Предмет і завдання медичної генетики. Роль спадковості в патології людини.

Генотип, фенотип.

Элементарными единицами наследственности служат гены, представляющие собой отрезки молекулы ДНК. Каждый ген определяет последовательность аминокислот в одном из белков, что, в конечном счете, приводит к реализации тех или иных признаков в онтогенезе особи.Гены, определяющие развитие одного и того же признака и расположенные в одних и тех же локусах гомологичных хромосом, называются аллельными парами. Аллели одного и того же гена, детерминирующие одинаковое состояние признака, называются изоаллелями. Гены - это факторы, обеспечивающие при определенных условиях развитие тех или иных признаков, например цветов с белыми либо пурпурными лепестками и т. д. Если в обеих гомологичных хромосомах находятся аллельные гены, кодирующие одинаковое состояние признака (например, желтую окраску семян), то такой организм называется гомозиготным по данному признаку. Если же аллельные гены кодируют различные состояния признака, то такой организм носит название гетерозиготного по данному признаку.Совокупность всех генов в диплоидном наборе хромосом ядра получила название генотипа. Термин "генотип" используется и в более узком смысле - для обозначения тех генов, наследование которых составляет предмет изучения.Совокупность всех признаков и свойств организма называется фенотипом. Фенотип обусловлен генотипом, но внешняя среда, в которой реализуется генотип, может в значительной степени изменить его проявление. Даже организмы, имеющие одинаковый генотип, могут отличаться друг от друга в зависимости от условий развития и существования. Пределы, в которых в зависимости от условий среды изменяются фенотипические проявления генотипа, называются нормой реакции.

G А а

F Аа 100%

Оскільки у першого батька тільки один тип гамет (А) і у другого батька також один тип гамет (а), можливе лише одне поєднання – Аа. Всі гібриди першого покоління виявляються одноманітними; гетерозиготними за генотипом і домінантними за фенотипом (правшами).

Отже, перший закон Менделя, або закон одноманітності гібридів першого покоління, у загальному вигляді можна сформулювати так: при схрещуванні гомозиготних особин, які відрізняються за однією парою альтернативних виявів ознаки, все потомство у першому поколінні одноманітне як за фенотипом, так і за генотипом.

При схрещуванні однорідних гібридів першого покоління між собою (самозапилення або споріднене схрещування) у другому поколінні з'являються особини як з домінантними так і з рецесивними виявами ознаки, тобто спостерігається розщеплення. Узагальнюючи фактичний матеріал Мендель дійшов висновку, що у другому поколінні відбувається розщеплення виявів ознаки у певних частотних співвідношеннях, а саме 75% особин мають домінантні ознаки, а 25% - рецесивні. Ця закономірність отримала назву другого закону Менделя, або закону розщеплення.

З другого закону Менделя, використовуючи сучасну термінологію, можна зробити висновок, що:

1) алелі гена, перебуваючи у гетерозиготному стані, не змінюють один одного;

2) при дозріванні гамет у гібридів утворюється приблизно однакова кількість гамет з домінантними і рецесивними алелями;

3) при заплідненні чоловічі й жіночі гамети, що несуть домінантні і рецесивні алелі, вільно комбінуються.

При схрещуванні двох гетерозигот (Аа), у кожної з яких утворюється два типи гамет – половина з домінантним алелем (А), половина з рецесивним алелем (а), необхідно очікувати чотири типи поєднання. Яйцеклітина з алелем А може бути запліднена з однаковою долею ймовірності як сперматозооном з алелем А, так і сперматозооном з алелем а. Точно так само яйцеклітина з алелем а може бути запліднена сперматозоонами тих же двох типів або з алелем А, або з алелем а. Виникнуть зиготи АА, Аа, Аа, аа. За зовнішнім виглядом (фенотипом) особини АА і Аа не відрізняються, тому розщеплення відбувається у співвідношенні 3:1. Проте генотипом співвідношення залишиться 1АА:2Аа:1аа.

Таким чином, другий закон Менделя формулюється так: при схрещуванні двох гетерозиготних особин, тобто гібридів, які аналізуються за однією парою альтернативних виявів ознаки, у потомстві спостерігається розщеплення за фенотипом у співвідношенні 3:1 і за генотипом 1:2:1.

