Механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов

ПРЕДИСЛОВИЕ

 

Фармакологическая регуляция воспалительного процесса относится к числу наиболее сложных проблем современной фармакологии. Первый аналог нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) салицилат натрия, содержащийся в экстракте коры ивы, вошел в клиническую практику более 200 лет назад и в течение долгого времени оставался почти единственным лекарственным средством против боли и лихорадки. Первый синтетический НПВП – ацетилсалициловая кислота – появился в 1897 г. Токсичность высоких доз аспирина послужила стимулом для разработки новых не салицилатных НПВП. Первыми из них были – фенилбутазон, а затем индометацин. Для определения этого класса лекарственных средств был предложен термин – НПВП.

Выделяют две большие группы собственно противовоспалительных препаратов: НПВП или нестероидные анальгетики и глюкокортикостероиды (ГКС). Вторичное противоспалительное действие лежит в основе фармакологической активности солей золота, цитостатиков (метотрексата, циклофосфана, азатиоприна, циклоспорина А) и, возможно, сульфасалазина. НПВП в мировой медицинской практике принадлежат к числу наиболее часто назначаемых и потребляемых большинством населения лекарственных препаратов. Это объясняется особым спектром фармакологической активности НПВП - противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами. Такого одновременного сочетания положительных эффектов не наблюдается ни у одного из известных в медицине лекарственных средств. Наряду с ревматическими заболеваниями, НПВП чрезвычайно широко применяются практически во всех разделах медицины. По некоторым данным в мире ежегодно выписывается более 60 млн. рецептов только на неаспириновые НПВП. Однако реальное число пациентов, принимающих НПВП, значительно больше, так как некоторые препараты разрешены к применению в качестве безрецептурных лекарственных форм. На их долю приходится более 20% лекарственных назначений стационарным больным. Мировой рынок НПВП характеризуется ежегодным объемом продаж на сумму, превышающую 1,5 биллионов долларов. Все эти факты диктуют необходимость углубленного изучения клинической фармакологии НПВП на этапе последипломного обучения.

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

В соответствии с требованиями специальности врач-терапевт должен знать основы фармакотерапии в клинике внутренних болезней, фармакодинамику и фармакокинетику основных групп лекарственных средств, осложнения, вызванные применением лекарств, методы их коррекции. Врач-терапевт должен уметь назначить необходимые лекарственные средства при различных заболеваниях внутренних органов в том числе при ревматических заболеваниях, при которых наиболее широко применяются НПВП (Государственный стандарт послевузовской профессиональной подготовки специалистов с высшим образованием по специальности 040122 «Терапия» от 31 января 2001 г.). Применение НПВП в клинической практике подробно изучается на 5 курсе лечебного и педиатрического факультета на цикле клиническая фармакология. Продолжительность изучения непосредственных вопросов механизма действия препаратов, фармакокинетики, показаний, противопоказаний, побочных действий, схем лечения НПВП составляет 5 часов семинарских занятий. Вопросы применения НПВП рассматриваются также на 4,5,6 курсах лечебного и педиатрического факультетов на циклах внутренних болезней (в разделах ревматологии, пульмонологии, гастроэнтерологии), эндокринологии, гематологии и др. Тема применение НПВП в ревматологии изучается на элективе 6 курса лечебного факультета (2 часа – лекция, 4 часа - практическое занятие). Аудиторная самостоятельная работа студентов представляет собой решение карт-задач, решение тестовых заданий множественного расширенного выбора и тестов соответствия, осмотр больных, определение показаний и противопоказаний к применению НПВП, схемы лечения, составление плана мероприятий для контроля за побочными действиями НПВП. Внеаудиторная самостоятельная работа студентов заключается в изучении теоретического материала, решении карт-задач. Вопросы данной темы включены в переводной курсовой экзамен и государственную аттестацию.

Клиническая фармакология различных лекарственных препаратов в учебно-тематическом плане клинической интернатуры и ординатуры по специальности «терапия» предусмотрена как электив. В рамках электива на рассмотрение всех вопросов клинической фармакологии (в том числе клинической фармакологии НПВП) в учебно-тематическом плане по клинической ординатуре предусмотрено 108 часов (из них 20 часов лекций и 88 часов практических занятий). В учебно-тематическом плане по клинической интернатуре – 70 часов (лекции – 30 часов, семинары – 40 часов). Целью занятий является углубление теоретических знаний и повышение практической подготовки выпускников медицинских ВУЗов по лечению заболеваний внутренних органов, в том числе формирование теоретических знаний и практических навыков по применению НПВП в клинической практике.

