробанд, сибс.

 

ПРАКТИЧЕСКАЯ РАБОТА

1. Проанализировать фенотип больного, назвать микроаномалии развития и пороки развития.

2. Проанализировать историю болезни, назвать признаки, указывающие на наследственную патологию.

3. На ксерокопиях и фотографиях изучить фенотипы больных с наследственными синдромами, назвать микроаномалии и пороки развития.

 

Наследственной болезни.

 

Особенностью клинической генетики является то, что объектом исследования является не отдельный больной, а семья. Сбор сведений о семье начинается с пробанда. Пробандом называется человек, обратившийся к врачу или первым попавший в поле зрения исследователя. Пробандом может быть ребенок или взрослый человек, а также супружеская пара. Дети одной родительской пары называются сибсами (братья – сестры). Семьей в узком смысле слова, называют родительскую пару и их детей, но иногда и более широкий круг родственников.

В настоящее время в медико–генетическую консультацию чаще обращаются семьи уже имеющие больного ребенка. В этом случае медико–генетическое консультирование называется ретроспективным, а пробандом называют больного.

Диагностика наследственных болезней, как правило, двухэтапная:

1) общее клиническое обследование больного, составление и анализ родословной, а также параклиническое обследование по показаниям (УЗИ, рентгенологическое, эндокринологическое, иммунологическое и т.д.).

2) при подозрении на конкретную наследственную патологию – специальные генетические исследования (цитогенетические, ДНК- диагностика, специальные биохимические и т.д.).

Обследование больного проводится по обычной схеме. При сборе паспортных данных и сборе анамнеза необходимо обращать внимание на следующие моменты.

Фамилия, имя, отчество родителей. У матери указывают девичью фамилию. Совпадение фамилий отца и девичьей фамилии матери может помочь установить близкородственный брак. При близкородственном браке повышена вероятность рождения детей с рецессивными заболеваниями.

2. Возраст пробанда (указывают дату рождения пробанда). Наследственный заболевания могут манифестироваться в разном возрасте.

Указывают также возраст родителей на момент рождения пробанда, так как с возрастом родителей риск рождения детей с некоторыми наследственными заболеваниями увеличивается. Чем больше возраст матери, тем больше вероятность рождения детей с хромосомными болезнями (особенно после 35 лет). С возрастом отца повышается вероятность новых генных доминантных мутаций (например, ахондроплазии и нейрофиброматоза).

Национальность. Некоторые наследственные заболевания встречаются преимущественно у лиц определенной национальности. Национальность позволяет заподозрить диагноз болезни. Примеры:

а) у евреев – ашкенази (выходцев из европейских стран) и канадцев французского происхождения часто встречается болезнь Тея-Сакса;

б) у греков и других жителей средиземного моря - b - талассемия;

в) у афроамериканцев – серповидно - клеточная анемия;

г) у жителей Юго – Восточной Азии - a - талассемия;

д) у выходцев из Северной Европы, жителей Юга Украины, в том числе жителей Одесской области – муковисцидоз.

Место жительства семьи (чтобы исключить возможность эндемичных заболеваний).

Место жительства семьи и предков по материнской и отцовской линии. Если в течение нескольких поколений все предки живут в одном и том же небольшом населенном пункте, то велика вероятность родственных браков.

Место работы. Обращают внимание на возможный контакт с мутагенными и тератогенными факторами.

Место службы в армии отца, возможные контакты с мутагенными факторами.

7. Наличие хронических заболеваний у матери. Обращают внимание на хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, диабет, эпилепсию, фенилкетонурию и др.

Хронические заболевания сердечно – сосудистой системы и органов дыхания часто приводят к гипоксии плода. Гипоксия – один из теротагенных факторов. При диабете высок риск развития диабетической эмбриофетопатии. Для лечения эпилепсии используются антиконвульсанты. Многие антиконвульсанты являются тератогенами.

Фенилкетонурия в настоящее время успешно лечится. В случае несоблюдения женщиной с фенилкетонурией диеты в период беременности у плода развивается фенилпировиноградная эмбриофетопатия (микроцефалия, порок сердца как следствие тератогенного действия повышенных концентраций фенилаланина и его производных).

