Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Молекулярные механизмы опухолевого ростаСтр 1 из 12Следующая ⇒
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА
Учебное пособие для студентов медицинских вузов Под ред. Б.А. Фролова
Оренбург
УДК 616-006. (075.8) + 616 – 092 ББК 55.6 я 7
Авторы: Б.А. Фролов - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой патофизиологии Оренбургской государственной медицинской академии; Н.М. Беляева - кандидат мед. наук, доцент кафедры патофизиологии Оренбургской государственной медицинской академии.
Под общей редакцией д.м.н., проф. Б.А. Фролова.
Рецензенты: Зав. кафедрой патофизиологии ГОУ ВПО "Челябинская государственная медицинская академия Росздрава" доктор мед. наук, профессор Л.В. Кривохижина; Зав. кафедрой патофизиологии Башкирского государственного медицинского университета, засл. деятель науки РБ, акад. РАЕН, доктор мед. наук, профессор Д.А. Еникеев; Профессор кафедры клеточной биологии и гистологии биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова доктор биол. наук. Г.Е. Онищенко; Профессор кафедры онкологии I ММА им. И.М. Сеченова доктор мед. наук Д.Ш. Османов.
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ОБЪЕДИНЕНИЕ ПО МЕДИЦИНСКОМУ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМУ ОБРАЗОВАНИЮ ВУЗОВ РОССИИ
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ______________ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им.И.М.СЕЧЕНОВА ______________ Москва М.Трубецкая, д. 8, корп.2 Тел. 248-53-21,246-24-11,247-11-80(факс)
УМО - № 149- Д 28.03.06 Ректору Оренбургской государственной медицинской академии, профессору С.А.Павловичеву
Учебно-методическое объединение по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, рассмотрев материалы рукописи:
Б.А.Фролов, Н.М.Беляева «Молекулярные механизмы опухолевого роста»
и сообщает, что указанным рукописям присвоен гриф УМО:
"Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов".
Проректор ММА им. И.М.Сеченова, зам. председателя УМО медицинских
и фармацевтических вузов, профессор И.Н.Денисов
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в выяснении молекулярных механизмов канцерогенеза. Идентифицированы генетические дефекты, определяющие необходимые и достаточные свойства раковой клетки: постоянную митогенную стимуляцию, нечувствительность к антиростовым и проапоптотическим сигналам, неограниченный пролиферативный потенциал, способность индуцировать ангиогенез, инвазию и метастазирование. Сформулировано представление о многостадийности (многоступенчатости) канцерогенеза, как процесса накопления в клетке генетических дефектов, вызывающих дискретные и необратимые изменения ее генотипа. Выявлены функциональные связи опухоли с нормальным окружением и установлена поразительная способность раковых клеток рекрутировать окружающие здоровые ткани для стимуляции собственного роста и прогрессии. Определены механизмы злокачественной инвазии и метастазирования и уточнена роль в этих процессах адгезивных взаимодействий опухолевых клеток друг с другом и с внеклеточным матриксом. Совершенствуются методы диагностики опухолей, основанные на определении опухолевых антигенов и онкофетальных белков. Разрабатываются принципиально новые молекулярно-биохимические подходы к терапии рака. Вышеизложенное диктует настоятельную необходимость обобщения современных представлений об опухолевом росте и его молекулярных механизмах, позволяющего помочь студенту разобраться в основных проблемах канцерогенеза, понять смысл и следствие новых событий в онкологии, а главное – подготовить его к восприятию новых научных идей. Мы полагаем, что решению этой задачи поможет настоящее пособие, содержащее иллюстративный материал, сопровождаемый лаконичными пояснениями. Знакомство с пособием, несомненно, предполагает достаточную подготовленность читателю по ряду вопросов в области биохимии, генетики, нормальной и патологической физиологии, цитологии – положение, наглядно демонстрирующее необходимость интеграции знаний по важнейшим медико-биологическим дисциплинам. Пособие снабжено тестовыми заданиями и вопросами, обеспечивающими возможность самоконтроля знаний.