 

ОСНОВНЫЕ ИСТОРИЧЕСКИЕ ВЕХИ ПРИМЕНЕНИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

 

3 - 4 век до н.э. - Гиппократ (древнегреческий врач) - использует вытяжки из коры ивы.

1763 - РЕВЕРЕНД ЭДМУНД СТОУН (английский ученый) - описывает успешное лечение лихорадки порошком коры ивы.

1828 - БУХНЕР (профессор Мюнхенского Университета) - получение салицина из коры ивового дерева.

1838 - ПИРИА (итальянский ученый) - выделение салициловой кислоты из салицина.

1897 - Феликс Хоффман синтезирует в чистом виде ацетилсалициловую кислоту в лаборатории немецкий фармацевтической компании “Bayer”, получившую название аспирин.

1899 - установлен эффект ацетилсалициловой кислоты при артритах, начало клинического применения ацетилсалициловой кислоты.

1971 - ДЖОН ВЕЙН - открытие механизма действия аспирина - ацетилсалициловой кислоты - ингибирование биосинтеза простагландинов (присуждение Нобелевской премии) - начало современной эры нестероидных антифлогистиков.

1985-1990 - описание изоформ циклооксигеназы - циклооксигеназы первого типа (ЦОГ-1) и циклоокисгеназы второго типа (ЦОГ-2).

90-е годы 20 века и начало 21 века – разработка и внедрение в клиническую практику селективных и высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2.

 

ГЛАВА 1

Арахидоновая кислота

(-)

(-)

 

НПВП

ЦОГ-1 ЦОГ-2

конституциональная индуцируемая

простагландины

простагландины

 

клетки здоровых тканей:клетки воспаления:

желудок макрофаги

почки нейтрофилы

тромбоциты синовиальные клетки

фибробласты

мезангиальные клетки

поддержание нормальной воспаление (лихорадка, боль)

функции

 

Рис.2 Схематическое изображение функционирования циклооксигеназы первого (ЦОГ-1) и второго (ЦОГ-2) типов.

 

ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей и регулирует физиологические эффекты простагландинов. Такие как, цитопротекция, активация тромбоцитов, регуляция функции почек. Наиболее частые побочные действия НПВП напрямую связаны с подавлением ЦОГ-1. ЦОГ-2 ответственна за повышенную выработку простагландинов, связанных с воспалительным процессом. Ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления. Подавление ЦОГ – 2 приводит к снижению синтеза простагландинов, участвующих в развитии воспаления. Простагландины вызывают многочисленные биологические эффекты (рис.3).

Основными из них являются следующие:

* являясь локальными модуляторами воспаления, простагландины вызывают расширение сосудов, повышение сосудистой проницаемости, экссудацию, отек, миграцию лейкоцитов и другие эффекты;

* простагландины сенсибилизируют рецепторы к действию медиаторов боли - гистамина, серотонина, брадикинина и к механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

* простагландины повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкин-1 и другие), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов.

 

Арахидоновая кислота

 

 

Циклооксигеназа НПВП

ü Противовоспалительное ü Анальгезирующее действие ü Ульцерогенность ü нефротоксичность

противовоспа-

лительное,

анальгезирующее

действия;

ульцерогенность

нефротоксичность

Простагландины

	периферическое сосудистое сопротивление

 

Рис. 3. Простагландин-зависимые эффекты НПВП.

 

Подавление этих эффектов НПВП определяет их терапевтическую эффективность - их противовоспалительную, анальгезирующую и жаропонижающую активность.

Однако не все терапевтические эффекты НПВП укладываются в “простагландиновую” гипотезу. В частности, НПВП подавляют функции нейтрофилов, их фагоцитарную активность, модулируют функции лимфоцитов, усиливают Т-клеточную пролиферацию и синтез ИЛ-2 лимфоцитами. Комплекс указанных выше механизмов действия ответственен за опосредованный и непостоянный условно называемый иммунодепрессивный эффект НПВП. Купируя болевой синдром и явления синовита, некоторые НПВП (индометацин) способны подавлять синтез протеогликанов клетками суставного хряща. Имеются данные о влиянии НПВП на центральные механизмы боли, не связанные с ингибицией синтеза простагландинов.