Алелі гена, знаходячись у гетерозиготному стані, не зливаються, не розводяться, не змінюють один одного. Цю закономірність Мендель назвав гіпотезою чистоти гамет. Згодом гіпотеза отримала цитологічне обґрунтування. Ми пам’ятаємо, що у соматичних клітинах диплоїдний набір хромосом. У однакових місцях (локусах) гомологічних хромосом знаходяться алелі гена. Якщо це гетерозиготна особина, то у одній із гомологічних хромосом розташований домінантний алель, у другій – рецесивний. При утворенні статевих клітин відбувається мейоз і у кожну з гамет потрапляє лише одна з гомологічних хромосом. У гаметі може бути лише один алель гена. Гамети залишаються “чистими”, вони несуть тільки якийсь один алель, що визначає один з альтернативних виявів ознаки.

Успадкування однієї з груп крові у людини пов’язане з серією множинних алелів. Система груп крові АВО успадковується за типом множинних алелів. Вона має чотири фенотипи: група І (О), група ІІ (А), група ІІІ (В) і група IV (АВ). Кожний з цих фенотипів відрізняється специфічними білками-антигенами, які містяться у еритроцитах, і антитілами – зосереджуються у сироватці крові. Фенотип І (О) зумовлений відсутністю у еритроцитах антигенів А і В і наявністю у сироватці крові антитіл α і β. Фенотип ІІ (А) характеризує наявність у еритроцитах антигена А і антитіл β у сироватці. Фенотип ІІІ (В) пов’язаний з наявністю у еритроцитах антигена В, а у сироватці крові – антитіла α. Фенотип IV (АВ) залежить від наявності у еритроцитах антигенів А і В та відсутності у сироватці крові антитіл α і β. Встановлено, що чотири групи крові людини зумовлені успадкуванням трьох алелів одного гена (ІА, ІВ, і). При цьому І (нульова) група зумовлена рецесивним алелем (і), над яким домінує як алель ІА, який визначає ІІ групу, так і алель ІВ, від якого залежить ІІІ група. Алелі ІА, ІВ у гетерозиготі визначають IV групу, тобто має місце кодомінування. Таким чином, І група крові буває лише при генотипі і і, ІІ – при генотипах ІА ІА і ІА і, ІІІ – при генотипах ІВ ІВ і ІВ, і, IV – при генотипі ІА, ІВ.

Кодомінування має місце і при успадкуванні групи крові за системою MN, відкритою у 1927 році. Ця система визначається двома алелями: ІM і ІN. У сироватці крові з тим чи іншим фенотипом за цією системою груп крові немає антитіл до відповідних антигенів, як це має місце у системі АВО. Тому звичайно при переливанні крові ця система може не враховуватись. Принцип успадкування груп крові, зокрема за системою АВО, використовується у судовій практиці з метою експертизи батьківства. При цьому необхідно пам’ятати таке: за групою крові не можна встановити, що певний чоловік є батьком дитини. Можна лише сказати, чи міг він бути батьком дитини чи батьківство виключене.

Таблиця успадкування груп крові за системою

АВО

Групи Гени, які визначають синтез специфічних Можливі генотипи

еритроцитарних білків

І (О) і іі

ІІ (А) ІА ІА ІА, ІА і

ІІІ (В) ІВ ІВ ІВ, ІВ і

IV (АВ) ІА, ІВ ІА ІВ

Мутацій

• комутагени

• антимутагени

Моніторинг (від лат. monitor - остерігаючий) генетичний

- заходи, спрямовані на відслідковування

виникнення і поширення спадкової патології. Це комплексне

обстеження певних груп населення, спрямоване

на реєстрацію подій генетичного характеру,

виявлення нових мутацій (анеуплоїдії і тяжких форм

домінантних мутацій), успадкованих від попередніх

поколінь (генних і хромосомних захворювань), виявлення

тимчасових тенденцій або відмінностей у просторовому

розподілі хвороб із спадковою схильністю,

пошук можливих причин зв'язку між збільшенням

частот цих подій з факторами довкілля.

Можна проводити моніторинг великих популяцій

для пошуку нових мутацій. У процесі такого обстеження

застосовують скринінг на домінантні мутації,

які дають специфічні фенотипи. Виконують скринінг

на геномні і хромосомні мутації. Для цього необхідно

здійснювати скринінг популяцій цілих країн. Проведення

таких заходів забезпечує отримання інформації

про мутаційні частоти та їх зміну в залежності

від умов середовища та генетичної компоненти.

Мутаційний процес - явище, властиве всій живій

природі. Людина не є винятком. Цей процес проходить

постійно й інтенсивно на генному, хромосомному і

геномному рівнях. Близько 20 % всіх спадкових хвороб

у кожному з поколінь після народження - хвороби,

зумовлені новими мутаціями (Μ. Π. Бочков,

2001), тобто внесок мутацій у спадкову патологію

вагомий. Відомо, що індукований мутагенез, зокрема

вплив радіації і хімічних мутагенів завдає тільки

шкоди, викликають спадкові дефекти.