8. Неблагоприятный акушерский анамнез. Самоаборты и мертворождения в анамнезе могут свидетельствовать о наличии сбалансированной хромосомной мутации у отца или матери. Оба родителя могут быть также носителями одного и того же рецессивного патологического гена (у каждого человека в генотипе в среднем 4 – 5 рецессивных летальных генов). Иногда доминантные летальные мутации возникают de novo.

9. Отягощенный семейный анамнез. Наличие в семье или у близких родственников детей с наследственной патологией, пороками развития, а также детей умерших в раннем возрасте по неизвестной причине может свидетельствовать о наследовании в семье патологических генов или сбалансированных хромосомных перестроек.

В случае мертворождений и смерти детей в раннем возрасте необходимо получить заключение патологоанатома.

10. Неблагополучное течение настоящей беременности, которая закончилась рождением пробанда.

а) Угроза прерывания беременности наблюдается при хромосомных и некоторых моногенных синдромах у плода.

б) Задержка внутриутробного развития, определяемая на основании серии ультрасонографических измерений диаметра головы, живота и т.д. Часто наблюдается при хромосомных синдромах у плода, моногенных синдромах, внутриутробных инфекциях (цитомегалии, врожденной краснухе, сифилисе), радиационном поражении, многоплодной беременности, аплазии поджелудочной железы у плода. Развитие плода может задерживаться при токсикозе у беременных, курении и т.д.

Задержку внутриутробного развития нужно отличать от синдромов наследственной карликовости.

в) Маловодие может свидетельствовать о заболеваниях мочевыделительной системы у плода, сопровождающихся снижением нормальной продукции мочи. Само по себе маловодие является одним из тератогенных факторов.

г) Многоводие наблюдается при пороках желудочно-кишечного тракта у плода с нарушением функции глотания.

д) Малая подвижность плода характерна для артрогриппоза, болезни Дауна.

 

ЛИТЕРАТУРА

Основная

 

1). Спадкові захворювання і прирождженні вади розвитку в перинаталогічній практиці /Запорожан В.М, Сердюк А.М, Бажора Ю.І та ін. др. – Київ, Здоров”я, 1997. – с.193 – 207.

 

Дополнительная

1). Н.П.Бочков. Клиническая генетика. – М. Медицина, 1997. – 288с.ил. – С.23 – 26, 30 – 43,

2). Педиатрия: пер. с англ./Гл. ред. Н.Н.Володин – М.: ГЭОТАР, 1996. – С. 205 – 240.

3). Медицина дитинства./За ред. П.С.Мощича. – Київ, Здоров”я, 1994. – С.238 – 356.

4). Л.В.Молодан, Е.Бугаева, О.О.Демина, И.В.Волчик. Описание фенотипа. – Харьков, 1998. – 49с.

 

Тема занятия: Клинико-генеалогический метод.

Цель занятия: приобрести практические навыки сбора генеалогического анамнеза, составления и анализа родословной.

Студент должен знать:

1. Генетическую терминологию: генеалогия, пробанд, сибс.

2. Символы для составления родословной.

3. Правила построения родословной.

4. Значение генеалогического метода.

5. Особенности родословных при разных типах наследования.

Студент должен уметь:

1. Составить родословную.

2. Проанализировать родословную и определить тип наследования.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

 

1. Что означают термины генеалогия, пробанд, сибсы?

2. Значение клинико-генеалогического метода.

3. Особенности сбора генеалогического анамнеза.

4. Генеалогическая символика. Правила графического изображения родословной.

5. Характерные особенности родословной при аутосомно-доминантном, аутосомно-рецессивном и сцепленном с полом типе наследования.

 

ПРАКТИЧЕСКАЯ РАБОТА

 

1. Собрать у больного генеалогический анамнез, составить и проанализировать родословную.

2. Составить свою собственную родословную.

3. Решить ситуационные задачи.

 

 

III

IV

1) Болезнь кодирует ген А, норму – а. Больные могут иметь генотип Аа или редко АА. У гомозигот заболевание проявляется в более тяжелой форме. При многих заболеваниях доминантный ген в гомозиготном состоянии обладает летальным действием.

2) Болеют мужчины и женщины одинаково часто.

3) Признак наследуется "по вертикали", т.е. встречается во всех поколениях.