Таким образом, основными механизмами действия НПВП являются:

1. Уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативные проявления воспалительного процесса.

2. Стабилизация лизосомных мембран, препятствующая выходу в клетку и за ее пределы гидролаз, способных оказывать повреждающее действие на тканевые компоненты.

3. Торможение выработки макроэргических соединений (прежде всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Воспаление весьма чувствительно к угнетению энергетического метаболизма.

4. Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления, в том числе противовоспалительных простагландинов.

5. Модификация субстрата воспаления, то есть изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующих вступлению их в реакцию с повреждающим фактором.

6. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и к уменьшению противовоспалительного склеротического процесса.

7. Торможение выработки АТФ и продукции и инактивация свободных радикалов кислорода.

8. Возможное стимулирующее влияние НПВП на продукцию эндогенных регулирующих пептидов, обладающих анальгетическим влиянием (типа эндорфинов) и уменьшающих выраженность воспаления.

9. Уменьшение агрегации тромбоцитов оказывается дополнительным фактором антивоспалительного эффекта.

10. Угнетение активации NF-кВ (фактора транскрипции), регулирующего синтез "провоспалительных" медиаторов.

11. Активация PPARs (peroxisoma prolifera-tor activated receptors).

12. Подавление пролиферации и индукция апоптоза опухолевых клеток.

 

ГЛАВА 2

 

ГЛАВА 4

 

ГЛАВА 5

 

ГЛАВА 6

 

Таблица 8

ГЛАВА 8

 

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

 

Выбор НПВП является, как правило, эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача и прошлом опыте больного (рис. 5).

 

Рис. 5. Факторы, влияющие на выбор НПВП.

 

Рекомендуемые дозы наиболее широко распространенных в клинической практике НПВП представлены в таблице 9.

Кратность приема препаратов в течение дня зависит от особенностей фармакокинетики препарата. Коротко действующие препараты используются 3-4 раза в сутки. Длительно действующие препараты достаточно назначать 1-2 раза в день.

Ретард-формы разработаны для диклофенак натрия, индометацина, кетопрофена, флурбипрофена, аспирина.

Клинически очень важно дифференцировать болеутоляющее и собственно противовоспалительное действие НПВП. У ряда больных с воспалительными заболеваниями болевой синдром может быть самым ярким клиническим симптомом. Наиболее выраженное противовоспалительное действие оказывают салицилаты, пиразолоновые производные, производные индолуксусной кислоты, арилуксусной кислоты, оксикамы.

Производные пропионовой кислоты обладают умеренно выраженным противовоспалительным эффектом, а проявляют преимущественно анальгетическое действие. К препаратам, обладающим анальгетическим эффектом и слабовыраженными противовоспалительными свойствами относятся феноматы (производные антраниловой кислоты), производные анилина (парацетамол). Приведенная классификация ограничена жесткими рамками, поскольку эффект зависит от используемой дозы, и препарат нельзя строго относить к одной из групп.

Все НПВП (кроме пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином плазмы. Развитие гипоальбуминемии, почечной или печеночной недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз препарата.

Таблица 9

Рекомендуемые дозы и кратность приема НПВП

Препарат	Диапазон доз (мг/день)	Кратность приема в течение дня
Аспирин Ибупрофен Кетопрофен Диклофенак Флурбипрофен Напроксен Индометацин Этодолак Кеторолак Пироксикам Набуметон Нимесулид Мелоксикам Целекоксиб	1000-6000 1200-3200 100-300 75-150 200-300 500-1000 75-200 600-1200 30-90 10-20 1000-2000 22-400 7,5-15 200-400	2-4 3-6 2-3 2-3 3-4 3-4 3-4 1-2

 

Общие принципы рационального применения НПВП включают:

1. Не существует одного самого лучшего препарата для всех больных. Выбор оптимального НПВП и его дозы проводится эмпирически, поскольку индивидуальная эффективность и переносимость отдельных препаратов колеблется в широких пределах. Однако, например, при РА следует отдавать предпочтение НПВП, обладающим более выраженным противовоспалительным действием (например, диклофенак натрия). Поскольку эффективность НПВП у отдельных пациентов может существенно варьировать, необходим индивидуальный подбор наиболее эффективного НПВП у каждого пациента. Препарат не следует менять, пока он проявляет свое действие и пока нет выраженных побочных эффектов.