До заходів, спрямованих на запобігання розвитку

індукованих мутацій, належить тестування на

мутагенність фармацевтичних препаратів, які вже

використовуються або плануються до впровадження

в клініку. Існують мікробні тест-системи з використанням

мікросом печінки ссавців.

Дослідженню на мутагенність підлягають пес

тициди, які застосовуються або плануються до

впровадження в сільське господарство.

Відомо понад 500 сполук, які мають антимута

генні властивості. До них належать вітаміни С, Ε

А, інтерферон, бемитил, томерзол та ін. Механізми

дії цих речовин досить складні і передбачають за-

лучення їх у ферментативнозалежний антиради-

кальний ланцюг і здатність до зв'язування суперок-

сидного аніон-радикалу кисню. Вітамінопрофілак-

тика мутагенезу передбачає призначення вітамінних

комплексів різного кількісного й якісного складу,

що призводить до зниження числа пошкоджених

мутагеном клітин, зменшує чутливість лімфоцитів

до мутагену.

Встановлено, що рівень окиснювальних пошкоджень

ДНК зменшується при споживанні низькокалорійної

дієти, багатої на каротиноїди.

За умов наявності мутацій (фенілкетонурія, га-

лактоземія та ін.) з метою зменшення негативного

впливу на плід призначають внутрішньоутробне лікування.

Так, вагітним з ризиком народження дитини

з уродженою гіперплазією кори наднирників до

10-20 тижня вагітності призначають дексаметазон

(20 мкг/кг) незалежно від стану плоду. При загрозі

розвитку ацидурії вагітним призначають вітамін В12.

З виникненням аритмії у плоду вагітні отримують

кардіологічні препарати. Якщо провести лікуванні

жінок протягом 3-6 міс до запліднення та впродовж

перших місяців вагітності вітамінами (С, Е, фолієва

кислота), то імовірність розвитку в дитини аномалій

нервової трубки істотно зменшується (Μ. Π. Бочков,

2001).

Комутагени. Комутагени - це речовини, які

підвищують ефекти середовищних мутагенів, хоча

самі по собі не здатні до мутагенної дії, не мають

власної мутагенної активності. Такий ефект мають

сполуки природного і штучного походження, неорганічної

і органічної природи. Комутагенез - зростання

пошкоджувального ефекту мутагенів під дією

немутагенних сполук. Так, аскорбінова кислота

(вітамін С) підсилює цитогенетичні ефекти мутагенів,

зокрема циклофосаміду, в культурі лімфоцитів

людини: збільшує пошкодження ДНК і т. п.

Іншим комутагеном вважається кофеїн, який впливає

на спонтанний та індукований мутагенез. Кофеїн

збільшує індукцію метотрексатом сестринських хро-

матидних обмінів, утворення мікроядер тощо.

Генетичний моніторинг

Комутагенну дію мають деякі фармакологічні

засоби. Так, верапаміл та фендилін підсилюють

бластогенну дію блеоміцину, пепломіцину Таким же

ефектом володіють нестероїдні протизапальні препарати

(лорноксикам, теноксикам та ін).

Присутність у середовищі комутагенів може

підвищувати негативні ефекти фізичних, хімічних,

біологічних, лікарських та інших мутагенів, з якими

контактує людина.

Антимутагени. Відомо понад 500 сполук, в яких

доведено антимутагенний вплив, - здатність їх до захисту

геному від дії мутагенів. Речовини з таким спрямуванням

підвищують стійкість клітин до негативно-

го впливу мутагенів, знижують кількість пошкоджених

мутагеном клітин. Так, прийом β-каротину (25 мг),

вітаміну С (100 мг) і вітаміну Ε (280 мг) зменшує спонтанне

пошкодження ДНК у лімфоцитах периферичної

крові. Поліфенольні антиоксиданти, які містяться у

зеленому чаї, значно зменшують частоту сестринських

хроматидних обмінів у лімфоцитах периферичної

крові людей, що курять. Прийом аскорбінової кислоти

з розрахунку 1 таб/добу значно зменшує рівень хромосомних

аберацій в лімфоцитах периферичної крові

у робітників, які контактують з кам'яновугільними

смолами та вугільним пилом. Встановлено, що прийом

вітамінів А (33000 МО/добу) і С (500 мг/добу) впродовж

1 міс знижують аномально високий рівень спонтанного

мутагенезу в робітників, які працюють в умовах

виробництва молібдену.

Доведено, що захисний антимутагенний ефект

тих чи інших речовин залежить від часу їх введення

відносно мутагену, від стадії клітинного циклу.

