Компания AstraZeneca переключает пациентов на дорогой «Снова-я» омепразол

 

Власть денег, развращающих врачей, пожалуй, лучше всего иллюстрируется стереоизомерами. Обычно только одна из двух половин, являющихся зеркальным отражением друг друга, проявляет активность, но когда истекает срок действия патента, компания может запатентовать активную половинку – это трюк, называемый «вечным озеленением». Наши патентные законы очень странные, так как позволяют компании зарабатывать без какой-либо социальной пользы.

Ингибитор протонного насоса омепразол (лосек, prilosec), используемый при язвах желудка и связанных с ними состояниях, был мировым препаратом-бестселлером в конце 1990-х. Когда в 2001 году истек срок действия патента, компания AstraZeneca экстрагировала наиболее активную его половинку, которая имела свое собственное химическое название – эзомепразол (нексиум – nexium). Генерические версии омепразола уже были готовы выйти на рынок по существенно более низким ценам, чем лосек, и в рациональном мире все пациенты теперь стали бы лечиться дешевым вариантом омепразола. Этого не произошло. Компания AstraZeneca применила незаконные методы, чтобы устранить конкурентов4. Она злоупотребила своим доминирующим положением на рынке; лгала патентным поверенным, должностным лицам и судам ряда стран о дате, когда омепразол получил разрешение на продажу; заменила капсулы препарата на таблетки и удалила авторизацию на капсулы, что сделало невозможным для производителей генерических препаратов поставлять на рынок капсулы.

AstraZeneca провела порочные клинические испытания, которые якобы показывали, что нексиум немного лучше, чем лосек. Вместо сравнения эквивалентных доз компания сравнила 40 мг нексиума с 20 мг лосека5. Это просто смешно – пытаться доказать, что что-то лучше самого себя. Если я выпью четыре порции пива вместо одной, мои умственные способности ухудшатся быстрее, но это не означает, что пиво сильнее пива. В компании AstraZeneca сделали мета-анализ трех таких испытаний, показывающий, что после 4 недель лечения больше пациентов с рефлюкс-эзофагитом были исцелены на высоких дозах, чем на низкой дозе5. Результат был показан как относительный риск 1,14, что не несет никакой информаци. Поэтому я переделал мета-анализ и нашел разницу риска, составившую лишь 0,08. Таким образом, путем лечения 13 пациентов (= 1/0,08) высокой дозой еще один пациент получит эффект, но по цене в 30 раз выше.

В тридцать раз! Казалось бы, невозможно заставить ни одного врача выписывать такой препарат, но врачи готовы делать почти все, независимо от того, насколько это глупо, пока твердят, что информация, которую они получают от фармацевтической промышленности, ценна для них (смотрите  главу 8. стр. 138).

 

Воинственная атака компании AstraZeneca на здравый смысл сработала вкупе с серией очень затратных теневых методов маркетинга; она вложила 500 миллионов долларов в свою кампанию в США только за 1 год6. Пятьсот миллионов долларов для продажи препарата, который стоит в 30 раз дороже, чем лекарство, содержавшее то же самое активное вещество.  Какая растрата!

 

В Германии AstraZeneca запустила посевные испытания, и четверть всех врачей общей практики приняли участие в этой мистификации и получили выплаты за подсаживание пациентов на нексиум7.