Раздел I. Раздел II. МЕХАНИЗМЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА. ИНДУКЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА Основные этапы передачи сигнала для роста от мембраны до клеточного ядра (Г.П. Георгиев, 1999) · Клетки организма находятся в одном из трех возможных состояний: в цикле, в стадии покоя с сохранением возможности вернуться в цикл и в стадии терминальной дифференцировки, при которой способность делиться полностью утрачена (нейроны головного мозга, сегментоядерные нейтрофилы). · В норме стимуляция клеточного роста (вхождение клетки в цикл) инициируется факторами роста, которые воспринимаются с помощью соответствующих рецепторов. · Последующая трансдукция сигнала от активированного рецептора до клеточного ядра осуществляется с участием многих других белков - передатчиков сигнала. Это своего рода клеточное "реле". Такая передача часто идет путем фосфорилирования одним белком второго, вторым - третьего и т.д.
· Цепи передачи сигналов заканчиваются в клеточном ядре. Там происходит активация так называемых факторов транскрипции, т.е. белков, связывающихся с регуляторными участками определенных генов ДНК и активирующих транскрипцию данных генов. Иными словами, под действием факторов транскрипции на соответствующих генах происходит синтез матричных РНК, а на матрице последних - белков. Это те белки, которые нужны для роста и размножения клеток. Раздел III. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЙ (по Б.П. Копнину, 2000; А.В. Лихтенштейну, В.С. Шапоту, 2001) · Онкогены - гены (последовательности нуклеиновых кислот), обусловливающие неконтролируемый опухолевый рост клеток (in vivo) и их трансформацию в культуре (in vitro). Выделяют вирусные (v-onc) и клеточные (c-onc) онкогены.
· Вирусные онкогены - трансформирующие гены в составе высокоонкогенных РНК и ДНК -содержащих вирусов.
· Онкогены ДНК-содержащих опухолеродных вирусов вирусспецифичны и клеточных аналогов не имеют.
· Онкогены РНК-содержащих опухолеродных вирусов (ретровирусов) - исходно не вирусного происхождения и не нужны для размножения вирусов. Они происходят из протоонкогенов, захваченных вирусом из генома позвоночных во время инфекционного цикла.
· Протоонкогены - клеточные гомологи вирусных (ретровирусы) онкогенов в геноме позвоночных. Это - нормальные гены, контролирующие синтез факторов роста, белков-рецепторов, белков-трансдукторов митогенного сигнала, факторов транскрипции, а через них - процессы клеточной пролиферации, дифференцировки и морфогенеза. Протоонкогены - элементы позитивной регуляции клеточного деления. Они являются его акселераторами.
· Не все протоонкогены, обнаруженные в геноме человека, имеют вирусные аналоги.
· В нормальной клетке протоонкогены характеризуются адекватным функционированием в соответствии с поступающими сигналами, определяющими потребность клетки в контролируемых ими белках. Если протоонкогены переходят в перманентно активное состояние вне зависимости от поступающих сигналов, они вызывают неконтролируемый рост и трансформацию клетки. В этом случае их называют клеточными онкогенами (с-onc).
· Активированные с-onc независимы от клеточного генома. Они инициируют и поддерживают размножение трансформированных клеток, активируя сигнальные механизмы митотического цикла.
· Структура онкогенов ретровирусов отличается от структуры протоонкогенов. Большинство из этих структурных изменений обусловливает возможность v-onc встраиваться в хромосомы хозяина и индуцировать активацию клеточных протоонкогенов, превращая их в c-onc. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЙ (продолжение)
· Протоонкогены, в том числе гомологичные вирусным онкогенам, могут активироваться и без участия вирусов в результате процессов хромосомных транслокаций, амплификаций, мутаций.