Цей ефект специфічний для різних хвороб людини і

тому не має універсального характеру.

Застосування антимутагенів спрямоване на максимальну

стійкість клітин людини та захист геному

людини від мутагенних впливів.

Предмет і завдання медичної генетики. Роль спадковості в патології людини.

Генетика від грецького слова genetikos (що відноситься до народження) вивчає закономірності спадковості і мінливості. Генетика, як наука, народилась з практичних потреб людини. Ще здавна при розведенні домашніх тварин застосовувалась гібридизація, тобто схрещування різних пород. Основні закономірності успадкування ознак і властивостей в поколіннях були відкриті викладачем фізики та природної історії середньої школи міста Брюнн (Чехія) августинським монахом Грегором Менделем. Про свої дослідження він доповів у 1865 році на засіданні товариства прихильників природознавства у місті Брно. Хоча теорія Менделя в подальшому стала класичною, в той час робота вченого не привернула до себе увагу сучасників. Успіх роботи Менделя пояснюється тим, що він володів двома суттєвими якостями вченого: здатністю задати природі необхідне питання і здатністю правильно тлумачити відповідь природи. Крім того, Мендель був виключно працелюбним і охайним, і ці риси поряд з розумовими здібностями створюють істинного вченого. Цю роботу Мендель проводив більше 8 років, і за цей час виростив і детально вивчив близько 10000 рослин гороху, перш ніж наважився опублікувати свої скромні результати.

Мендель усвідомлював, що єдиний шлях отримати виразну відповідь від природи – це задати їй дуже просте питання. Тому він узяв для гібридизації сорти гороху, що відрізнялись один від одного лише однією чітко вираженою ознакою (колір, висота, форма квітки). В кожному поколінні вівся облік з кожної ознаки. Кількісний і якісний аналіз ознак в кожному подальшому поколінні, а також індивідуальний аналіз потомства від кожної рослини стали новими методами вивчення спадковості і отримали назву генетичного аналізу. На основі своїх досліджень Мендель сформулював три закони спадковості: І – закон домінування або однобічності ознак гібридів ІІ покоління (схрещуючи зелений і жовтий горох, Мендель отримав всі гібриди жовтого кольору і назвав цю ознаку домінантною); ІІ – закон розщеплення ознаки в ІІ поколінні (схрещуючи гібриди І покоління, Мендель отримав і жовті, і зелені рослини; він назвав зелену ознаку – рецесивною); ІІІ – закон незалежного ­розподілу.

Теорія Менделя настільки випереджувала тодішній рівень знань, що не дивна відсутність уваги його сучасників до цього видатного відкриття.

Лише в 1900 р. незалежно один від одного в трьох різних країнах (де Фріз – Голандія, Корренс – Німеччина, Чермак – Австрія) на різних об’єктах вчені прийшли до відкриття найважливіших закономірностей спадкування ознак. 1900 рік вважається роком другого народження генетики. На початку ХХ століття з пропозиції датського вченого Йогансена одиницям спадковості було дано назву генів.

В Радянському Союзі генетичні школи склались в 20-х роках. Вчені Н.К. Кольцов, О.С. Серебровський, М.М. Завадовський, С.С. Четвериков, Г.І. Роскін, Н.П. Дубінін зробили великий вклад у вивчення теорії гена. Блискучі роботи світового значення з генетики рослин були виконані академіком Н.І. Ваві­ловим, роль якого в науці ще недостатньо оцінена. До початку 30-х років радянська генетична наука займала одне з перших місць у світі. Проте в подальшому сталінський режим припинив розвиток даної науки, що відтиснуло генетику назад на багато десятиріч. Відновлена в правах 20-25 років тому генетика зараз бурхливо розвивається і є дороговказною зіркою як у діагностиці і лікуванні, так і профілактиці у родичів хворого.

Напевно, ні одна біологічна дисципліна не мала за останні десятиріччя такого бурхливого розвитку як генетика. Процес вивчення спадковості настільки великий, що дозволив перейти від органного, клітинного і субклітинного рівнів розгляду ­основ генетики на молекулярний. Не заперечуючи накопичений раніше досвід та опираючись на минулі досягнення, генетика дала можливість зрозуміти сучасні уявлення про спадковість: речовина спадковості – ДНК, основна одиниця спадковості – ген; про природу генетичної регуляції розвитку ознак організму.

Значення медичної генетики з року в рік неухильно зростає. Це пов’язано з низкою обставин.

