Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

 

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН) – заболевание, обусловленное иммунологическим конфликтом из-за несовместимости крови плода и матери по эритроцитарным антигенам.

Этиология. Антигенные свойства эритроцитов представлены всеми факторами, доставшимися плоду от родителей по законам доминантного и рецессивного наследования. Известно 14 основных эритроцитарных групповых систем, объединяющих более 100 антигенов, а так же многочисленные частные и общие с другими тканями эритроцитарные антигены. Гематологический конфликт это результат наследования плодом отцовских факторов, отсутствующих у матери и наличием в её крови соответствующих агглютининов. Наиболее часто ГБН вызывает несовместимость плода и матери по системе резус или АВО, реже встречаются другие факторы крови в качестве причины гемолитической болезни – Kell, Duffy, Kidd, S, M, Lewis, MNSs, Pp и др.

Установлено, что антигенная система резус представлен 6-ю основными антигенами С, с; D, d; E, е (по Фишеру) или Rh° Rh' Rh" - по убыванию антигенных свойств. Резус-положительными считаются люди, имеющие наиболее «сильный» антиген в эритроцитах - D (Rh°), резус-отрицательными считаются лица, не содержащие D(Rh°)-антигена, хотя в их крови обязательно (за редким исключением) содержатся другие, слабые, антигены системы резус-принадлежности. Полное отсутствие Rh-антигенов бывает очень редко, приводя к гемолической болезни. В соответствии с законами популяционной генетики среди лиц европейской расы резус-положительными являются 85% и резус-отрицательными - 15% населения, благодаря чему браки резус-отрицательных женщин с резус-положительными мужьями встречаются в 6 раз чаще, по сравнению с браками резус-отрицательных супругов.

Несовместимость по антигенам АВ0 обычно развивается при наличии у матери 0 (I) αβ группы крови, а у плода А (II) β и реже В (III) α - группы крови, что объясняется более выраженными антигенными свойствами агглютиногена А и более высоким титром агглютининов α в крови.

При наличии у матери с 0 (I) αβ группой крови резус-отрицательной принадлежности, а у ребёнка А (II) β или В (III) α и резус-положительной крови возможно развитие двойного гематологического конфликта - по системе АВО и по резус-фактору. Если гемолитическая болезнь новорожденного развивается при двойной несовместимости ребенка и матери, т.е. мать О (I) Rh-отрицательная, а ребенок А (II) Rh-положительный или В (III) Rh-положительный, то как правило, она обусловлена А- или В-антигенами. Этому способствует тот факт, что D-антиген – липопротеин, расположенный на внутренней поверхности плазменной мембраны эритроцитов, тогда как АВ антигены – на наружной.

Поскольку агглютинины по системе АВ0 относятся к естественным, то иммунологиче­ский конфликт по системе АВ0 может развиваться уже при первой беременности.

ГБН по причине резус-несовместимости развивается, как правило, при повторных беременностях, за исключением случаев сенсибилизации будущей матери переливанием ей резус-положительной крови от донора. При этом количество перелитой крови не имеет значения.

Вместе с тем ГБН на фоне групповой несовместимости матери и плода развивается значительно реже, по сравнению с несовместимостью по резус-фактору, так как плацента, оболочки и околоплодные воды имеют способность адсорбировать на себе материнские антитела (в данном случае агглютинины α и β). Но нарушению барьерной функции плаценты могут способствать наличие у матери соматической патологии, гестозов, которые приводят к внутриутробной гипоксии плода. Считается, что сенсибилизация к АВ-антигенам может произойти и без гемотрансфузий и беременностей в повседневной жизни с пищей, при некоторых инфекциях, прививках (например, дифтерийным анатоксином).