4) У больного ребенка, как правило, болен один из родителей.

5) Если один из родителей болен, то вероятность рождения больного ребенка 50%.

Р Аа х аа

гаметы А а а

F₁ Aa aa

больны 50% здоровы 50%

 

Иногда при доминантном типе наследования родословные могут отличаться от классических. В 60-80% доминантный признак возникает из-за новой мутации у одного из родителей (чаще отцов). Риск новой доминантной мутации повышается с возрастом отца. Риск второй мутации, как правило, незначителен.

Иногда у здоровых родителей несколько детей могут иметь доминантный признак. В этом случае нужно думать о гонадном мозаицизме у одного из родителей. Мутация произошла в предшественниках половых клеток при образовании гонады. Многие половые клетки могут иметь мутантный ген. Риск рождения второго больного ребенка может быть достаточно высоким. Например, у двух здоровых родителей риск рождения второго ребенка с эктродактилией – 14%.

Вторая причина атипичных родословных – заболевание может проявиться не с момента рождения, а в более позднем возрасте (хорея Гентингтона чаще в 40-50 лет). Для некоторых доминантных генов характерна неполная пенетрантность и варьирующая экспрессивность.

III

IV

 

Для этого типа наследования характерно следующее:

 

1) Болезнь кодируется рецессивным геном а, а норма – А. Больные имеют генотип аа, здоровые – АА или Аа. Для генов характерна полная пенетрантность. Варьирующая экспрессивность встречается редко.

2) Болеют мужчины и женщины одинаково часто.

3) Признак наследуется "по горизонтали", т.е. встречается у сибсов одного поколения.

4) Родители больного обычно здоровые гетерозиготы (Аа).

5) У двух гетерозиготных родителей риск рождения больного ребенка составляет 25%.

Р Аа х Аа

гаметы А а А а

F₁ AА Аa Аа aa

 

25%

 

 

6) Если оба родителя больны, то признак наследует 100% детей.

Р аа х аа

гаметы а а

F₁ aa

100%

7) Признаки часто встречаются при близкородственных браках, при многократном кровном родстве родословная может напоминать таковую при аутосомно-доминантном наследовании.

Атипичные родословные при известном рецессивном типе наследования могут быть объяснены мутацией у одного из родителей или унипарентной изодисомией.

1) Не исключена мутация у одного из родителей-гомозигот по доминантному гену:

 

аа АА

ген А мутирует в рецессивный а

а а

 

аа

 

Возможна унипарентная изодисомия:

При нарушении второго деления мейоза в гамету может попасть две хроматиды (^а††^а). Зигота получит две хромосомы ^а††^а из одной гаметы и †^А – из другой. Хромосома †^А теряется при первых делениях митоза. Происхождение двух хромосом от одного родителя доказывают результаты исследования хромосом с помощью методов дифференциальной окраски.

 

аа АА

 

аа А

 

вначале образуется, по-видимому зигота Ааа, а затем ген

теряется, образуется зигота аа

 

При альбинизме и врожденной глухоте известны случаи рождения здоровых детей у двух больных родителей. Это объясняется генетической гетерогенностью заболеваний. У матери болезнь обусловлена одним мутантным геном (ааВВ), а у отца другим (ААbb).

 

 

Р ааВВ х ААвв

гаметы аВ Ав

F₁ АaВв 100% здоровые

III

 

Ответы на тесты конечного уровня знаний.

1. в, г 2.б, г, д 3.б 4. д 5. а, б, в, д 6.в. 7.г 8.б 9. а, б, в 10. а, б, в 11.а

Основная литература

 

1. Спадкові захворювання і природжені вади розвитку в перинатологічній практиці. /Запорожан В.М., Сердюк А.М., Бажора Ю.І. та ін. – Навч. посібник. – К.: Здоров’я, 1997. – с.122-126.

2. Резник Б.Я., Запорожан В.Н., Минков И.П. Врожденные пороки развития у детей. – Одесса, АОБАХВА, 1994. – с. 84-95.

3. Бердышев Г.Д., Криворучко И.Ф. Медицинская генетика. – К.: Вища школа, 1990. – с. 33-51.