2. Не следует превышать рекомендуемую дозу НПВП, обычно это приводит к увеличению токсичности, но не эффективности лечения.

3. Рекомендуется начинать лечение с назначения наиболее безопасных НПВП (короткий период полувыведения, отсутствие кумуляции) и в минимально эффективной дозе, чтобы уменьшить выраженность возможных побочных действий. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают.

4. Необходимо помнить о том, что если жаропонижающее и анальгетическое действие НПВП проявляется через 30 минут – 2 часа после их приема внутрь, то противовоспалительное действие развивается постепенно и проявляется на 3-5-7-10 день регулярного приема, а для оксикамов и напроксена этот период составляет 2-4 недели. Это связано с накоплением эффекта препарата, о чем больной должен быть предупрежден заранее. Если эффект НПВП не проявляется через этот промежуток времени, необходимо менять препарат.

5. Принцип монотерапии. Не следует принимать одновременно 2 и более различных НПВП (за исключением низких доз аспирина), так как при приеме двух и более препаратов из группы НПВП увеличивается риск развития побочных эффектов и возможны нежелательные взаимодействия препаратов.

6. Кратность приема препаратов в течение дня зависит от особенностей фармакокинетики НПВП. Для большинства из них используются 3-4 разовые приемы (короткодействующие препараты). Предпочтение следует отдавать препаратам длительного действия, что обеспечивает большую приемлемость лечения.

7. Для повышения эффективности НПВП имеет значение индивидуальное распределение величины разовых доз препарата в течение дня в зависимости от колебаний выраженности болей. Так, например, у больных при выраженной утренней скованности и интенсивных болях в суставах утром и ночью целесообразно как можно более раннее применение быстровсасывающихся НПВП (ибупрофен, кетопрофен, толектин, меклофенамовая кислота, диклофенак натрия, натриевая соль напроксена) или назначение длительно действующих препаратов на ночь (продленные формы НПВП). На недолгое время, а при хорошей переносимости - и на более продолжительные сроки больным с сильными болями ночью и утром можно рекомендовать применение двух препаратов в разное время дня: быстровсасывающегося или короткодействующего утром и днем, и длительно действующего вечером.

8. Инъекционные лекарственные формы НПВП необходимо использовать только в неотложных случаях, для получения быстрого жаропонижающего и/или анальгетического эффекта. Назначать парэнтеральное введение НПВП целесообразно только на 3-4 дня, пока происходит накопление эффекта перорального применения препаратов.

9. Совместное назначение простых анальгетиков с НПВП позволяет получить лучший анальгетический эффект и уменьшить потребность в НПВП. Считается, что одновременно не следует назначать два или более НПВП, так как объективно не показана суммация лечебных эффектов препаратов в этих случаях, имеет место фармакокинетическое взаимодействие (АСК снижает концентрации в крови индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведет к ослаблению эффекта препаратов. Одновременно возрастает риск суммации побочных ЦОГ-1 - зависимых эффектов. Аналогично не рекомендуется совместное применение ГКС и НПВП.

10. Необходимо учитывать противопоказания к применению НПВП (язвенная болезнь, бронхиальная астма, индивидуальная непереносимость НПВП в анамнезе).

11. При выборе НПВП необходимо принимать во внимание: безопасность (наличие и характер факторов риска побочных эффектов), наличие сопутствующих заболеваний, характер взаимодействия с другими лекарственными средствами, принимаемыми пациентом, стоимость.

12. При сочетании НПВП с другими лекарственными средствами следует помнить об их перекрестном взаимодействии с противосудорожными, противодиабетическими средствами, дигитоксином и др.

13. Клиническое применение НПВП нужно начинать после определения функционального состояния желудка, почек, печени, сердца. Необходимо тщательно собрать анамнез (в особенности лекарственный, аллергический). Желательно проведение фибро-гастро-дуоденоскопии и определение креатинина крови. Необходим контроль артериального давления. Применение НПВП должно строиться с учетом особенностей клинического течения заболевания.

14. Все НПВП чаще вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, почек и сердечно-сосудистой системы. Необходимо внимательно следить за появлением побочных действий и своевременно отменить препарат. Для профилактики гастропатии, желательно отдавать предпочтение капсулированным препаратам и препаратам в оболочке, менять (хотя бы временно) пути введения, применять комбинированные препараты (артротек, в состав которого входит диклофенак и мизопростол).

15. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывают поражение желудочно-кишечного тракта, чем стандартные НПВП.

16. При наличии в анамнезе тяжелого поражения желудочно-кишечного тракта необходимо проведение противоязвенной терапии с использованием ингибиторов протонной помпы (омепрозол) или мизопростола.

17. У пациентов, имеющих факторы риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, препаратами выбора являются селективные ингибиторы ЦОГ-2.

18. Пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, на фоне приема НПВП (независимо от их селективности) необходимо назначать низкие дозы аспирина.

19. До окончательного решения вопроса о кардиоваскулярной безопасности лечения селективными ингибиторами ЦОГ-2 назначать их с особой осторожностью пациентам, имеющим риск кардиоваскулярных осложнений, проводить тщательный мониторинг кардиоваскулярных осложнений (особенного артериальной гипертензии), не превышать рекомендуемые дозы.

20. При печеночной и почечной недостаточности, больным пожилого возраста дозы препаратов необходимо уменьшать соответственно. У больных с гипо- и диспротеинемиями также необходимо снижать дозы НПВП, потому что практически все они полно и в высокой степени связываются с альбуминами крови, и при снижении уровня последних концентрации в крови свободных фракций НПВП возрастают. Соответственно возрастают их эффективность и токсичность. Поэтому необходимо учитывать возможное параллельное назначение препаратов, также активно связывающихся с протеинами крови.

 

НПВП и беременность

 

ü Все НПВП как неселективные, так и селективные могут предотвращать или замедлять наступление овуляции.

ü Неселективные НПВП не обладают тератогенным эффектом и могут применяться в течение первого и второго триместра беременности. Данные, касающиеся селективных НПВП, отсутствуют, поэтому их не следует применять в период беременности

ü Через 20 недель после гестации любые НПВП (кроме низких доз АСК) могут вызывать спазм артериального протока и нарушение почек у плода.

ü Любые НПВП (за исключением АСК) следует отменить после 32 недели гестации.

ü Поскольку НПВП являются слабыми кислотами, они не присутствуют в высокой концентрации в молоке. Тем неменее их применение у кормящих матерей нежелательно. Кормление сразу после приема НПВП снижает риск поступления препарата в грудное молоко.

Применение НПВП в гериатрии

 

У больных пожилого возраста при применении НПВП повышен риск желудочно-кишечных кровотечений, острой почечной недостаточности, патологии ЦНС.

Риск ОПН особенно высок у больных с исходным нарушением функции почек, при сопутствующем атеросклерозе сосудов и приеме диуретиков. Обратимое нарушение функции почек чаще возникает у больных:

ü В возрасте старше 70 лет

ü С сопутствующей застойной сердечной недостаточностью

ü При приеме высоких доз НПВП

ü При сопутствующем приеме петлевых диуретиков.

Центральные побочные эффекты наиболее часто развиваются при лечении салицилатами и индометацином.

Заболевания почек и НПВП

Все НПВП (стандартные и селективные) потенциально могут оказывать негативное влияние на функцию почек. Нарушение функции почек (проявление антипростагландинового действия НПВП) может проявляться задержкой жидкости и электролитным дисбалансом. Чаще развиваются у больных с предшествующим поражением почек и гипоальбуминемией.

 

Сердечная недостаточность и НПВП

 

Прием НПВП ассоциируется с развитием и декомпенсацией застойной сердечной недостаточности, особенно у пациентов, впервые начавших принимать неселективные НПВП и рофекоксиб.

 

Заболевания центральной нервной системы и НПВП

Не следует назначать индометацин, так как возможно обострение эпилепсии, паркинсонизма, депрессии и других психических нарушений. С применением этого лекарственного средства связывают появление тяжелых головных болей по утрам.

Патология легких и НПВП

Примерно у 10-20% пациентов, страдающих бронхиальной астмой, наблюдается гиперчувствительность к АСК и НПВП, проявляющаяся тяжелым обострением астмы. Установлено, что ингибиторы ЦОГ-2 не обладают перекрестной реактивностью с АСК и «стандартными» НПВП в отношении индукции обострения астмы и являются препаратами «выбора» у этой категории пацинтов.