· В нормальных клетках присутствуют белковые факторы негативной регуляции клеточного деления. Кодирующие их гены носят название генов-супрессоров (Rb, р53, АРС и др.). Реализация эффектов онкогенов находится в прямой зависимости от супрессии механизмов негативной регуляции клеточного деления.
· Таким образом, полная трасформация клетки является многоступенчатым процессом для достижения которого необходимо несколько генетических событий: активации онкогенов и инактивации генов, осуществляющих супрессорную функцию. При этом разные онкобелки действуют по общим биохимическим путям, в связи с чем разные онкогены могут дополнять эффекты друг друга, но один и тот же онкоген способен вызвать разные эффекты в клетках различного гистогенеза.
· Непрерывность роста трансформированных клеток поддерживается их нечувствительностью к апоптозу вследствие угнетения продукции проапоптотических факторов и усиления продукции антиапоптотических факторов:
Раздел IV. Раздел V. Общие положения Различают антиканцерогенные, антимутационные и антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты (П.Ф. Литвицкий, 2002). Антиканцерогенные механизмы Антимутационные механизмы Антицеллюлярные механизмы СИСТЕМА РЕПАРАЦИИ ММR
Механизм регуляции MMR (поА.В. Лихтенштейну, В.С. Шапоту, 2001)
· Инициация и прогрессия опухоли - суть фенотипические проявления нарушений генотипа (ДНК). В связи с этим противоопухолевая защита клетки осуществляется не только через механизмы супрессии клеточной пролиферации и активации апоптоза, но и путем репарации ДНК - восстановления нарушенной структуры. · Нарушения структуры ДНК могут быть следствием не только модификации или повреждения оснований и нуклеотидов, что характерно для действия физических и химических мутагенов. Они могут быть и результатом ошибок спаривания оснований, при которых вместо комплементарной пары нуклеотидов А+Т или Г+Ц в дочернюю цепь оказываются включенными нуклеотиды, некомплементарные нуклеотидам в материнской цепи ДНК. Эти некомплементарные нуклеотиды называют мисмэтчами (mismatch). · Возникновение подобных нарушений структуры ДНК возможно из-за ошибочной подстановки нуклеотида ДНК-полимеразой, чему способствует наличие в геноме многократных повторов 2-3 нуклеотидов, образующих т.н. микросателлитные последовательности. В геноме человека присутствует около 100.000 повторов ЦА/ГТ. При репликации таких локусов и возможен эффект скольжения(slippage), что приводит к образованию неспаренных участков, которые затрагивают только дочернюю нить ДНК.
· Удаление подобных дефектов структуры ДНК - мисмэтч - репарация - прерогатива системы MMR (mutations in mismatch repair), которую обеспечивают несколько согласованно действующих белков. Одни из них (МSH2, GТВР) распознают дефект связывания с участками неспаренности и рекрутируют другие белки (МLН1, РМS2). Последние восстанавливают структуру дочерней нити ДНК, полностью комплементарную материнской нити. · При дефектах ММR возникает т. н. мутаторный фенотип. Частота мутаций возрастает в 100-1000 раз. Нестабильность микросателлитов охватывает весь геном и отражается на функционировании многих генов, в составе или вблизи которых расположены микросателлиты. · Неполноценность ММR резко увеличивает вероятность новых мутаций, которые, лавинообразно накапливаясь в ряду клеточных поколений, способствуют ускоренной прогрессии опухоли. Дефекты МLH1 и МSН2 обнаружены при различных семейных и спорадических формах рака, в частности, при раке толстой кишки. · Поскольку гены ММR относятся к числу генов-супрессоров, мутаторный фенотип возникает при инактивации обеих аллелей соответствующего гена. ГЕН p53 И ЕГО РОЛЬ В ОБЕСПЕЧЕНИИ СТАБИЛЬНОСТИ ГЕНОМА ПРИ ПОВРЕЖДЕНИЯХ ДНК