Эти посевные испытания увеличили немецкий лекарственный бюджет на 1 миллиард евро в 2008 году8. Компании платят врачам очень большие суммы, вплоть до 1000 евро на одного пациента; пациенты не дают сознательного согласия на прием, а медицинские страховые компании платят за эти лекарства. По сути, это взятка, но подкуп врачей не является незаконным в Германии, если они работают в частной практике9. Врачи частной практики (около одной трети всех врачей), которые принимают до 10 000 евро от фармацевтических компаний наличными – или в виде подарков, таких как компьютеры, оборудование и даже организация праздников, – не предъявляют обвинения в коррупции. Верховный суд Германии в 2012 году постановил, что фармацевтические компании также не могут быть наказаны за то, что платят немецким частным врачам за назначение их препаратов. В деле, приведшем к судебному приговору, участвовал торговый фармацевтический представитель, который выплачивал взятку врачам наличными в размере 5 % от каждого назначенного ими продукта. Официальное объяснение компании было в том, что эти деньги – вознаграждение за предоставление академических презентаций, но семинары, о которых шла речь, на самом деле никогда не проводились. Еще больше удивляет тот факт, что руководитель Немецкой медицинской Ассоциации Фрэнк Ульрих Монтгомери поддержал мнение суда, что права врачей, желающих работать независимо для реализации своего профессионального потенциала, должны быть защищены. Он добавил, что освещение этого дела средствами массовой информации было частью более широкой закулисной повестки дня, бросавшей тень на репутацию врачей. Я сомневаюсь, что СМИ лучше удается порочить репутацию врачей, чем им самим.

В Дании AstraZeneca весьма «креативно» продавала лосек в больницы всего за 1 % от стоимости, в то время как пациенты, выписываясь из больницы, должны были оплатить полную сумму. Компания использовала тот же трюк в случае с нексиумом, который продавала за 2 % от цены. Из-за таких трюков больницы теперь обязаны использовать тот же препарат, который пациенты принимают вне больницы.

Пару лет назад на одном из заседаний я обсуждал противоязвенные препараты с главным гастроэнтерологом. Он твердо считал, что нексиум лучше, чем лосек, и выписывал только его. Мне сложно это понять. Что с моими коллегами: они глухонемые или просто коррумпированы? Я не вижу других объяснений. Примерно половина получающих лечение ингибиторами протонного насоса не имеют для этого соответствующих показаний10, а расходы на эти препараты в глобальном масштабе в 2006 году составили 10 миллиардов евро. Пациентам трудно прекратить их принимать, так как они нарушают гормональный гомеостаз. Это приводит к чрезмерной выработке противодействующих гормонов, что может серьезно сказаться на здоровье желудка, если резко прекратить лечение11.

Феномен отмены – проблема многих наших лекарств, и его часто неправильно интерпретируют, считая, что пациентам необходимо увеличить дозу или принимать препарат всю жизнь, хотя лучше было бы постепенно снижать дозу препарата или принимать его только периодически, например, если у вас изжога. Феномен отдачи – это причина «эпидемии счастливых таблеток» (смотрите  главу 16).

 

Компания Pfizer выпустила самое причудливое «снова-я» лекарство. Арисепт (донепезил) был крупнейшим препаратом на прибыльном рынке лечения болезни Альцгеймера, с более чем 2-миллиардным годовым объемом продаж только в США12. За четыре месяца до истечения срока действия патента в FDA одобрили новую дозу донепезила – 23 мг, которая будет защищена патентом в течение еще трех лет, в то время как старые дозы 5 и 10 мг не были защищены. Хотя реклама содержала ложные заявления, афера сработала.

Можно было бы надеяться, что люди достаточно умны, чтобы принимать 20 или 25 мг этого препарата, чтобы сэкономить деньги, но этого не произошло. И FDA опять серьезно всех подвела. Собственные медицинские эксперты и специалисты по статистике агентства не рекомендовали одобрять эту дозу, так как она не дает клинически значимых преимуществ, но вызывает значительно больше нежелательных эффектов, например тяжелую рвоту. Рецензенты добавили, что возможные последствия включают пневмонию, массивное желудочно-кишечное кровотечение, разрыв пищевода и смерть13. Однако директора отдела неврологии FDA Рассела Каца это не впечатлило, и он отменил все рекомендации ученых.

Внимание, сейчас я буду грубо ругаться. Что, черт побери, происходит? Мы уже знаем, что большая фарма – это зло14, а как насчет лекарственных агентств? Почему они перешли на сторону зла и лукавых фармацевтических представителей?

 

Ссылки

 

1. Gale E. A. M.  Post-marketing studies of new insulins: sales or science? BMJ. 2012; 344: e3974.

2. Harris G., Pear R. Drug maker’s efforts to compete in lucrative insulin market are under scrutiny. New York Times. 2006 Jan 28.