 

 

Тема 4

Хромосомные болезни

Цель занятия: изучить этиологию, клинику, диагностику, ведение и подход к лечению больных с наиболее рас­пространенными хромосомными болезнями. Уметь при сбо­ре анамнеза и обследования больного выявить симптомы, характерные для хромосомных болезней и составить план обследования больного.

Студент должен знать:

1. Характеристику кариотипа человека в норме.

2. Хромосомные и геномные мутациии.

3. Общие симптомы хромосомных заболеваний.

4. Минимальные диагностические признаки наиболее распространенных хромосомных болезней.

5. Диагностику хромосомных болезней.

6. Принципы пренатальной диагностики хромосомных болезней.

Студент должен уметь:

1. При анализе фенотипа больных и данных анамнеза выявить признаки, характерные для хромосомных болезней.

2. Проанализировать результаты кариологического исследования.

Контрольные вопросы

1. Характеристика кариотипа человека в норме. Понятие об аутосомах и половых хромосомах.

2. Международная классификация хромосом.

3. Этиология и патогенез хромосомных болезней. Классификация хро­мосомных и геномных мутаций.

4. Что такое хромосомные болезни? Их классификация.

5. Хромосомные болезни, связанные с изменением числа и структуры половых хромосом: синдромы Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера, трисомии X, полисомии У. Клиника, диагностика, ве­дение и лечение больных.

6. Хромосомные болезни, связанные с изменением числа и структуры аутосом: сидромы Дауна, Патау, Эдвардса, "крика кошки", Вольфа-Хиршхорна. Клиника, диагностика, ведение больных.

7. Диагностика хромосомных болезней. Кариотипирование. Определе­ние полового хроматина.

8. Пренатальная диагностика хромосомных болезней.

9. Медико-генетическое консультирование семей, имеющих родствен­ников с хромосомными заболеваниями.

Практическая работа.

1. Обследовать больного с хромосомной болезнью, выявить характерные признаки, сформулировать предположи­тельный диагноз, составить план обследования больного.

2. Проанализировать по фотографиям и ксерокопиям фенотипы больных с различными хромосомными болезнями.

3.Ознакомиться с методикой кариотипирования. Изучить на постоянных препаратах кариотипы больных с различны­ми хромосомными болезнями.

 

Основные теоретические сведения.

 

Хромосомные болезни – это наследственные болезни, обусловленные изменением числа и структуры хромосом. Раздел генетики, изучающий строение и функции хромосом различных организмов, называется цитогенетикой. Цитогенетика начала развиваться в начале ХХ века. В 1902 г. Саттон и Бовери впервые высказали предположение о том, что гены находятся в хромосомах. В 1903 г. Саттон ввел термин «цитогенетика». В 1911 г. Томас Морган сформулировал основные положения хромосомной теории наследственности.

Почти все важные открытия в области цитогенетики животных и растений были сделаны в первой половине двадцатого века. Цитогенетика человека начала реально развиваться только в 50-е годы после того, когда Тио и Леван (Tjio J, Levan A.) в 1956 г. использовали новую методику для изготовления препаратов хромосом человека и установили, что в кариотипе человека 46 хромосом. В 1959 г. Лежен открыл трисомию по 21-й хромосоме при синдроме Дау­на, а Форд и сотрудники (1959), Джекобс и Стронг (1959) сообщи­ли о первых цитогенетических находках при синдромах Тернера и Клайнфельтера.

В настоящее время описано более 1000 болезней. Около ста из них имеют четкую клиническую картину и называются синдромами. Все хромосомные болезни можно разделить на три группы в зависимости от характера изменения кариотипа.

 

 

Хромосомные болезни.

 

 

Полиплоидии Заболевания, связанные Заболевания, связанные

с изменением числа и с изменением числа и

структуры аутосом структуры половых

хромосом.

В зависимости от процента пораженных клеток различают полные хромосомные болезни и мозаичные. Полные являются следствие генеративной мутации у родителей (т.е. мутации происходят при образовании половых клеток у родителей). Все клетки эмбриона имеют измененный кариотип. Мозаичные являются следствием соматической мутации, которая возникает у самого эмбриона в процессе эмбрионального периода развития. Поэтому часть клеток больного имеют нормальный набор хромосом, а часть клеток измененные.