· Сенсором повреждения ДНК и нарушения в клеточном цикле является ген р53. Этот ген, располагающийся на коротком плече хромосомы 17, кодирует образование ядерного белка из 393 аминокислот с молекулярной массой 53 кД. Тетрамер р53 локализован в клеточном ядре и функционирует как транскрипционный фактор, связываясь своим карбоксильным окончанием со специфическими регионами генов-мишеней. Показано, что активация гена р53 происходит не только в ответ на поражение ДНК (под действием ионизирующего или УФЛ-облучения, ингибитора топоизомеразы 2 и прочих факторов), но может явиться следствием многих других процессов, происходящих в клетке, в том числе активации онкогенов, гипоксии, дефиците питания, старении и др. Недаром этот ген получил название "хранитель генома" (Е.Б. Владимирская, 2002). · При активации гена р53, кодируемый им белок р53 способен инициировать независимо друг от друга две программы (Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин, 2001): а) временную остановку клеточного цикла в G1/S-фазе с помощью белка р21WAF1, ингибирующего циклинзависимые киназы; б) стимуляцию апоптоза путем активации генов Bax или Bid - проапоптотических генов семейства Bcl 2 и/или активации образования свободных форм кислорода, способствующих выходу цитохрома С из митохондрий. · Блок клеточного цикла в фазе G1 - фазе репликации ДНК, делает возможной репарацию поврежденной ДНК и предотвращает тем самым появление мутантных клеток. Считают, что приоритетной для большинства клеток является программа временной остановки митотического цикла, хотя выбор стратегии может характеризоваться тканеспецифичностью. · Есть данные об участии р53 в процессах репарации ДНК путем активации вновь открытого гена р53R2, кодирующего рибонуклеотидредуктазу. · Программа апоптоза включается при невозможности клетки репарировать ДНК во время "ареста" при прохождении митотического цикла, или дефиците белка р21WAF1. · Т.о., основной функцией гена р53 и кодируемого им белка (р53) следует считать защиту организма от накопления генетически дефектных клеток. Мутация гена р53 позволяет таким клеткам сохранять жизнеспособность в митозе, что чревато их выживанием и, следовательно, развитием опухолевого процесса. Такие мутации связаны с плохим прогнозом в лечении злокачественных новообразований, поскольку опухолевые клетки с этими мутациями оказываются резистентными к лучевой и химиотерапии. · Мутация гена р53 обнаруживаются более, чем в половине раковых опухолей. При длительной химиотерапии частота ее повышается. У детей мутация в гене р53 чаще наблюдается при остром Т-лимфобластном лейкозе, составляя около 12% и всегда служит прогностически неблагоприятным фактором.
РЕЗЮМЕ
· В основе многоклеточности, которая служит фоном для развития опухоли, лежит способность каждой клетки интегрировать сигналы, поступающие от растворимых факторов, взаимодействий клеток с внеклеточным матриксом и друг с другом. Правильная обработка этих сигналов клеткой создает основы для нормального клеточного роста, дифференцировки и морфогенеза. Некорректная интеграция поступающих с разных сторон сигналов, приводит к развитию патологии, в частности, рака (Е.Д. Свердлов, 2001).
· Рак вызывается эволюцией клеток, выражающейся в последовательном накоплении не связанных между собой мутаций, делающих клетку все более автономной от окружения. Эти мутации затрагивают как онкогены (ras и др), способствующие пролиферации, так и гены-супрессоры, участвующие в контроле клеточного цикла (Rb) и обеспечивающие стабильность генома (р53, APC, BRCA, ATM и др.)
· Независимость мутаций отдельных генов не означает независимости действия в клетке каждого из контролируемых ими продуктов, которые выполняют функцию сигнальных молекул. Включаемые этими молекулами различные линейные сигнальные пути объединяются в общую сигнальную сеть (networks) и, таким образом, переплетаются. Т.е. онкогены и гены-супрессоры действуют зависимо друг от друга и при опухолевой трансформации изменяются не единицы и не десятки, а сотни генов. Таким образом, в раковую трансформацию вовлекаются не отдельные звенья регуляции генома, а интегральные процессы.