3. Yudkin J. S.  Post-marketing observational trials and catastrophic health expenditure. BMJ. 2012; 344: e3987.

4. Hawkes N. AstraZeneca must pay?52.5m fine for anticompetitive tactics, rules European court. BMJ. 2012; 345: e8396.

5. Edwards S. J., Lind T., Lundell L. Systematic review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15: 1729–36.

6. Relman A. S., Angell M. America’s other drug problem: how the drug industry distorts medicine and politics. The New Republic. 2002 Dec 16: 27–41.

7. Grill M.  Kranke Geschäfte: wie die Pharmaindustrie uns manipuliert. Hamburg: Rowohlt Verlag 2007.

8. Tuffs A.  Germany sees rise in post-marketing studies. BMJ. 2009; 339: b4199.

9. Hyde R.  German doctors free to take cash from drug firms. Lancet. 2012; 380: 551.

10. Forgacs I., Loganayagam A.  Overprescribing proton pump inhibitors. BMJ. 2008; 336: 2–3.

11. McKay A. B.  Overprescribing PPIs. BMJ. 2008; 336: 109.

12. Schwartz L. M., Woloshin S.  How the FDA forgot the evidence: the case of donepezil 23 mg. BMJ. 2012; 344: e1086.

13. Lenzer J.  FDA is criticised for licensing high dose donepezil. BMJ. 2011; 342: d3270.

14. Goldacre B.  Bad Pharma. London: Fourth Estate; 2012.

 

 

Содержание глюкозы в крови было нормальным, но пациенты умерли

 

История розиглитазона – это история смерти, алчности и коррупции… Доверие между врачом и пациентом, исследователем и участником исследования или автором и редактором подрывается, когда основы, на которых строятся доказательства, попираются с таким презрением.

Редакционная статья, «Ланцет»1

 

FDA одобрило розиглитазон (авандия, avandia) в 1999 году, хотя этот препарат вызывал больше тромботических сердечно-сосудистых событий, чем плацебо или активные препараты сравнения (относительный риск – 1,8; 95 % доверительный интервал от 0,9 до 3,6)2.

Рецензент в FDA сделал поправку на время, в течение которого принимался этот препарат, что снизило показатель относительного риска до 1,1. Однако, как указано в листке-вкладыше, препарат увеличивает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 19 %, что объясняет его вредное воздействие на сердце. Препарат для снижения уровня холестерина – эзетимиб – был одобрен в 2002 году на основе 15–18 % снижения уровня холестерина ЛПНП, что, как предполагалось, давало сердечно-сосудистую пользу. Таким образом, в одном случае снижение уровня холестерина ЛПНП на 15–18 % без  доказательств клинической пользы привело к одобрению лекарства, в то время как такое же увеличение уровня холестерина с  клиническими доказательствами вреда не привело к отклонению розиглитазона. Это еще раз иллюстрирует, что лекарственные агентства не думают о защите здоровья населения.

В Европе агентство EMA сперва отклонило этот препарат, но через год одобрило его, несмотря на отсутствие каких-либо новых доказательств. Известный итальянский фармаколог Сильвио Гараттини был на заседании комиссии EMA и рассказал, что компании выдвигают оплаченных спикеров, которые положительно презентуют препарат на заседаниях комитета3.

Член комитета рассказал BMJ, что к нему обратились уважаемое диабетическое сообщество, убеждая одобрить очередное чудодейственное лекарство. По мнению Гараттини, в этом лекарстве не было никакой необходимости, так как на рыке уже есть множество аналогичных препаратов3. Он пояснил, что долгосрочные испытания, необходимые после одобрения препарата, весьма удобны, потому что компании проводят их настолько медленно, что к тому моменту, как становятся известны негативные результаты, истекает срок патента. Еще одна блестящая стратегия – просто игнорировать требования FDA. По статистике, осуществляется только лишь около трети необходимых постмаркетинговых исследований3.