Выделяют также спорадические хромосомные болезни (следствие новой мутации) и наследуемые (наследуются от родителей со сбалансированной мутацией или от родителей с хромосомной болезнью). Описаны случаи рождения детей у больных с синдромами Клайнфельтера, полисомии Х у женщин, полисомии У у мужчин, у женщин с синдромом Дауна. Мужчины с синдромом Дауна бесплодны, т.к. у них нарушается сперматогенез.

 

Геномные мутации.

Геномные мутации - это изменение числа хромосом. Различают два вида геномных мутаций:

1) полиплоидию,

2) гетероплоидию (анеуплоидию).

Полиплоидия – увеличение числа хромосом на величину кратную гаплоидному набору (3n, 4n...). У человека описана триплоидия (3n=69 хромосом) и тетраплоидия (4n = 92 хромосомы).

Гетероплоидия (или анеуплоидия) - увеличение или уменьшение числа хромосом на 1,2 или большее число. Виды гетероплоидии: моносомия, нулисомия, полисомии (три-, тетра-, пентасомии).

Норма (2n) ХХ ХХ ХХ

1 2 3

Мы видим по две хромосомы каждой пары в гипотетической клетке с 6 хромосомами или 3 парами.

а) Моносомия - отсутствие одной хромосомы (2n-1)

ХХ ХХ Х-

1 2 3

б) Нулисомия - отсутствие одной пары хромосом (2n-2)

ХХ ХХ --

1 2 3

в)Трисомия - одна лишняя хромосома (2n+1)

ХХХ ХХ ХХ

1 2 3

г)Тетрасомия - две лишнее хромосомы (2n+2)

ХХХХ ХХ ХХ

1 2 3

д) Пентасомия - (2n+3)

ХХХХХ ХХ ХХ

1 2 3

 

Схема нормального мейоза

У мужчин у женщин

46,ХУ 46,ХХ

 

23,Х 23,У 23,Х 23,Х

 

Полиплоидия.

Мозаичные формы описаны еще в начале 60-х годов, а полная - впервые в 1967 г. (69, ХХУ). В 1991 г. было описано около 60 случаев полной трисомии и около 20 мозаичной (кариотип 69, ХХУ или 69. XXX/46, ХХ или ХУ).

В большинстве случаев полиплодия - летальная мутация, при­чем летальный эффект наблюдается в эмбриональном периоде.

Беременность протекает с токсикозом второй половины с много­водием, увеличивается содержание хореонического гонадотропина /ХГТ/. Дети рождаются недоношенными. Средняя продолжительность бе­ременности 36 недель, масса при рождении, в среднем, 1300 г. /максимум 2000 г./. Диагноз триплодии можно установить при рождении ребенка. Ха­рактерны резкое увеличение массы и размеров плаценты, очаговая псевдокистозная дегенерация ворсин хориона. Средняя продолжитель­ность жизни 9 дней (редко 4-7 месяцев). При полиплодии мало специфических симптомов, т.к. наблюдается дисбаланс по всему хромосомному набору. Как правило, у больных очень большой задний родничок, низко расположенные ушные раковины с недоразви­тыми мочками, пороки глаз (микрофтальм, колобома радужки, катаракта, дисплазия сетчатки, помутнение роговицы), гипертелоризм, микрогения, микростомия, расщелины губы и неба.

Часто встречается синдактилия 3 и 4 пальцев кисти, клино- и камптодактилия. На стопе синдактилия 3 и 5, нередко 2 и 3 пальцев.

Со стороны внутренних органов часто наблюдаются пороки: ЦНС (спинномозговая грыжа, прозэнцефалия с гидроцефалией, циклопия, цебоцефалия и др.), мочеполовой системы (кистозная дисплазия почек, гидронефроз, гидроуретер), сердечно-сосудистой системы (дефекты перегородок и крупных сосудов), желудочно-кишечного тракта (поворот кишечника, пупочные гры­жи, гипоплазия или агенезия желчного пузыря), желез внутренней секреции (гипоплазия надпочечников, половых желез, крипторхизм, эпи - или гипоспадия, гипоплазия полового чле­на и др.).

Медико-генетическое консультирование: повторные случаи рож­дения сибсов с триплоидией не известны.