· Независимость опухоли от окружения не означает ее абсолютной изолированности: "нормальные клетки" внутри раковой опухоли оказываются активными участниками опухолевого процесса и используются раковыми клетками для своего существования. В частности, ростовые сигналы, управляющие пролиферацией клеток карциномы могут происходить от клеток нормальной стромы - компонентов опухолевой массы.
· "Успешными" опухолевыми клетками являются те, которые приобретают способность использовать своих нормальных соседей, индуцируя их испускать потоки сигналов роста для увеличения потенциала роста опухоли.
· В развивающейся опухоли идет непрерывное взаимодействие между системой передачи сигналов и изменениями генома. Изменения генома, улучшающие сигнализацию, могут приводить к дальнейшему ускорению изменения генома и т.д.
· Таким образом, опухоль превращается в сообщество множества типов клеток, которые коэволюционизируют, обмениваясь сигналами и изменяя структуру генома так, чтобы оптимизировать эволюцию опухоли, в том числе, возможно, путем оптимизации обмена сигналами между различными компонентами эволюционизирующей биомассы. Раздел VI. КАНЦЕРОГЕНЕЗ. ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
· Рак - болезнь генов. Различные факторы, способные вызвать нарушения в геноме клетки (проявление генотоксичности) обладают канцерогенным действием, т.е. способностью вызывать или ускорять развитие новообразований. Они получили название канцерогенов. · По определению ВОЗ «Канцерогеном (физическим, химическим, вирусным) называют агент, способный вызывать или ускорять развитие новообразования независимо от механизма (или механизмов) его действия или степени специфичности его эффекта. Канцероген –это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимое изменение или повреждение в тех частях генетического материала, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками». · В подавляющем большинстве случаев определить конкретный канцероген в качестве причины заболевания невозможно в силу по меньшей мере двух обстоятельств: - присутствия великого множества канцерогенов в окружающей и внутренней среде организма; - многостадийности канцерогенеза, при которой каждая последующая стадия может быть спровоцирована разными факторами. · Наряду с канцерогенами (как этиологическими факторами) выделяют факторы риска опухолевого роста, т.е. факторы, способные усилить (ускорить) проявления действия причины. К ним относятся - Возраст. Рак – болезнь пожилых людей. После 55 лет его вероятность прогрессивно нарастает. При старении и сопутствующих заболеваниях риск опухолевого роста обусловлен: 1) увеличением повреждаемости ДНК при снижении способности к репарции; 2) метаболическими сдвигами в виде усиления образования свободных радикалов; 3) эндокринным дисбалансом; 4) ослаблением иммунологического контроля. - Хронические пролиферативные заболевания в виде метаболических, дисгормональных и воспалительных процессов, оказывающих воздействие на генетический контроль над пролиферацией и дифференцировкой клеток и вызывающих факультативные предраковые изменения. - Стиль жизни. Наличие вредных привычек (курение, алкоголизм), особенности питания, традиции. - Первичные и вторичные иммунодефициты, ослабляющие механизмы распознавания и отторжения (уничтожения) опухолевых клеток. - Наследственность. Несмотря на генетическую природу рак не наследственное заболевание, поскольку лежащие в его основе соматические мутации не передаются по наследству. Лишь 7% случаев рака связаны наследственной предрасположенностью.
ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ Экзогенные химические канцерогенные вещества (по В. В. Худолею, 1999)
· Химические канцерогены подразделяются на проканцерогены (составляют абсолютное большинство) и прямые канцерогены.
· Проканцерогены превращаются в истинные, конечные канцерогены только после метаболических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспецифическими оксидазами). Они локализованы, главным образом, в ЭПР и частично в ядре клетки. Так, ПАУ становятся конечными канцерогенами, превращаясь в соответствующие эпоксиды; нитрозамины – в диазоалканы.