По-перше, різко змінилась структура захворюваності і смерт­ності. Гострі інфекційні захворювання, авітамінози, інтоксикації знизились у структурі захворювань, а на перший план вийшли спадкові чи спадково обумовлені захворювання. Відбувся великий зсув в етіології захворювань від різної екзогенії до ендогенії, коли спадкова схильність стала відігравати першочергову роль. В даний час відомо близько 30000 хромосомних і генних захворювань, а більшість хронічних обумовлені спадковою схильністю організму. За даними світової статистики близько 5 % всіх новонароджених мають ті чи інші генетичні дефекти. В ряді країн 11 % дітей педіатричних клінік мають спадкову патологію. Є дані, що ті чи інші відхилення від норми мають 6 % населення земної кулі. Навіть зовні здорові люди несуть до 12 патологічних генів, що ніяк себе не проявляють, бо знахо­дяться у збалансованому рецесивному стані. За даними ВООЗ (1964), в індустріально розвинутих країнах з високим ­санітарно-гігіє­нічним рівнем в останні роки близько 2/3 причин смертнос­ті полягають в захворюваннях серця, судинних ураженнях, пухли­нах, діабеті, де роль генетичної схильності сьогодні доведена.

По-друге, багато спадкових захворювань супроводжуються тим чи іншим ступенем розумової відсталості. Тільки в США за останні 10 років народилось близько 1 млн. розумово відсталих дітей. Розумова неповноцінність серед населення розвинутих країн коливається в межах 1-2 %. В зв’язку з цим, питання спадкової патології з проблеми чисто медичної переростають в проблему соціальну.

По-третє, більшість спадкових захворювань не лікується зовсім, або погано піддаються лікуванню. Генетика допомагає лікарям спрогнозувати спадкові дефекти у майбутнього потомства і провести певні заходи профілактики народження хворої дитини.

По-четверте, оскільки з генетичної точки зору організм будь-якої людини строго індивідуальний і має неповторні характеристики, то результат взаємодії кожної людини з патогенними факторами буде строго індивідуальним.

Генетичний фактор впливає і на патогенез багатьох інших неспадкових захворювань, впливаючи на вірогідність їх виникнення в кожної конкретної людини, механізми розвитку, вираженість клінічної симптоматики, ефективність традиційного лікування і навіть прогноз. Навіть перебіг гострих інфекційних захворювань залежить від спадкової схильності, резистентності організму, функціонального стану детоксикаційних систем, та й всього організму в цілому. Лише прогрес в пізнанні спадковості людини дозволить зрозуміти, на чому грунтуються загальні та індивідуальні прояви реакцій людини на фактори зовнішнього середовища.

У міру того, як все більша кількість людей, що збираються стати батьками, дізнається, що багато захворювань і відхилень від норми мають спадкову основу, вони відчувають свою відповідальність перед потомством. Безпосередньо чи через лікарів вони питають у генетика: чи можна вступити в шлюб зі своїми родичами, що загрожує потомству, чи успадковуються злочинність, рак, розум, сила, характер? Безумовно, існує велика частина захворювань спадкового характеру. Кожна ознака людини є як результатом процесу розвитку, так і результатом генетичного матеріалу. Вогнепальна рана викликана зовнішнім фактором, але поранений був залучений у сварку через агресивність характеру, успадковану від батьків. Швидкість видужання від рани залежить від конституції, імунобіологічних властивостей організму.

Вовча паща і заяча губа часто бувають спадковими, але можуть з’явитись і при патологічному перебізі вагітності. В основі цукрового діабету лежить спадковість, але не всі нащадки хворіють на діабет. Проте є захворювання, де спадковість дуже висока. Зокрема, хорея Генчінгтона (в одній сім’ї за 300 років зареєстровано 1000 випадків захворювання), амовротична розумова відсталість (сліпота, розумова дегенерація і смерть), фенілкетонурія, гемофілія тощо.

Ман Даувелл зібрав відомості про осіб, що перенесли поліо­мієліт за останні 50 років у США. Виявилось, що всі ці люди мали родинні відносини. Подібні дані отримані при дослідженні хворих на туберкульоз, рак та інші.

Дослідження проведені і серед злочинного світу. При обсте­женні особливо жорстоких вбивць високого зросту в них виявле­на в клітинах надмірна Х-хромосома. Для порівняння ­досліджена група високих баскетболістів, для яких характерна особливо гостра і смілива гра. В жодного з них подібних змін не ­виявлено. Те ж можна сказати і про дослідження каріотипу жінок будин­ків розпусти. У більшості з них знайдені хромосомні аномалії.

Таким чином, проблема настільки складна, що у всіх випадках не можливо однозначно відповісти: так чи ні. І спадкові, і набуті ознаки проявляються сукупно і впливають одна на одну.