Тетраплодия - известны единичные наблюдения, летальная мута­ция.

 

Синдром Дауна (трисомия 21)

Впервые в самостоятельную нозологическую единицу выделил ан­глийский врач Даун (Down) в 1866г. под названием «монголоидная идио­тия». Этиология заболевания установлена спустя почти столетие - J.Lejeune и соавторы (1959) обнаружили у таких больных добавочную 21 хромосому.

Минимальные диагностические признаки: умственная отсталость, мышечная гипотония, плоское лицо, монголоидный разрез глаз, трисомия по 21 хромосоме.

Болезнь Дауна - самая распространенная форма хромосомной па­тологии человека. Популяционная частота 1: 700.

В основе клинических проявлений болезни Дауна лежат следую­щие цитогенетические нарушения: простая трисомия (94% всех форм синдрома), транслокации (4%), мозаицизм (2%).

Основные диагностические признаки и клиника заболевания нас­только типичны и хорошо описаны в литературе, что диагноз устанавли­вается уже в периоде новорожденности. По данным разных авторов при болезни Дауна встречается от 9 до 29 малых аномалий развития и пороков развития.

Брахицефальный череп со сглаженным затылком и уплощенным ли­цом, косой разрез глаз (монголоидный), эпикант, пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке), гипертелориэм, расширенная и уплощенная переносица, маленькие низко расположен­ные ушные раковины (микроотия), гипоплазия верхней челюсти, макроглоссия (большой язык), "бороздчатый" язык, высокое небо, неправильный рост зубов, короткая шея, широ­кие кисти, клинодактилия мизинцев, сандалевидная щель на стопе. Довольно часто выявляются признаки недоразвития наружных половых органов (крипторхизм, гипоплазия полового члена и мошонки), пупочные и паховые грыжи, расхождение прямых мышц живота.

Из пороков внутренних органов наиболее типичны пороки сердечно-сосудистой системы и органов пищеварения, реже - пороки мо­чевой системы.

Дерматоглифические особенности при болезни Дауна: часто поперечная ладонная складка, одна сгибательная борозда на V пальце, дистальное расположение осевого трирадиуса.

Умственная отсталость и задержка стато-моторных функций об­наруживаются практически у всех больных.

Другие менее значимые признаки - мышечная гипотония, разбол­танность суставов, хриплый голос.

Диагноз болезни Дауна ставится на основании тщательного кли­нического и кариологического обследования. Кариологическое под­тверждение болезни Дауна имеет не только диагностическое, но и медико-консультативное значение.

Витальный прогноз при болезни Дауна определяется наличием пороков развития сердечно-сосудистой системы и пищеварительного тракта, инфекций дыхательных путей (иммунодефицит врожденного характера), болезней крови (лейкоз) и злокачественными новообра­зованиями, к которым склонны эти больные. Средняя продолжительность жизни около 37 лет.

ЛЕЧЕНИЕ. Ранняя/с 2 мес./ психо-педагогическая адаптация. Сиднокарб /10-15 мг/сут/, аминалон - 250 мг/сут., энцефабол - 100-150 мг/сут., пирацетам/ноотрапил/ - 400-800 мг/сут., витаминотерапия,АТФ. Тиреоидин - 0,2 мг/сут. Массаж, гимнастика.Хирургическаякоррекция. Иммуномодулирующие препараты.

 

Медико-генетическое консультирование.

Для супружеской пары, имеющей ребенка с синдромом Дауна, риск рождения еще одного больного ребенка повышен и зависит от цитогенетического варианта синдрома и возраста супругов. В слу­чае простой трисомии и возраста родителей 25-35 лет повторный риск не более 1%. С повышением возраста родителей риск повышается. Установлена зависимость риска рождения ребенка с синдромом Дауна от возраста матери. После 35 лет риск рождения больного ребенка очень высок, что требует обязательной инвазивной пренатальной диагностики.

 

Зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери.