ГЛАВА 9

Локальная терапия НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

При назначении системных НПВП могут возникнуть или возникают проблемы с их взаимодействием с другими лекарственными средствами, переносимостью и наличием противопоказаний. Это делает актуальным местную терапию, применение которой до настоящего времени не уделяется достаточно внимания. Актуальное значение локальной терапии определяется тем, что у ряда больных с ревматическими заболеваниями проявления местного воспаления выступают на первый план, а в ряде случаев практически ограничивается одной или несколькими областями. Даже при системных признаках воспаления можно практически у любого больного выделить наиболее пораженные области, требующие дополнительных локальных мероприятий. Помимо собственного локального эффекта местная терапия способствует уменьшению потребности в системных НПВП, а значит, улучшает их переносимость и уменьшает частоту побочных действий.

Перечень ревматических заболеваний при которых возможно применение локальной терапии НПВП очень широк:

ü воспалительные и дегенеративные заболевания суставов,

ü болезни мягких около суставных тканей (тендиниты, периартриты, миозиты, знтезопатия) и др.

Разработаны требования для локально применяемых препаратов:

ü препарат должен обладать клиническим эффектом при лечении определенной патологии,

ü не должен вызывать местных и системных реакций,

ü должен достигать тканей - мишений,

ü метаболизм и выведение препарата должно соответствовать его системному применению.

Установлено, что НПВП примененные в виде геля, мази, спрея, пластыря после накожного применения проникают в область воспаления (капсулу сустава и синовиальную жидкость и т.д.), при этом уровень препарата в плазме в десятки раз ниже, чем при приеме внутрь. В любом случае следует осторожно применять накожные НПВП при нарушении функции почек и установленной к ним гиперчувствительности. В настоящее время для локальной (чрескожной) терапии применяются многие НПВП и их местное применение может рассматриваться как альтернатива локальному применению ГКС при болезнях мягких околосуставных тканей. Эффективность местной терапии НПВП повышается при совместном применении их в виде аппликаций с ДМСО 30-50 % в течение 1,5 - 2 часов.

 

ГЛАВА 10

Применение НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ в ревматологии

Уменьшение боли относится к основным направлениям противоревматической терапии, поэтому использование НПВП показано всем больным с ревматическими заболеваниями, испытывающими боли, связанные с воспалительным или дегенеративным поражением органов опорно-двигательной системы. Тем не менее, монотерапии НПВП не может рассматриваться как адекватная терапия каких-либо хронических ревматических заболеваний, поскольку нет определенных доказательств положительного влияния НПВП на их прогрессирование. Использовать НПВП при ревматических заболеваниях в отсутствие прямого показания (болей) нецелесообразно. Нет достоверных данных, свидетельствующих о преимуществах в эффективности отдельных препаратов из группы НПВП при отдельных ревматических заболеваниях. Поэтому выбор НПВП должен осуществляться индивидуально, исходя из фармакологических особенностей преапарат, клинической ситуации и наличия факторов риска нежелательных эффектов.

 

Ревматоидный артрит

ü НПВП не влияют на на прогрессирование деструкции суставов и очень редко (менее 2%) индуцируют развитие ремиссии.

ü Лечение НПВП должно сочетаться с терапией базисными противовоспалительными препаратами.

ü При достижении эффекта на фоне лечения базисными препаратами необходимо максимально уменьшит дозу, а при возможности отменить НПВП.

 

Анкилозирующий спондилоартрит

ü НПВП рекомендуются в качестве основных препаратов для уменьшения болей и скованности.

ü Хотя традиционно наиболее эффективными считаются индометацин и диклофенак, преимущества какого-либо определенного НПВП не доказано.

ü В начале лечения обычно применяется максимальная суточная доза препарата.

ü Рекомендуется распределять прием НПВП в течение суток с учетом индивидуальных особенностей ритма болей и скованности пациента. Нередко требуется отдельный прием препарата на ночь.

ü Анальгетический эффект реализуется в течение 1-2 недель. Для оценки переносимости избранного препарата требуется около 1 месяца.

ü В случае хорошей переносимости и эффективности НПВП применяют длительно. При уменьшении болей возможно снижение дозы НПВП (если боли не усиливаются).

 

Псориатический артрит

ü Монотерапия НПВП показана только при относительно благоприятных вариантах заболевания (олигоартрит, поражение дистальных межфаланговых суставов).

ü При неэффективности монотерапии НПВП в течение 2-3 недель показано назначение базисной терапии.

ü В некоторых случаях НПВП (ибупрофен, индометацин) могут приводить к обострению кожного синдрома.

