Шляхи біотрансформаціїхолестеролу

Холестерол, що синтезується в організмі, або надходить із їжею підлягає біотрансформації, в результаті якої утворюються біологічно активні стероїди та створюються умови для екскреції холестеролу (рис.18).

 

* Синтез глюкокортикоїдів

та мінералокортикоїдів

Синтез стероїдів * Синтез андрогенів

Кора наднирникових * Синтез естрогенів

залоз * Синтез прогестерону

Статеві залози

80-90%

Холестерол * Жовчні кислоти

Основний шлях (печінка) (Холева кислота, хенодезокси-

холева кислота)

КоА-SHАТФ

10% Нейтральні ліпіди

Холіл-КоА

* 7-дегідро- Кишечник Гліцин Таурин

Холестерол

* Вітамін D₃ *Копростерол *Глікохолева * Таурохолева

(Копростанол) кислота кислота

Рисунок 18 – Шляхи біотрансформаціїхолестеролу в організмі людини

 

Біотрансформаціяхолестеролу здійснюється за рахунок введення в молекулу стеролу додаткових гідроксильних груп та модифікації бічного ланцюга. Реакції окисного гідроксилювання стероїдів (мікросомального окиснення) відбуваються у мембранах ендоплазматичного ретикулумугепатоцитів або у мітохондріях наднирникових і статевих залоз під дією цитохром Р-450-вмісних монооксигеназ.

 

 

Першим етапом біотрансформаціїхолестеролу є його етери-фікація з утворенням ефірів – холестеридів. Переважна частина холестеролу крові та тканин етерифікована жирними кислотами у положенні С₃. Для етерифікації використовуються ненасичені жирні кислоти – переважно лінолева С_18:2 та олеїнова С_18:1.

1 Етерифікація холестеролу в тканинах і в плазмі крові відбувається за різними механізмами.

А. Зовнішньоклітинна етерифікація ЛХАТ

Холестерол + фосфатидилхолін→холестерол-ефір + лізофосфатидилхолін

Б. Внутрішньоклітинна АХАТ

Холестерол + ацил-КоА → холестерол-ефір + КоА-SН

 

2 Біосинтез жовчних кислот. До жовчних кислот належать гідроксильовані похідні холанової кислоти – холева (3,7,12- триоксихоланова), дезоксихолева (3,12-діоксихоланова), хено-дезоксихолева (3,7-діоксихоланова), літохолева (3-оксихо-ланова) кислоти. Первинні жовчні кислоти холева і дезокси-холева синтезуються у гепатоцитах шляхом гідроксилювання ядра холестеролу та часткового окиснення бокового ланцюга молекули

На першому етапі синтезу жовчних кислот молекула холестеролугідроксилюється під дією швидкістьлімітувального ензиму - 7-α-гідроксилази. Фермент є мікросомальноюізофор-мою цитохрому Р-450 та функціонує за участю НАДФН·Н, кисню та вітаміну С.

3 Біосинтез стероїдних гормонів. У процесі перетворенняхоле-стеролу (С₂₇) на стероїдні гормони відбувається його окисне гідроксилювання, розщеплення вуглеводневого бічного ланцю-га, окиснення, відновлення та ізомеризація. Послідовно утворюється прегненолон (С₂₁) та прогестерон (С₂₁). Останній у клітинах наднирникових залоз перетворюється на кортикостероїди: кортизол і альдостерон. У результаті модифікації бічного ланцюга прогестерону у статевих залозах синтезуються андрогени (С₁₉) та естрогени (С₁₈).

4 Біосинтез вітаміну Д₃. Утворення вітаміну D₃(С₂₇) відбуваєть-ся шляхом розщеплення кільця холестеролу з утворенням прові-тамінуD₃, останній гідроксилюється до 1,25-дигідроксихоле-кальциферолу (кальцитріолу) - активної форми вітаміну

79. Циркуляторний транспорт ліпідів. Ліпопротеїни плазми крові. Гіперліпопротеїнемія.

Транспортною формою гідрофобних молекул ліпідів у гідрофільному середовищі крові є ліпопротеїни плазми.