· Некоторые проканцерогены становятся конечными канцерогенами в результате спонтанных реакций.
ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ ВИРУСНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ ВИРУСНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ ВИРУСНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ ВИРУСНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ КАНЦЕРОГЕНЕЗ. ПРОМОЦИЯ · Промоция – стадия реализация опухолевого фенотипа обусловлена влиянием различных факторов – промоторов, не обладающих способностью вызывать повреждения ДНК, не являющихся канцерогенами. Действие промоторов на инициированные клетки стимулирует их деление, обеспечивая наработку «критической массы» опухолевых клеток, повышающей их устойчивость и автономность роста. Ряд промоторов - форболовые эфиры (TPA) и их производные - агонисты протеинкиназы С (ПКС). При участии РКС осуществляется мобилизация многих внутриклеточных систем, позволяющих клетке избежать апоптоз и гибель от апоптоза и различных неблагоприятных воздействий. · В отличие от инициаторов действие промоторов не затрагивает ДНК и поэтому обратимо. Для них существует пороговый уровень действия, поэтому субпороговые или раздельные дозы с большими паузами между ними не дают завершающего канцерогенного эффекта. Патогенез злокачественных новообразований (М.А. Пальцев, Н.М. Аничков, 2001) · Канцерогенез с раздельным участием инициаторов и промоторов реализуется при действии неполных канцерогенов, канцерогенов в низких дозах (ДМБА) или некоторых онкогенных вирусов (Эпштейн-Барра). · Полные канцерогены (нитрозамины), ионизирующее излучение сами обладают как нициирующим, так и промоцирующим действием. Общие положения Опухолевая прогрессия, гетерогенность опухоли (по V. Cumar, R. S. Cotran, S.L. Robbins, 1997)
· «Опухолевая прогрессия» (Л.Фулдс, 1969) - генетически закрепленные, наследуемые опухолевой клеткой и необратимые изменения одного или нескольких ее свойств. · Основа опухолевой прогрессии – нестабильность генома, обусловленная множественными мутациями. · Изменения различных свойств клеток бластомы происходят независимо друг от друга, поскольку мутации каждого гена автономны (правило независимости опухолевой прогрессии). · Фенотипически опухолевая прогрессия проявляется изменением биохимических, морфологических, электрофизиологических, антигенных и функциональных признаков опухоли. · Сроки изменений свойств разных клеток бластомы сильно варьируют. В связи с этим признаки их появляются и изменяются без какой либо закономерной хронологии. · При опухолевой прогрессии создаются субклоны клеток с самой различной комбинацией признаков. При этом разные субклоны клеток одного и того же новообразования могут существенно отличаться друг от друга. · Результатом прогрессии является приобретение селективного преимущества субклонов опухолевых клеток, обладающих наибольшей резистентностью к действию защитных механизмов и наибольшей агрессивностью, т.е. способностью к инвазии и метастазированию (клональная селекция). Раздел VIII. Раздел IХ. Раздел Х. ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫ (А.А. Ярилин, 1999; Р.М. Хаитов с соавт., 2000) · Для реализации активности NK не требуется их предварительного контакта с индуцирующим агентом и развития иммунного ответа. Они лишены антигенраспознающих рецепторов. В фило- и онтогенезе система естественных киллеров появляется раньше, чем факторы антигенспецифической иммунной защиты. Данная система ответственна за противоопухолевую и противовирусную резистентность организма. · В отличие от Т-лимфоцитов, NK-лимфоциты убивают клетки-мишени быстро (1-2 часа), используя упрощенный механизм без распознавания индивидуальных антигенов и подготовки в виде иммунного ответа. · Рецептор NK-клеток, предназначенный для распознавания клеток-мишеней представляет собой С-лектин, т.