Механизмы адренергической и холинергической регуляции деятельности сердца

Симпатические и парасимпатические нервы оказывают вли­яние на сердце посредством высвобождения нейромедиаторов, которые взаимодействуют с рецепторами, расположенными на наружной мембране миокардиальных клеток. К основным меди­аторам, высвобождающимся из симпатических и парасимпати­ческих терминалей, относятся, соответственно, норадреналин и ацетилхолин. Норадреналин взаимодействует с адренорецепторами миокарда, а ацетилхолин - с холинорецепторами. Наряду с основными медиаторами из нервных окончаний выделяются также и комедиаторы, преимущественно нейропептиды, напри­мер нейропептид Y. Роль комедиаторов в нервной регуляции де­ятельности сердца остается малоизученной. Считается, что они могут ослаблять или усиливать эффекты основных медиаторов на сердце.

Адренергические механизмы.

В сердце млекопитающих и человека содержатся преиму­щественно β₁-адренорецепторы и в меньшей степени- β₂ - и α₁-адренорецепторы. β-адренергические рецепторы расположе­ны на поверхности миокардиальных клеток, что делает их легко доступными как для норадреналина, высвобождающегося из сим­патических нервных окончаний, так и для циркулирующего в кро­ви адреналина. К селективным блокаторам β₁-адренорецепторов относится, например, атенолол, к неселективным, блокирующим как β₁-, так и β₂-рецепторы,- обзидан.

Количество β-адренорецепторов на поверхности миокардиальной клетки может изменяться в зависимости от многих фак­торов; в частности, при повышении уровня активности симпати­ческой нервной системы или концентрации катехоламинов в кро­ви количество β-рецепторов уменьшается, тогда как в случае сни­жения симпатической активности их количество возрастает. Йодсодержащие гормоны щитовидной железы, особенно тирок­син, а также гормон коры надпочечников кортизол увеличивают количество β-адренорецепторов в миокарде, что приводит к уси­лению эффектов катехоламинов на сердце (так называемый «пермиссивный эффект»). Считается, что клеточные механизмы, свя­занные с активацией как β₁-, так и β₂-адренорецепторов миокар­да, практически одинаковы.

Катехоламины, взаимодействуя с β-рецепторами миокарда, вызывают активацию гуанилнуклеотид-связывающего протеина (Gs), который стимулирует фермент аденилатциклазу. Последняя

переводит аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ вызывает активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы, которая катализирует фосфорилирование бел­ков. Реакции фосфорилирования приводят к возрастанию входя­щего медленного кальциевого тока и к увеличению вследствие этого продолжительности фазы «плато» потенциала действия кардиомиоцита. В результате сократимость миокарда повышается.

Циклический аденозинмонофосфат разрушается ферментом фосфодиэстеразой. Ингибирование этого фермента некоторыми лекарственными препаратами, например, производными метилксантинов, и в частности кофеином, вызывает накопление цАМФ и увеличение сократимости миокарда. Рост сократимости мио­карда в ответ на возбуждение β-адренорецепторов сопровожда­ется значительным увеличением потребления миокардом кисло­рода.

Поскольку накопление цАМФ вызывает увеличение входяще­го кальциевого тока, вследствие этого возрастает и скорость спон­танной диастолической деполяризации в клетках синусного узла, т. е. увеличивается и частота сердечных сокращений. При этом уменьшается продолжительность диастолы сердца.

Таким образом, возбуждение β-адренорецепторов сердца при­водит к росту частоты сокращений, сократимости миокарда, зна­чительному увеличению потребления им кислорода и уменьше­нию продолжительности диастолы.

Физиологические механизмы, связанные с активацией α₁ -адренорецепторов миокарда, изучены в меньшей степени. Воз­буждение α-адренорецепторов, например α-миметиком мезатоном, вызывает только увеличение сократимости миокарда, тогда как частота сердечных сокращений при этом не изменяется. Предполагается, что возбуждение этих рецепторов приводит к активации фосфолипазы-С. Этот мембранный фермент катали­зирует расщепление фосфолипидов сарколеммы с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерола, которые опосредуют внутриклеточные эффекты стимуляции α₁-адренорецепторов. В частности, инозитолтрифосфат способствует выходу ионов Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума, а диацилглицерол увеличивает чувствительность протеинкиназы-С к этим ионам. В свою очередь, протеинкиназа-С катализирует фофорилирование тропонина, что повышает чувствительность миофибрилл к ионам Са²⁺. При этом не происходит увеличения входящего в кардиомиоцит кальциевого тока, а может, напротив, усиливаться выходящий калиевый ток, что приводит к уменьшению продол­жительности фазы «плато».

α₂-адренорецепторы располагаются на пресинаптических мембранах симпатических и парасимпатических нервных окон­чаний. Их возбуждение тормозит выделение норадреналина и ацетилхолина из нервных терминалей. К агонистам α₂-адренорецепторов относится, например, клофелин. Этот препарат умень­шает симпатические влияния на сердце и сосуды, и поэтому он применяется в клинике для лечения гипертонической болезни.

Холинергические механизмы.

Различные отделы сердца по-разному реагируют на возбуж­дение парасимпатических нервов. Так, холинергические влияния на предсердия вызывают значительное угнетение автоматии кле­ток синусного узла и спонтанно возбудимой ткани предсердий. Сократимость рабочего миокарда предсердий в ответ на стиму­ляцию блуждающего нерва снижается. Рефрактерный период предсердий при этом также уменьшается в результате значитель­ного укорочения длительности потенциала действия предсердных кардиомиоцитов. С другой стороны, рефрактерность кардиомио­цитов желудочков под влиянием блуждающего нерва, напротив, значительно возрастает, а отрицательный парасимпатический инотропный эффект на желудочки выражен в меньшей степени, чем на предсердия.

В наружной мембране кардиомиоцитов представлены, в ос­новном, мускаринчувствительные (М-) холинорецепторы второго подтипа (М₂), которые могут быть заблокированы как селективным блокатором, так и неселективным, например атропином.

Доказано наличие в миокарде также и никотинчувствительных (N)- холинорецепторов, однако их значение в парасимпати­ческой регуляции сердца остается малоизученным. Установлено, то возбуждение N-холинорецепторов никотином или ацетилхолином в условиях блокады М-холинорецепторов сердца сопро­вождается усилением сократимости миокарда. Считается, что этот эффект обусловлен усилением выхода эндогенного норадреналина из миокарда. Вместе с тем, имеются данные, согласно которым увеличение силы сердечных сокращений в ответ на воз-буждение N-холинорецепторов миокарда, обеспечивается и не-

адренергическими механизмами.

Аналогично β-адренорецепторам, плотность мускариновых рецепторов в миокарде зависит от концентрации мускариновых агонистов в тканевой жидкости. Так, в присутствии М-холиномиметика карбохола количество мускариновых рецепторов миокарда уменьшается. Тироксин также вызывает уменьшение количества этих рецепторов в сердце, т.е. влияние йодсодержащих гормонов щитовидной железы на мускариновые холинорецепторы противоположно их влиянию на β-адренорецепторы миокарда.