В 1999 году компания, тогда известная как SmithKline Beecham, завершила испытание, которое выявило больше проблем со стороны сердца у розиглитазона, чем у пиоглитазона, но, в соответствии с внутренней перепиской, «эти данные не должны увидеть свет за пределами компании GSK»3, 4. Вместо того чтобы опубликовать эти результаты, компания скрывала их в течение следующих 11 лет4. Мэри Энн Райн, пресс-секретарь GlaxoSmithKline, объяснила, что компания не предоставила эти результаты, потому что они «не вносили никакой новой значимой информации»4. Совершенно очевидно, что вносили, в том числе и для самой компании, так как результаты заставили ее принять решение больше не проводить какие-либо сравнительные испытания.

В 2004 году ВОЗ направила в Glaxo предупреждение о сердечных событиях, и в компании провели подтвердивший это мета-анализ, который в 2006 году был отправлен в FDA и в ЕМА. Однако ни одно из этих агентств не сделало результаты достоянием общественности, поскольку они являются собственностью компаний3. Эта абсурдная интерпретация собственности – владения данными и результатами испытаний – не только глубоко неэтична, она также неправильна, так как нарушает основополагающие принципы, на которых основан Европейский союз (смотрите  главу 10)5. Но пока мы позволяем регуляторам верить в их собственную чепуху и ставить прибыли выше жизней пациентов, это позволяет компаниям «агрессивно продвигать препараты и надеяться, что они смогут заработать миллиарды до того, как кто-то обнаружит их вред», как выразился бывший редактор «Медицинского журнала Новой Англии»  Джером Кассирер6. Розиглитазон – второй самый продаваемый препарат Glaxo, он приносил примерно 3 миллиарда долларов в год3, и компания вела себя как уличный наркоторговец, скрывая от общественности информацию о его негативных эффектах.

В 2006 году Glaxo отправила в FDA обновленный анализ с еще пятью испытаниями, подтверждавшими вред, но регуляторы опять не предупредили ни пациентов, ни врачей2. Возможно, FDA обмануло проплаченное обсервационное исследование, не показавшее никакого увеличения риска. Однако в компании отказались представлять результаты части этого исследования, сравнивавшей розиглитазон с пиоглитазоном. Сравнение показало, что розиглитазон привел к большему числу госпитализаций с инфарктом миокарда, чем пиоглитазон2. Я полагаю, это следует заклеймить как научное мошенничество, ведь компания уже давно знала, что пиоглитазон лучше, но продолжала продавать вредный препарат.

Розиглитазон стал самым продаваемым противодиабетическим препаратом в мире, но в 2007 году для компании Glaxo, наконец, разверзся ад. В рамках правового урегулирования дела о мошенничестве в отношении пароксетина (смотрите  главу 17)3, 7 компания была вынуждена выложить результаты всех своих клинических испытаний на сайте. Это позволило независимым исследователям Стивену Ниссену и Кэти Вольски более внимательно проанализировать розиглитазон. Их мета-анализ 2007 года, объединивший 42 исследования, 27 из которых были опубликованы, показал, что препарат вызывает инфаркт миокарда и смерть5, 8, 9.

Предполагается, что противодиабетические лекарства должны снижать сердечно-сосудистую смертность, а не увеличивать ее, но, как только что было отмечено, эта шокирующая новость не была новостью для Glaxo10. В компании знали об этом в течение 8 лет, но не предупредили ни регуляторные органы, ни общественность. Три года спустя Финансовый комитет Сената США опубликовал 334-страничное расследование по розиглитазону, которое включало внутреннюю электронную переписку и документацию компании и дало нам редкую возможность заглянуть в самое сердце ведущей фармацевтической компании9.

Ниссен и Вольски представили мета-анализ в «Медицинский журнал Новой Англии»  1 мая 2007 года. Рукопись отправили на рецензию, и всего через 2 дня академический рецензент нарушил все правила и переслал ее факсом в компанию Glaxo9. Несмотря на конфиденциальность, в компании ее посмотрели более чем 40 ученых и руководителей высшего звена11. 8 мая руководитель исследований Glaxo признался во внутренних документах, что в FDA и в самой компании пришли к аналогичным выводам о повышенном риске, вызываемом розиглитазоном11. Тем не менее, на следующий день в компании уже были готовы ложные заявления, которые назвали «ключевыми сообщениями», говорившие, что мета-анализ основан на неполных доказательствах, поэтому с его выводами нельзя согласиться.