Структура ліпопротеїнів. Ліпопротеїни за будовою є міцелами, які мають гідрофобне ядро, що складається переважно з ТАГ та ефірів холестеролу. Гідрофобне ядро вкрите шаром полярних фосфоліпідів, перефірійних та інтегральних білків (апопротеїнів)

 

Основні класи ліпопротеїнів плазми крові:

· Хіломікрони (ХМ) – мають низьку щільність, оскільки вміщують велику кількість ТАГ і мало білків;

· Ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ, пре-β-ліпопротеїни) – більш щільні, ніж ХМ, але все ж таки містять велику кількість ТАГ;

· Ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППЩ) – похідні від ЛПДНЩ, більш щільні, ніж ХМ, хоча містять багато ТАГ;

· Ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ, β-ліпопро-теїни) – мають менше ТАГ і більше білків. Таким чином, ЛПНЩ більш щільні ніж ЛППЩ, з яких вони утворюються і вміщують найбільшу кількість холестеролу та його ефірів;

· Ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ, α-ліпопро-теїни) – найбільш щільні ліпопротеїни, мають самий низький вміст ТАГ і найбільшу концентрацію білків.

 

Гіперліпопротеїнемії – метаболічні захворювання, пов'язані з накопиченням у крові ліпідів і певних класів ліпопротенів. За походженням розрізняють:

· первинні (спадкові), які зумовлені генетичними дефектами у синтезі ферментів обміну ліпідів або неферментативних білків – апопротеїнів, рецепторів до апобілків та ліпопротеїнів;

· вторинні (набуті) – розвиваються внаслідок первинних хвороб внутрішніх органів (захворювання печінки, нирок, ендокринних залоз).

Сучасна класифікація гіперліпопротеїнемій ґрунтується на клініко-біохімічній характеристиці порушень ліпідного обміну (концентрації різних класів ліпопротеїнів, ТАГ, холестеролу) без урахування причин її розвитку

80. Патології ліпідного обміну: атеросклероз, ожиріння, цукровий діабет

Атеросклероз –ґрунтується на гіперхолестеролемії, яка спричинена генетичними, дієтарними, ендокринними факторами. факторів, які підвищують ризик– адинамія, діабет, ожиріння, паління, гіпертонія, стресові стани, спадковість.

проявом хвороби є відкладення на стінках судин «бляшок», які утворені холестеролом і його ефірами. Атеросклеротичні бляшки спричиняють звуження кровоносних судин, посилене згортання крові у ділянках їх локалізації, що приводить до порушення кровопостачання відповідних органів і тканин. Наслідком атеросклерозу є розвиток ішемічної хвороби серця, інфарктів, інсультів, які є основною причиною смертності людей.

Співвідношення ЛПНЩ (атерогенних) до ЛПВЩ (антиатеро-генних) є фактором ризику розвитку атеросклерозу. Збільшення співвідношення ЛПНЩ / ЛПВЩ підвищує ризик розвитку атеросклерозу. В основі профілактики та лікування цього захворювання лежить зниження рівня холестеролу за рахунок впливу на різні сторони метаболізму стеролу.

Ожиріння – схильність організму до надмірного накопичення триацилгліцеролів у жировій тканині. Причини розвитку ожиріння:

• перевищення надходження та біосинтезу нейтральних жирів у тканинах над енергетичними потребами організму;

• надмірне надходження в організм вуглеводів, білків, катаболізм яких постачає проміжні метаболіти для літогенезу (ацетил-КоА, НАДФН2, ДАФ), особливо в умовах обмеженої фізичної активності;

• генетично детерміноване підвищення активності фермент-них систем ліпогенезу;

• порушення ендокринного контролю ліпідного обміну.

Цукровий діабет первинно пов'язаний з порушенням обміну вуглеводів, але ефекти інсуліну розповсюджуються також на метаболічні перетворення ліпідів і амінокислот. У зв'язку з цим при цукровому діабеті спостерігаються глибокі порушення не тільки обміну вуглеводів, але й ліпідів:

• жирова інфільтрація печінки - як результат постійного руху ліпідів з перефірійних депо до печінки для використання їх як метаболічного палива. Іншою причиною може бути недостатність ендогенного ліпотропного фактору підшлун-кової залози – ліпокаїну;

• гіпертригліцеридемія - як результат активації синтезу ЛПДНЩ. Причиною такої активації є постійниенадходжен-ня в печінку неестерифікованих жирних кислот – субстратів для утворення ТАГ;

• активація синтезу кетонових тіл - як результат прискореного катаболізму ліпідів і зниження швидкості використання вуглеводів, що призводить до синтезу такої кількості кетонових тіл, що позапечінкові тканини не справляються з їх утилізацією;

• кетоацидоз – накопичення у крові сполук, які мають властивості кислот, знижує її рН і призводить до порушень функціонування буферних систем, як наслідок розвивається метаболічний ацидоз;

• зменшення концентрації холестеролу ЛПВЩ, що є фактором ризику розвитку атеросклерозу при цукровому діабеті.