За останні роки ми навчились лікувати багато спадкових захворювань і усувати дефекти (діабет, заяча губа, вовча паща) так, що ці люди живуть, беруть шлюб, дають потомство. Кількість спадкових захворювань збільшується (діабет – в 6 разів, заяча губа – в 3 рази). Виникає проблема: чи не створює наше медичне і соціальне обслуговування з часом генетично ослаблене населення? Чи будуть зростати спадкові хвороби?

Такі побоювання призвели до створення євгеніки. Термін євгеніка запропонував Френсіс Гальтон, двоюрідний брат Дарві­на. Буквально це наука про народження кращих. У тварин це цілком застосовно і виправдано. Євгеніки хочуть застосувати метод штучної селекції у людини, сприяючи відтворенню потомства індивідуумів з бажаними ознаками. Які ознаки у людини бажані, а які не бажані? В якому ступені і яким шляхом успадковуються гени? Ці питання вимагають подальшого вивчення. Генетики-євгеніки закликають стерилізувати носіїв небажаних генів. В західних країнах існує закон про стерилізацію психічно хворих. В Швеції з 1957 року заборонені шлюби епілептиків. Особлива небезпека виникає для потомства при родинних шлюбах, коли можливість зустрічі патологічних рецесивних генів різко збільшується. Цим пояснюється збільшення в таких сім’ях вад і спадкових захворювань (Ізраїль, Японія).

З іншого боку, багато геніальних людей були сліпими чи глухими (Бетховен), епілептиками (Достоєвський) чи психічно хворими. Якби до всіх них були застосовані методи стерилізації, людство б збідніло відносно деяких дорогоцінних генів.

Прихильники реакційних поглядів в деяких західних ­країнах дискредитували євгеніку, поклавши її в основу уявлення про нерів­ність рас, про наявність вищих і нижчих національностей, про розумову перевершеність багатих над бідними. Передові ­євгеніки завжди виступали проти використання євгеніки з полі­тич­ною метою. Однак треба пам’ятати, що спадковість проявля­ється через біологічні закони. Тому у нас існує законодавство, що за­бороняє брати шлюб психічно хворим та розумово ­відсталим.

В зв’язку з цим зрозуміла важливість пізнання генетики для практичної і теоретичної медицини. Завдання полягає в оволодінні основами медичної генетики широкими колами лікарів з метою більш ширшого використання генетичних підходів при діагностиці, лікуванні і прфілактиці захворювань людини.

Медична генетика вивчає закономірності успадкування і мінливості ознак стосовно патології людини, а саме: причини виникнення спадкових захворювань людини, характер їх успадкування в сім’ях, розповсюдження в популяціях, специфічні процеси на клітинному і молекулярному рівнях. Особливий розділ складає клінічна генетика, що досліджує питання патогенезу, клініки, діагностики, профілактики і лікування спадкових захворювань.

За відносною роллю спадковості і середовища всі хвороби людини можна розділити на 3 великих групи:

1. Хвороби, повністю обумовлені генотипом незалежно від дії факторів зовнішнього середовища (хромосомні і генні ­хвороби).

2. Хвороби, що викликаються комплексною взаємодією генетичних і середовищних факторів (хронічні захворювання внутрішніх органів, злоякісні пухлини, серцево-судинні хво­роби).

3. Хвороби, поява яких повністю залежить від зовнішніх факторів (гострі інфекції, травми, отруєння).

Основними завданнями медичної генетики є наступні вивчення спадкових захворювань і синдромів, ролі спадковості і середовища у виникненні неспадкових форм патології, ­розробка і вирішення нових медико-біологічних проблем – генної інженерії, що розробляє методи лікування спадкових хвороб ­шляхом трансгенозу (тобто переносу генів нормального метаболізму в клітини хворих).

Медична генетика вивчає спадкову мінливість – хромосомні і генні мутації, виявляє умови їх виникнення, біохімічну суть, прояв на клітинному і органному рівнях. Клінічне значення має питання профілактики дії мутагенних факторів: хімічні речовини, радіація, фізичні фактори. Вони діють на статеві клітини здорових людей під час їх формування і викликають генетичні ушкодження – мутації, причому прояв мутацій відбувається не у тих, на кого подіяв шкідливий фактор, а у їх потомства у вигляді спадкових захворювань і вад розвитку.