Патогенез. С 16-18 недель беременности эритроциты плода регулярно обнаруживаются в кровотоке матери. Перед родами их количество небольшое и может составлять 0,1-0,2 мл. Наиболее выраженная трансплацентарная трансфузия происходит в родах, но обычно она так же невелика и составляет 3-4 мл крови плода. Проникшие в кровоток матери эритроциты плода, имеющие D-антиген, отсутствующий у матери, приводят во время первой беременности к синтезу вначале Rh-антител, относящихся к иммуноглобулинам класса М, которые через плаценту не проникают, а затем и антител класса Ig G, которые уже могут проникать через плацентарный барьер. Во время беременности из-за малого количества эритроцитов плода и из-за активных иммуносупрессорных механизмов первичный иммунный ответ у матери снижен, но после рождения ребенка и в связи с большим количеством эритроцитов ребенка в кровотоке матери, проникших в родах, и благодаря снятию иммуннуносупрессии происходит активный синтез резус-антител. Поэтому, введение экзогенных резус антител (анти D -иммуноглобулин) в течение 24-72 часов после родов или аборта является эффективным методом снижения резус-сенсибилизации и частоты развития гемолитической болезни по Rh-фактору.

Патогенез конфликта по системе АВО до конца неясен. Естественные антитела у 0(I)группы женщин – a и β-агглютинины относятся к иммуноглобулинам класса М, они крупномолекулярные и поэтому через плаценту не проникают. Иммунные анти-А и анти-В антитела, проникающие через плаценту и обуславливающие положительную прямую пробу Кумбса – иммуноглобулины класса G (точнее Ig G2, но они агглютинины и не вызывают гемолиза, для этого необходимы Ig G1, и Ig G3). Поэтому у 15-20% детей, имеющих А или В антигены, отсутствующие у матери, в пуповинной крови выявляют слабоположительную прямую реакцию Кумбса. Однако только у 10% из этих детей разовьется ГБН. Вероятно, часть антител соединятся с соответствующими антигенами (АВ) на других тканях (но не на эритроцитах), но допустимы и другие механизмы. Очевидно следующее, что наличие и титр анти-А или анти-В аллоантител не определяют вероятности развития и тяжесть гемолитической болезни новорожденного по системе АВО.

Основным повреждающим фактором при ГБ является гипербилирубинемия, обусловленная непрямым билирубином. Гипербилирубинемия у плода и новорожденного - результат гемолиза эритроцитов под влиянием гематоагглютинирующих антител материнского происхождения.

Избыточный гемолиз эритроцитов при гемолитической болезни новорожденного происходит в макрофагах печени, селезенки, костного мозга, при тяжелых формах болезни гемолиз может быть и внутрисосудистым. Неполные антиэритроцитарные антитела класса Ig G повреждают мембрану эритроцита. Эти измененные эритроциты активно захватываются макрофагами названных органов и преждевременно погибают. Образующееся большое количество непрямого билирубина, поступающегося в кровь, не может быть выведено печенью, что и приводит к гипербилирубинемии. Если гемолиз не слишком интенсивен при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит непрямой билирубин и у ребенка в клинической картине ГБН доминирует анемия или минимальной выраженности желтуха.

При проникновении антиэритроцитарных антител к плоду во время беременности, задолго до начала родов, развивается внутриутробная мацерация плода или отечная форма ГБН. Отечна форма гемолитической болезни плода и новорожденного обусловлена материнскими Т-киллерами, проникшими к плоду и вызвавшими реакцию «трансплантат против хозяина», а так же материнскими антителами к тканям плода. В большинстве случаев плацента предотвращает проникновение аллоиммунных антител к плоду. Но в момент родов барьерные функции плаценты резко нарушаются и материнские антитела поступают к плоду, что приводит к раннему появлению желтухи после рождения. При гемолитической болезни по системе АВО антитела попадают к ребенку только вовремя родов, поэтому тяжелых форм – внутриутробной гибели плода и отечной не встречается.

Непрямая гипербилирубинемия приводит к поражению многих органов и систем (головной мозг, печень, сердце, почки, легкие и др.), ведущее клиническое значение имеет повреждение ядер основания мозга. Максимально выражено прокрашивание базальных ганглиев, бледного шара, каудальных ядер, скорлупы чечевичного ядра, реже могут быть изменены извилина гипокампа, миндалины мозжечка, некоторые ядра зрительного бугра, оливы, зубчатое ядро и др., называемое по предложению Г. Шморля (1904) «ядерная желтуха». Возникновение ядерной желтухи зависит от уровня непрямого билирубина и зрелости ребенка.

Схема патогенеза гемолитической болезни новорожденных представлена на рисунке №4.

 

 

 

Рисунок №4. Патогенез гемолитической болезни