Характеристика путей выведения лекарств из организма, практическое значение, возрастные особенности. Показатели элиминации.

Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с мочой и желчью.В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме, фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул.кроме того, существенную роль играет активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты и основания, пенициллины, салицилаты. Некоторые липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев (проксимальных и дис-тальных) путем простой диффузии через их стенки.

Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорб-ции (обратное всасывание) в почечных канальцах. Лекарственные средства реаб-сорбируются главным образом путем простой диффузии. Полярные соединения плохо реабсорбируются из почечных канальцев. В связи с этим для выведения слабых кислот и оснований важное значение имеет рН мочи. Так, при щелочной реакции мочи повышается выведение кислых соединений (например, кислоты салициловой, фенобарбитала), а при кислой — повышается выведение оснований.

в реабсорбции ряда эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая кислота) принимает участие активный транспорт.

Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины, дифенин, колхицин и др.) и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в кишечник и т.д.. Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими.

Отдельные препараты выделяются слюнными железами (йодиды), потовыми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (хинин, никотин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин).

Показатели элиминации:

Константа скорости элимин-и (Kelim)-отражает скорость удаления ЛС из орг-ма в ед. времени. Опред-ся по формуле:

0,693 0,693

Kelim=------------; t1/2=________ (0,693-натуральный логарифм 2)

 

t1/2 Kelim

Клиренс-показывает, какое кол-во плазмы крови освоб-я от в-ва в ед. времени (мл/мин).

Различают почеч-й (Clr), печен-й (ClH) и общ. клиренс (CLt):

Скорость элиминации в-ва

Clt=----------------------------------

концентр. в-ва в плазме крови

 

Общ. клиренс связан с: V распред-я, t1/2, конст-ой элимин-и:

Vd x 0,693

Сlt=Vd x Kelim=------------

t ½

Почеч-й клиренс – фильтр-и, секреции, реабсор-и.

Печеночный – от захвата гепатоцитами, секреции и биотрансфор.ъ

 

10. Виды действия лекарственных средств на организм: местное, рефлекторное и резорбтивное, прямое и косвенное, избирательное и неизбирательное, обратимое и необратимое.

Действие вещества, возникающее в месте его приложения, называют местным. При поверхностной анестезии нанесение местного анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата. Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным. Резорбтивное действие зависит от путей введения ЛС т их способности проникать через биологические барьеры.

Прямое - реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторно м воздействии вещества влияют на экстеро- или интероцепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику.

косвенное д-е - ЛС оказ-ет влияние на опред-й орган, в рез-те чего опосредованно, косвенно измен-ся и f другого органа.

избирательное д-е - ЛС дейст-т избират-но только на 1 орган или систему, совсем не затрагивая др. ткани

) Неизбирательное действие - однонаправленное действие на большинство органов и тканей организма.

обратимое действие - это действие лекарственного средства, определенное по прочности и длительности связи с рецептором.

Необратимое действие - это действие лекарственного средства на рецептора за счет образования длительной и прочной ковалентной связи.

 

11. Фармакологические эффекты: основные и побочные; определение, характеристика. Виды медикаментозной терапии (фармакотерапии). Примеры.

основное (желательное действие) - главный лечебный эффект, на который рассчитывает врач, назначая ЛС.

побочное действие - это дейс-е ЛС, которое проявляется одновременно с желат-м дейст-м при назначении его в терап-х дозах.

Выделяют также физиологический эффект, при котором лекарства влияют на физиологические функции организма, а также биохимический, при котором изменения происходят на уровне биохимических процессов.

Виды фармакотерапии:

а) этиотропная терапия - ЛС действует непосредственно на причину, вызвавшую заб-е (АБ, п/вирус).

б) патогенетическая терапия - ЛС влияет на патогенез заб-я.

в) симптоматическая терапия - ЛС влияет на опред-е симптомы заб-я, часто не оказывая решающего влияния на течение заб-я.

12. Возможные механизмы действия лекарственных веществ, примеры.

Механизмы действия – способы вызывания фармаколог-го эффекта.

Варианты механизмов:

1.Специфические рецепторы(блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов)

2. Ферменты. (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента-катоприл;противобластомное средство блокирует дигидрофолатредуктазу)

3. Ионные каналы. (противоаритмические средства-блокируют на-насосы)

4. Транспортные системы.(трициклические антидепрессанты блокируют нейрональный захват норадреналина.

