Первичный билиарный цирроз печени

 

Первичный билиарный цирроз печени – хроническое медленно прогрессирующее холестатическое заболевание печени аутоиммунной природы, характеризующееся хроническим негнойным деструктивным гранулематозным холангитом с поражением междольковых и септальных желчных протоков на различных этапах его эволюции в билиарный цирроз.

Этиология и патогенез.

Этиология ПБЦ неизвестна. В качестве возможных этиологических факторов рассматриваются бактериальная и вирусная инфекции. Не исключается полностью роль ряда лекарств (в первую очередь – хлорпромазина) в развитии ПБЦ.

Определенную роль играют генетические факторы, однако в отличие от других аутоиммунных заболеваний при ПБЦ нет четкой ассоциации между болезнью и генотипом HLA-системы. При ПБЦ описаны случаи семейных заболеваний (их частота – 1-7%). Заболеваемость среди родственников первой линии родства в 500 раз выше, чем в общей популяции.

В качестве возможных факторов патогенеза рассматриваются аутоиммунные реакции, характеризующиеся нарушением как клеточного, так и гуморального иммунитета. В спектр гуморальных изменений входит образование специфических антимитохондриальных антител (АМА). АМА являются серологическим маркером ПБЦ. В качестве основной антигенной детерминанты для АМА выступает липоамидный домен Е₂- субъединицы пируватдегидрогеназы 2-оксоглутаратдегидрогеназного комплекса.

Центральной мишенью для развития иммунного ответа и последующей воспалительной реакции являются междольковые и септальные желчные протоки, на эпителии которых показана экспрессия ПДГ-Е₂-подобных молекул. Причина экспрессии указанного эпитопа на поверхности билиарного эпителия неизвестна. АМА связываются с апикальной мембраной эпителиальных клеток желчных протоков в комплексе с белками главного комплекса гистосовместимости II класса, инициируя апоптоз эпителия внутрипеченочных желчных протоков Т-лимфоцитами, преимущественно CD4-положительными PDC-Е₂-специфичными Th1-клетками. Основным механизмом гибели клеток желчного эпителия является апоптоз, который инициируют Th1-лимфоциты.

В настоящее время концепция патогенеза ПБЦ представляется следующим образом. На 1-м этапе имеет место генетически детерминированная предрасположенность к аутоиммунной агрессии против эпителия междольковых и септальных желчных протоков, которая, вероятнее всего, реализуется с участием АМА под действием факторов внешней среды, среди которых лекарства и инфекции занимают ведущие позиции. Дальнейшее прогрессирование заболевания протекает по универсальному для всех холестатических заболеваний механизму – имеет место билиарный цитолиз гепатоцитов вследствие детергентного действия желчных кислот, накапливающихся в повышенных концентрациях в печеночных клетках из-за механической блокады желчетока на фоне прогрессирующей деструкции мелких внепеченочных желчных протоков. Основной механизм деструкции гепатоцитов с распространением фиброза связан с повреждением мембран митохондрий токсичными желчными кислотами, что приводит к уменьшению синтеза АТФ с последующим неконтролируемым поступлением ионов кальция в цитоплазму гепатоцитов и активацией кальцийзависимых гидролаз (протеиназ, липаз), осуществляющих лизис мембран органелл и клеточной стенки гепатоцитов. Результатом прогрессирования заболевания становится медленное формирование ПБЦ.

Клиническая картина.

Заболевание встречается преимущественно у женщин, чаще в возрасте старше 35 лет. Отличительная особенность ПБЦ – относительно редкая заболеваемость мужчин (10-15% в общей заболеваемости ПБЦ).

Начальная стадия.

Кожный зуд – наиболее характерный начальный симптом ПБЦ, наблюдающийся у большинства больных. Вначале он имеет перемежающийся характер, затем становится постоянным, усиливается после теплой ванны и ночью. Кожный зуд сочетается с желтушным окрашиванием кожи и склер, но часто он предшествует желтухе, иногда за несколько месяцев и даже лет.

Темно-коричневая пигментация кожи вначале в области лопаток, а затем диффузная у большинства больных наблюдается на начальных стадиях болезни. Ее связывают с отложением меланина.

Желтуха холестатического типа, медленно нарастающая, выявляется как ранний симптом заболевания у 47-59% больных. Четкого параллелизма между окрашиванием кожных покровов и зудом почти нет. Желтуха, появляющаяся в момент установления диагноза и быстро нарастающая, может рассматриваться как прогностически неблагоприятный симптом, указывающий на быстрое прогрессирование болезни.

Ксантелазмы на ранних стадиях определяются у 20-30% больных. Их образование прямо зависит от уровня и длительности гиперхолестеринемии. Снижение уровня холестерина у ряда больных сопровождается исчезновением ксантелазм.

Внепеченочные знаки – «печеночные» ладони, сосудистые звездочки имеются лишь у отдельных больных; они всегда единичные. У большинства наблюдавшихся мужчин выявляли гинекомастию.

Гепатомегалия обычно незначительная, выявляется у большинства больных. Печень выступает на 1,5-3 см из-под реберной дуги, плотная, с гладким краем.

Спленомегалия наблюдается у половины больных, у некоторых она преходящая и зависит от фазы обострения или ремиссии, не сочетается с явлениями гиперспленизма. На ранних стадиях деминерализация костей проявляется болью в пояснице, ребрах, суставах.

Развернутая стадия.