Возраст матери	Частота рождения детей с синдромом Дауна
До 18 лет	1: 45
20 лет	1: 1800
25 лет	1: 1300
30 лет	1: 1000
35 лет	1: 300
40 лет	1: 100
45 лет	1: 30
49 лет	1: 12

 

Если у больного выявлен транслокационный вариант болезни Дауна, то обязательно для целей медико-генетического консультиро­вания исследуют кариотип родителей. Выявление у кого-либо из ро­дителей сбалансированной транслокации, послужившей причиной пато­логии у ребенка, требует при последующих беременностях проведе­ния инвазивной пренатальной диагностики. В таких случаях риск повтора зависит от вида транслокации и того, кто из родителей (мать или отец) являются носителем.

При мозаицизме родителей генетический риск оценивается как высокий и приближается к 30%.

Синдром крика кошки (5р-).

Минимальные диагностические признаки: необычный крик, напо­минающий кошачье мяуканье, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, умственная отсталость, делеция короткого плеча 5 хромосомы.

Клиническая характеристика. Наиболее типичными для этого синдрома признаками являются: специфический плач, низкая масса тела при рождении, отставание в росте, микроцефалия, умственная отсталость, мышечная гипотония, лунообразное лицо, асимметрия ли­ца, очень широкая переносица, микрогнатия, низко расположенные и дефор­мированные ушные раковины, аномалии гортани, гипертелоризм, эпикант.

Отмечается склонность к инфекционным заболеваниям верхних дыхательных путей. С возрастом лунообразное лицо, кошачий крик, мышечная гипотония в большинстве случаев полностью исчезают. Лечение не эффективно.

 

 

Синдром Клайнфельтера.

Минимальные диагностические признаки: гипогенитализм, гипогонадизм у мужчин, кариотип 47,XXY.

Наиболее распространенная хромосомная патология у мужчин. Популяционная частота 1:1000 мальчиков. Больные с синдромом Клайнфельтера высокого роста с диспропорционально длин­ными конечностями, евнухоидным телосложением, оволосением по жен­скому типу (недостаточность растительности на лице, горизон­тальный уровень роста волос на лобке). Наружные половые органы развиты по мужскому типу, крипторхизм встречается редко. Характерным являет­ся микроорхидизм - малые размеры яичек. Внутренние половые орга­ны гипоплазированы. Наблюдается гинекомастия. Интеллектуальное развитие больных либо не из­менено, либо - снижено. Цитогенетически - кариотип 47,XXУ (полные или мозаичные формы), хроматинположительны. В клетках больных с кариотипом 47, ХХУ обнаруживают одну глыбку полового хроматина (тельце Барра). Описаны кариотипы 48, ХХХУ; 49, ХХХХУ и др.

. Лечение: заместительная терапия андрогенами с 10-12лет. Для стимуляции роста волосна лице используюткремы и мази с андроге­нами. Гинекомастияиногда требует хирургической коррекции.

Медико-генетическое консультирование.Риск для сибсов 1%. Риск рождениябольных детей у пациентов ссиндромом Клайнфельтера 10%. Необходима пренатальная диагностика.

 

Полисомии Х-синдром

/ синдром трипло-Х, трисомия Х, тетрасомия Х, пентасомия X/.

Трисомия Х впервые описана в 1959 г. у женщин с кариотипом 47,ХХХ. Частота патологии 1:1000 - 1:1200 девочек. Среди женщин с умственной отсталостью синдром встречается более чем в 1 %.

Тетрасомия Х /48,ХХХХ / и пентасомия Х /49,ХХХХХ/ встречаются крайне редко.

Клиническая картина трисомии Х вариабельна – от практически здоровых фертильных женщин до пациенток с выраженным гипергонадотропным гипогонадизмом, бесплодием, олигофренией и др.

Женщины с кариотипом 47, ХХХ имеют в основном нормальное физическое и психическое развитие. Чаще всего таких индивидов выявляют случайно при обследовании. Это объясняется тем, что в клетках женщины в эмбриональном периоде развития происходит инактивация лишних Х – хромосом. Образуются тельца Барра. Функционально активной остается одна Х – хромосома. Как правило, не отмечается отклонений в половом развитии. Хотя у потомков высокий риск рождения детей с хромосомной патологией и спонтанных абортов. Интеллектуальное развитие нормальное или в пределах нижней границы нормы. Лишь у некоторых женщин с трипло- Х отмечается нарушение репродуктивной функции (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза и др.). Аномалии развития наружных половых органов выражены незначительно и не служат поводом для обращения таких женщин к врачу.