За останнє десятиріччя генетика зробила дуже великий крок вперед. Завдяки науковим відкриттям і удосконаленням генетичних методів дослідження реалізована можливість дослідження ДНК в тканинах організму та ідентифікування особи, належність її до тієї чи іншої родини. В близькому майбутньому аналіз генетичного матеріалу кожної новонародженої дитини дозволить не тільки спрогнозувати прояв спадкової патології, але і передбачити спадкову схильність до так званих неспадкових захворювань, що дозволить медицині перемістити акцент з лікувальної роботи на профілактичну.

Речовина, що несе спадкові ознаки, отримала назву хромосом (завдяки здатності до сильного фарбування). Хромосоми видно у ядрі під час ділення клітин. Для кожного живого організ­му характерна певна кількість, форма і величина хромосом. Кількість хромосом не говорить про рівень розвитку організму (у кролика більше, ніж у людини). У людини соматична клітина має 46 хромосом, з них 44 аутосоми, однакові у чоловіків і жінок, 2 великі статеві хромосоми – ХХ у жінок і ХY у чоловіків. Y – найменша хромосома, тому жінки мають більше генетичного матеріалу приблизно на 4 %. Вирішальним фактором визначення статі у потомства є сперматозоїд, бо яйцеклітина нейтральна і несе в собі одну Х хромосому. Стать визначається в момент запліднення і в подальшому ніщо не може її змінити. Звідси випливає, що для керування статтю необхідно впливати на сперматозоїди до моменту запліднення. Якщо ­клітину запліднить сперматозоїд з Х-хромосомою, в гаметі утвориться ХХ і народиться дівчинка, якщо сперматозоїд має Y-хромосому, то після запліднення утвориться ХY і буде хлопчик. Сперматозоїди з Y-хромосомою легші і рухливіші, тому співвідношення чоловічої і жіночої статі при заплідненні складає 130 до 100. Проте при спонтанних абортах частіше зустрічається стать плода ХY. В деяких сім’ях у чоловіків переважають в рухливості сперматозоїди з Х-хромосомою, і тоді народжуються лише дівчатка.

В Московському інституті охорони материнства і дитинства розроблені рекомендації з керування статтю дітей в сім’ї. Ефективність їх наближається до 100 %. Проте ці рекомендації даються сім’ям, де є спадкова патологія, зчеплена зі статтю. Широке розповсюдження цих знань серед населення може призвести до порушень статевої структури суспільства, коли кожна сім’я захоче народити більше хлопчиків, ніж дівчаток. Тому даний досвід використовується лише в медичних цілях.

Хромосоми складаються з факторів, що переходять з покоління в покоління і називаються генами. Кожна хромосома містить сотні і тисячі генів. Носіями спадкової інформації в генах є молекули ДНК. Одні гени ефективні поодиноко, інші вимагають кооперації зі своїми партнерами. Більшість важливих відмінностей людей – колір волосся, очей, шкіри, ріст, риси обличчя і навіть інтелігентність залежать від дії і взаємодії багаточисленних генів. Відомо, що карий колір очей домінує над голубим, так що у карооких батьків може народитись голубоока дитина за рецесивним типом, тоді як у голубооких батьків будуть діти тільки з голубими очима. Такі ознаки, як рудий колір волосся, кирпатий ніс мають рецесивну спадковість.

Гени стабільні. Вони передаються без змін від батьків до ді­тей протягом тисяч поколінь. Проте це не абсолютна ста­біль­ність. При мутації висхідний ген стає мутантним і програмує роз­виток зміненої ознаки. Мутантний ген так само стабільний: ви­никнувши один раз, передається без змін наступним поко­лінням.

Залежно від того, на якому етапі є патологічна спадкова інформація, медична генетика ділить хвороби на:

1. Хромосомні – обумовлені порушеннями кількості і структури хромосом.

Вони поділяються на аномалії аутосом (хвороба Дауна, синдром Едвардса, Патау) і аномалії статевих хромосом (синдром Шерешевського-Тернера, Клайнфельтера).

2. Генні хвороби – обумовлені порушенням в структурі генів.

Розрізняють моногенні (монофакторіальні) хвороби, при яких дефект пов’язаний з мутацією в одинокому локусі хромосоми (гені), та полігенні (багатофакторіальні) хвороби, обумовлені сукупною дією мутацій в декількох локусах хромосом. До генних захворювань відносяться хвороби обміну речовин:

– порушення амінокислотного обміну (фенілкетонурія);

– порушення вуглеводного обміну (алактазія, ­галактоземія);

– порушення ліпідного обміну (ліпідози);

– порушення обміну мукополісахаридів ­(мукополісахаридози).