Рецепторный механизм действия лекарств. Рецепторы. Эндогенные лиганды. Лекарственные вещества как агонисты и антагонисты лигандов.

Выделяют следующие 4 типа рецепторов:

I. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов(н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы, глутаматные рецепторы)

II. Рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки—ионные каналы» (м-холинорецепторы, адренорецепторы).

III. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента(рецепторы инсулина, ряда факторов роста)

IV. Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК.

При действии веществ на постсинаптические рецепторы, отмечается возможность аллостерического связывания веществ как эндогенного,так и происхождения. Аллостерическое взаимодействие с рецептором не вызывает «сигнала». Происходит модуляция основного медиаторного эффекта, который может как усиливаться, так и ослабляться. Создание веществ такого типа открывает новые возможности регуляции функций ЦНС. Особенностью нейромодуляторов аллостерического действия является то, что они не оказывают прямого действия на основную медиаторную передачу, а лишь видоизменяют ее в желаемом направлении.

Важную роль для понимания механизмов регуляции синаптической передачи сыграло открытие пресинаптических рецепторов.Были изучены пути гомотропной ауторегуляции (действие выделяющего медиатора на пре-синаптические рецепторы того же нервного окончания) и гетеротропной регуляции (пресинаптическая регуляция за счет другого медиатора) высвобождения медиаторов, что позволило по-новому оценить особенности действия многих веществ.

Рецепторы (R) – акт-е группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимод-ет ЛС

В-во, которое специф-ки соед-ся с R, называется лигандом.

Внутренняя активность - способность в-в стимулировать R

Агонисты – в-ва, облад-е аффин-м и внутр-й актив-ю. Полные агонисты (миметики) – облад-т аффин-м и мах внутр-й актив-ю.Частичные агонисты – облад-т аффин-м и менее, чем мах внутр. актив-ю.

Препарат, кот-й, связываясь с R, предупреждает д-е лиганда или вызывает противопол-й эффект, нежели эндогенный лиганд, назыв-ся антагонистом (блокатор).

Антогонисты - обладают аффин-ом, не обладают внутр-й акт. и препятствуют д-ю полных или част-х агонистов.

 

Ферментный механизм действия лекарств. Лекарственные вещества как индукторы и ингибиторы ферментов. Примеры.

Важной «мишенью» для действия веществ являются ферменты. отмечалась возможность воздействия на ферменты, регулирующие образование вторичных передатчиков (например, цАМФ). Установлено, что механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием циклооксигеназы и снижением биосинтеза простагландинов. В качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотензинпреврашающего фермента Хорошо известны антихолинэстеразные средства, блокирующие ацетилхолинэстеразу и стабилизирующие ацетилхолин.

Противобластомное средство метотрексат (антагонист фолиевой кислоты) блокирует дигидрофолатредуктазу, препятствуя образованию тетрагидрофолата, необходимого для синтеза нуринового нуклеотида — тимидилата. Противогерпетический препарат ацикловир, превращаясь в ацикловиртрифосфат, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.

Известно более 300 лекарственных веществ, способных изменять активность микросомальных ферментов. Вещества, повышающие их активность, получили название индукторов.

 

Индукторами ферментов печени являются: снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (хлорпромазин, трифлуоперазин), противосудорожные (фенитоин), противовоспалительные (фенилбутазон), некоторые антибиотики (рифампицин), диуретики (спиронолактон) и др.

Лекарственные вещества, снижающие или полностью блокирующие активность ферментов печени, получили название ингибиторов. К лекарственным веществам, угнетающим активность ферментов печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др.

 

Реакции организма при повторных введениях лекарственных средств. Привыкание, тахифилаксия, кумуляция. Примеры. Практическое значение.

При повторном применении лекарственных средств действие их может изменяться в сторону как нарастания, так и уменьшения эффекта.

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции'. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при повторных его назначениях может быть причиной токсических эффектов. Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при которой «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки.

Снижение эффективности веществ при их повторном применении — привыкание (толерантность2) — наблюдается при использовании разнообразных препаратов (анальгетики, гипотензивные, слабительные средства и др.). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением интенсивности выведения.

Особым видом привыкания является тахифилаксия — привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения вещества. Так, эфедрин при повторном применении с интервалом 10—20 мин вызывает меньший подъем артериального давления, чем при 1-й инъекции.