В развернутой стадии ПБЦ неспецифические симптомы заболевания резко выражены. Больных беспокоит резко выраженная общая слабость, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, значительное снижение массы тела, отсутствие аппетита.

В этой стадии продолжается мучительный кожный зуд. Пигментированная кожа утолщается, грубеет, особенно в области ладоней и на подошвах, в далеко зашедшей стадии появляется плотный отек кожи (напоминающий склеродермию, сходство еще более усиливает пигментация). Видны следы многочисленных расчесов, которые могут инфицироваться. Возможна пигментация ногтей и утолщение их в виде часовых стеклышек, концевые фаланги пальцев кистей утолщаются в виде барабанных палочек. Характерны ксантелазмы, появление «печеночных ладоней» и «сосудистых звездочек».

Увеличение печени и селезенки. В развернутой стадии ПБЦ печень резко увеличивается, становится плотной, край ее заостряется. Значительно увеличиваются размеры селезенки, у некоторых больных развивается синдром гиперспленизма.

В развернутой стадии ПБЦ характерно развитие синдрома портальной гипертензии, в частности, определяются варикозно расширенные вены пищевода и желудка, возможны кровотечения из них.

Синдром мальабсорбции жирорастворимых витаминов. Нарушение секреции и экскреции желчи приводит к атрофии ворсинок тонкого кишечника и развитию синдрома мальабсорбции жирорастворимых витаминов D, А, К. Дефицит витамина D проявляется следующей симптоматикой:

Ø развивается остеопороз, для которого характерны боли в суставах («билиарный ревматизм»), костях, ребрах, позвонках; патологические переломы; кифозы; обнаружение зон разрежения костной ткани на рентгенограммах костей;

Ø разрушается твердая пластина зубов, расшатываются и выпадают зубы.

Уменьшение всасывания витамина А способствует трофическим нарушениям кожи, увеличению ее сухости, а также нарушениям зрения.

Нарушение всасывания витамина К способствует развитию геморрагического синдрома, что усугубляется также нарушением синтеза в печени протромбина и других прокоагулянтов.

Системные проявления. Под системными поражениями при хронических диффузных заболеваниях печени, в том числе ПБЦ, понимают внепеченочные поражения, обусловленные иммунными механизмами.

В последние десятилетия установлен широкий спектр патологии, сопутствующей ПБЦ. В современной гепатологии внепеченочные системные проявления рассматриваются как характерные признаки ПБЦ.

Для общей характеристики внепеченочных поражений при ПБЦ достаточно полноценной представляется их классификация по патогенетическому механизму развития. С определенной условностью можно выделить 2 группы системных проявлений ПБЦ. 1-я представлена патологией, обусловленной реакциями гиперчувствительности замедленного типа, сочетающимися с иммунокомплексными реакциями. Это поражение суставов, скелетных мышц; миокардит, перикардит; поражение легких (фиброзирующий альвеолит, васкулиты, гранулематоз); панкреатит, гастрит; синдром Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит. 2-я группа объединяет патологию преимущественно иммунокомплексного генеза, которая является чрезвычайно полиморфной. Она обусловлена главным образом васкулитами, развивающимися вследствие повреждающего воздействия иммунных комплексов,, содержащих антигены вируса и антитела к ним. В зависимости от калибра вовлеченных в процесс сосудов (венулы, капилляры, артериолы, мелкие и средние артерии) возникают различные поражения – кожные васкулиты, синдром Рейно, хронический гломерулонефрит.

Частое сочетание ПБЦ с заболеваниями ревматического круга - диффузными заболеваниями соединительной ткани – позволило ряду авторов отнести ПБЦ к «коллагеновым болезням» и считать ПБЦ системным заболеванием, в основе которого лежит единый генерализованный аутоиммунный процесс. До настоящего времени учение о ПБЦ как о многосистемном страдании развивалось в основном в направлении изучения синдрома Шегрена; по образному выражению одного из авторов, ПБЦ является «родственником» диффузных болезней соединительной ткани, представляя собой синдром «сухих желез» - генерализованного поражения секреторного эпителия экзокринных желез (билиарного, слезного, слюнного, панкреатического, кишечного). Вовлечение слезных и слюнных желез при синдроме Шегрена наиболее часто клинически проявляется сухим кератоконъюктивитом, ксеростомией, снижением слезоотделения при пробе Ширмера, рецидивирующим паротитом и сухостью кожи. Генерализация процесса сопровождается вовлечением слизистых оболочек носа, глотки, гортани, трахеи и бронхов, желудочно-кишечного и мочеполового трактов.

Эндокринные нарушения проявляются нарушением функции яичников у женщин (аминорея, дисменорея), нарушением функции яичек у мужчин (снижение libido sexualis, половая слабость, редукция вторичных половых признаков, атрофия яичек, уменьшение размеров полового члена); развитием гипофункции коры надпочечников; гипоталамуса; недостаточностью инкреторной функции поджелудочной железы в виде нарушенной толерантности к глюкозе или манифестного сахарного диабета.

Терминальная стадия.

Клинические проявления в терминальной стадии значительно более выраженные и неуклонно прогрессирующие. Характерны выраженные явления декомпенсированной портальной гипертензии (отеки, асцит, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, желудка, геморроидальных вен), истощение больных, тяжело протекающий синдром мальабсорбции, поражение почек. Прогрессирует печеночная, гепаторенальная недостаточность, развивается тяжелая печеночная энцефалопатия, которая заканчивается печеночной комой.

Основными причинами смерти больных ПБЦ являются печеночная кома, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, желудка.