 

Остеоартроз

ü Показаниями для применения НПВП при остеоартрозе являются боль, скованность в суставах и явления реактивного синовита.

ü Неселективные и селективные НПВП более эффективно, чем парацетамол уменьшают боль в коленных и тазобедренных суставах.

ü Различий по эффективности НПВП не выявлено. Поэтому при выборе НПВП следует учитывать прежде всего безопасность того или иного препарата.

ü Предварительные результаты позволяют предполагать, что индометацин и диклофенак, но не напроксен, ибупрофен, пироксикам и целекоксиб, могут ускорять прогрессирование остеоартроза коленного и тазобедренного суставов.

 

Подагрический артрит

ü При отсутствии противопоказаний НПВП в полных терапевтических дозах являются «средством выбора» у пациентов с острым подагрическим артритом.

ü Достоверных различий по эффективности между различными НПВП не выявлено.

 

Ювенильный ревматоидный артрит

ü Наряду с поражением суставов, важным показанием для назначения НПВП у детей является лихорадка.

ü Монотерапия НПВП проводится на ранних стадиях болезни (6-12 недель) до постановки достоверного диагноза или при относительно благоприятном варианте, характеризующимся лимитированным не деструктивным поражением суставов.

ü При других вариантах заболевания (как и при ревматоидном артрите) лечение НПВП обязательно сочетается с активной терапией базисными препаратами. На фоне лечения базисными препаратами следует стремиться назначать НПВП в минимально эффективных дозах.

 

Острая ревматическая лихорадка

ü Препаратом выбора является диклофенак натрия.

ü Показанием к назначению НПВП является: слабо выраженный вальвулит, ревматический артрит без вальвулита, минимальная активность процесса (СОЭ менее 30 мм/час), стихание высокой активности и отмен глюкокортикостероидов, повторная острая ревматическая лихорадка на фоне ревматического порока сердца.

ü НПВП назначают до нормализации показателей воспалительной активности (в среднем в течение 1,5-2 месяцев, при необходимости 3-5 месяцев).

 

ГЛАВА 11

Особенности фармакокинетики

АСК хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание аспирина усиливается при измельчении таблетки и приеме ее с теплой водой, а также при использовании "шипучих" таблеток, которые перед приемом растворяются в воде. Период полувыведения аспирина составляет всего 15 минут. Под действием эстераз слизистой желудка, печени и крови от аспирина отщепляется салицилат, который обладает основной фармакологической активностью. Максимальная концентрация салицилата в крови развивается через 2 часа после приема аспирина, период полувыведения его составляет 4-6 часов. Метаболизируется в печени, выделяется с мочой, причем при повышении рН мочи (например, в случае назначения антацидов) выведение усиливается. При использовании больших доз аспирина возможно насыщение метаболизирующих ферментов и увеличение периода полувыведения салицилата до 15-30 часов.

Взаимодействия:

ГКС ускоряют метаболизм и экскрецию аспирина. Всасывание аспирина в желудочно-кишечном тракте усиливают кофеин и метоклопрамид. Аспирин ингибирует желудочную алкоголь-дегидрогеназу, что ведет к повышению уровня этанола в организме, даже при его умеренном (0,15 г/кг) употреблении.

Показания

Очень часто аспирин используется как анальгетик и антипиретик. Несмотря на то, что большинство НПВП in vitro обладает способностью тормозить агрегацию тромбоцитов, в клинике в качестве антиагреганта наиболее широко применяется аспирин, так как в контролируемых клинических исследованиях доказана его эффективность при стенокардии, инфаркте миокарда, транзиторных нарушениях мозгового кровообращения и некоторых других заболеваний. Аспирин назначают сразу же при подозрении на инфаркт миокарда или ишемический инсульт. В то же время, аспирин слабо влияет на тромбообразование в венах, поэтому его не следует использовать для профилактики послеоперационных тромбозов в хирургии, где препаратом выбора является гепарин.

Установлено, что при длительном систематическом (многолетнем) приеме в малых дозах (325 мг/сут) аспирин снижает частоту развития колоректального рака. В первую очередь профилактический прием аспирина показан лицам из групп риска по колоректальному раку: семейный анамнез (колоректальный рак, аденома, аденоматозный полипоз); воспалительные заболевания толстого кишечника; рак груди, яичников, эндометрия; рак или аденома толстого кишечника.

Побочные эффекты