е. белок, распознающий углеводные остатки при участии ионов Са2+. Этот рецептор - NK R - Р1 (CD 161) распознает концевые остатки маннозы на молекулах мембранных гликопротеинов и гликолипидов. В норме такие остатки на большинстве клеток, с которыми контактируют зрелые лимфоциты и макрофаги, блокированы молекулами сиаловой кислоты. Это защищает их от фагоцитоза макрофагами (которые также имеют рецепторы, связывающие маннозу) и от лизиса NK. · Свободная манноза присутствует на поверхности юных и старых клеток, а также на пролиферирующих и трансформированных клетках. · Способность убивать клетки опухолевых линий у NK ограничена. Механизм этого ограничения связан с возможностью распознавания последними аутологичных молекул MHC при участии соответствующих рецепторов (KIR: NKB-1). В случае такого распознавания в NK-клетку передается сигнал, запрещающий развитие дальнейших событий, ведущих к цитолизу. В результате мишенями NK могут быть клетки, на поверхности которых присутствуют глюкоконъюгаты со свободными остатками маннозы и не содержатся молекулы МНС I класса (мера, предупреждающая повреждение собственных клеток организма). · При соблюдении этих условий происходит сближение NK-клеток с их мишенями, которое определяется не только связыванием рецепторов к глюкоконъюгатам, но и адгезивными взаимодействиями, в реализации которых принимают участие ганглиозиды, интегрины и другие молекулы. · После установления подобного контакта запускается программа апоптоза клетки-мишени с участием перфорин-зависимого механизма. · NK-клетки способны осуществлять рециклинг, т.е. отсоединяться от погибшей клетки и участвовать в повторном киллинге новых клеток-мишеней. ПЕРФОРИН-ЗАВИСИМЫЙ АПОПТОЗ ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ Т-ЛИМФОЦИТЫ (Р.М. Хаитов с соавт., 2000) · Антигенспецифическая цитотоксичность обеспечивается дифференцированной субпопуляцией CD8+ Т α β - лимфоцитов: ЦТЛ. Рецептор этих лимфоцитов распознает антиген в комплексе с молекулами MHC-1 на мембране клеток-мишеней, что является необходимым условием для киллерной атаки ЦТЛ. · Главное защитное предназначение ЦТЛ - санация организма от внутриклеточных инфекций. · Неиммунные зрелые ЦТЛ 8+ имеют только программу для биосинтеза эффекторных молекул (цитотоксинов), которая начинает реализовываться после вовлечения их в иммунный ответ. Для этого лимфоциту недостаточно только связать распознаваемый антиген в комплексе с молекулой МНС на той или иной клетке. Требуются также и молекулы костимуляции. Если опухоль растет не из профессиональных антигенпредставляющих клеток, то этих молекул костимуляции на опухолевых клетках нет. И за фактом распознавания лимфоцитом (в тех случаях, когда есть что распознавать) не следует иммунный ответ, пока профессиональные антигенпредставляющие клетки не процессируют опухольспецифичные антигены. Обычно условия для этого отсутствуют. · В том случае, когда ЦТЛ 8+ вовлекаются в иммунный ответ в них происходит синтез de novo определенных веществ, которые в виде функционально неактивных молекул-предшественников накапливаются в гранулах. Эти гранулы сориентированы в связи с TCR, чем обеспечивается возможность строго локального киллерного удара по клетки-мишени. · Цитотоксины гранул ЦТЛ как минимум представлены двумя белками: перфорином и гранзимами (сериновыми протеазами), организующими сигнал на апоптоз для клетки-мишени. · Собственно механизм киллинга при участии ЦТЛ состоит в том, что связывая своим TCR антиген на поверхности клетки-мишени, ЦТЛ в области этой связи быстро формируют межклеточный интерфейс - локальную зону контакта с последующим выбрасыванием содержимого гранул.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2016-07-15; просмотров: 679; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 18.190.160.221 (0.161 с.) |