Спадкова патологія проявляється в різному віці. Багато захворювань і пороків виникають ембріонально і можуть призводити до викиднів. Інші хвороби з’являються після народження, частіше в дитинстві, проте можуть бути і в дорослих. Так, сімейна атаксія Фрідрейха вперше проявляється в 6-12 років, а мозочкова атаксія вперше виявляється у молодих людей 20-30 років. Подагра з’являється в старшому і навіть похилому віці.

Загальна семіотика спадкової патології дозволяє запідозрити та діагностувати більшість спадкових захворювань. Це по-перше, генетичний анамнез (наявність спадкових захворювань в сім’ї, смерті немовлят, самовільні викидні, тривале безпліддя та ін.). Крім того, наявність стигм дизембріогенезу (чим більше стигм, тим вірогідність спадкового захворювання вища), низька маса при народженні, висока захворюваність і смертність, розумова відсталість, дефекти зору і слуху, аномалії опорно-рухового апарату, аномалії внутрішніх органів.

Необхідно розрізняти поняття вродженої і спадкової патології. До вроджених відносяться не тільки спадкові хвороби, але і інші хвороби і аномалії, що виникли внутрішньоутробно.

До вроджених вад відносяться вади черепа, обличчя (вовча паща, заяча губа), скелета кінцівок (полідактилія, синдактилія), ряд вад серця і внутрішніх органів. Причиною цих аномалій може бути і патологічний мутагенний фактор, і тоді їх спадкування простежується при вивченні родоводу.

Однак нерідко подібні вади викликаються шкідливими факторами зовнішнього середовища, що діють на плід в критичні періоди формування органів у плода. Зокрема такими факторами можуть бути гіпоксія плода, внутрішньоутробні інфекції, гострі авітамінози, вплив хімічних речовин і фізичних факторів під час вагітності і навіть застосування вагітною деяких медикаментів. Такі копії спадкових вад і хвороб називають фенокопіями. Вони не успадковуються, проте можуть зустрічатись в декіль­кох членів родини, якщо шкідливі фактори діяли і продовжують діяти після народження хворої дитини.

Генетичні захворювання успадковуються за законами Менделя. Існує 3 основні типи успадкування, хоча є значна варіабельність їх проявів.

Слід зазначити, що у людини лише деякі ознаки повністю домінантні. Розподіл ознак на домінантні і рецесивні у людини, як і у тварин, умовний. Домінантним чи рецесивним є не ген, а ознака, яку враховують. Генетик враховує домінантність чи рецесивність дії гена в конкретних умовах, а не постійну властивість.

Деякі домінантні гени характеризуються помірними чи легкими проявами в гетерозиготному стані і летальним ефектом в гомозиготному.

Аутосомно-домінантний тип успадкування. ­Фенотипічно при цьому типі спадкуванні патологічний стан виявляється у гетерозигот. Патологічна ознака зустрічається в кожному поколінні родоводу і проявляється у гетерозигот. Якщо сибсів в одному поколінні багато, то співвідношення хворих і здорових сибсів приблизно 1:1 (рис. 1).

Повна пенетрантність патологічних проявів спостерігається далеко не завжди. Найчастіше вона нижче 100 %. В тому чи іншому поколінні можуть зустрічатись індивіди без виражених ознак хвороби, проте будучи гетерозиготами, про що свідчить прояв хвороби у їх дітей. Наприклад, пенетрантність при домінантно спадковій моногенній ретинобластомі дітей складає близько 90 %.

Для домінантних захворювань характерна різна вираженість клінічних ознак хвороби не тільки в різних сім’ях, але і в межах однієї сім’ї. Наприклад, при множинному нейрофіброматозі у одних членів сім’ї нейрофіброми розповсюджені генералі­зовано, у інших лише деякі шкірні ураження.

Клінічні ознаки деяких домінантних захворювань можуть проявитись в різні вікові періоди навіть в межах однієї сім’ї. Традиційним прикладом є хорея Гентінгтона, при якій зафіксовані випадки перших проявів хвороби з 11 до 75 років з найбіль­шим числом проявів у віці 41-45 років.

Аутосомно-рецесивний тип спадкування. Фенотипічно при цьому типі передачі гетерозиготи не відрізняються від здорових, оскільки клінічно ознак хвороби немає. Для прояву ознаки необхідно, щоб патологічний ген був в гомозиготному стані. Гомозиготи утворюються в декількох типах шлюбів.

Шлюби, де обидва батьки гетерозиготи зустрічаються найчастіше. Згідно з Менделем можливе потомство у співвідношенні 1:2:1, тобто 1 дитина буде хворою, 2 дитини гетерозиготами і 1 дитина не буде мати патологічного гена. Ризик наро­дження хворої дитини складає 25 %.