10 мая четверо ученых и менеджеров компании Glaxo по собственной инициативе встретились со Стивеном Ниссеном9. Поскольку ранее компания угрожала Джону Бьюзу (смотрите  главу 18), Ниссен тайно записал всю встречу. Из-за мета-анализа Ниссена Glaxo решила раскрыть коды ослепления в собранных данных по продолжавшемуся клиническому испытанию компании RECORD, которое проводили по требованию ЕМА в связи с проблемами сердечно-сосудистой безопасности препарата, одобренного в 2000 году3. Во внутренней переписке было высказано предложение, что если независимый академический комитет испытания не согласится опубликовать промежуточные результаты, то компания заявит, что «решение было принято – теперь живите с ним»11. Glaxo убедила комитет в необходимости опубликовать промежуточный анализ, но в комитете не знали, что результаты уже были обнародованы двумя неделями ранее. Комитет, по-видимому, посчитал, что раскрыть коды ослепления и опубликовать исследование – это его решение.

На встрече с Ниссеном исполнительный директор сказал: «Давайте предположим, что испытание RECORD будет проведено завтра, и отношение рисков будет 1,12»9. Этот комментарий был сделан за 4 дня до того, как компания заявила, что раскрыла коды ослепления за 14 дней до того, как это сделал руководящий комитет. Опубликованное отношение рисков было примерно таким же – 1,11.

Финансируемый компанией Glaxo специалист Филипп Хоум и его соавторы опубликовали то, что они назвали «незапланированным промежуточным анализом», в электронном виде в «Медицинском журнале Новой Англии»  через 2 недели после того, как 14 июня Ниссен и Вольски опубликовали свой мета-анализ в том же журнале. Компания Glaxo опубликовала большое клиническое испытание с данными по 4447 пациентам, за которыми наблюдали в течение 4 лет, через 7 недель после того, как она узнала о мета-анализе, угрожавшем ее продукту. При этом публикация результатов, которые не нравятся компании, может занять 5 или 10 лет, если вообще когда-нибудь состоится. Безусловно, компании умеют действовать быстро в случае чрезвычайной ситуации.

Что заставило «Медицинский журнал Новой Англии»  опубликовать незапланированный промежуточный анализ продолжающегося клинического испытания, даже несмотря на плохой дизайн (например, в испытании даже не было ослепления)? Ученый FDA Томас Марциньяк заявил, что в FDA сочли бы, что дизайн испытания неприемлем3. Мое мнение таково: журнал имеет гораздо более низкие стандарты для испытаний промышленности, чем для других типов исследований, и он позволил себя коррумпировать ради финансовой прибыли (смотрите  также главы 4, стр. 86; 5, стр. 105; 12, стр.235 и 13, стр.248).

У статьи было восемь авторов. Один – от компании Glaxo, остальные семь – оплаченные «консультанты»11. Они упомянули об «исключительных обстоятельствах» (но не уточнили, что эти обстоятельства – кража рукописи Ниссена), которые мотивировали их сообщить промежуточные результаты, которые они охарактеризовали как «неубедительные»12.

Просто не верится, что «Медицинский журнал Новой Англии»  позволил, чтобы это сошло компании с рук. Читателю нигде не объяснили, что были какие-то «исключительные обстоятельства», а редакторы не проследили за этим. Когда 2 года спустя окончательные результаты были опубликованы в журнале Lancet 13, они оказались ложными9. Частота сердечных приступов была ниже на треть, чем у пиоглитазона, и в статье утверждалось, что розиглитазон продолжали вводить в течение 88 % периода последующего наблюдения, что было математически неправдоподобным, учитывая другую информацию об испытании9.

С 1950-х годов FDA требует, чтобы фармацевтические компании предоставляли все сообщения об индивидуальных случаях по каждому пациенту. Это позволяет провести повторный анализ того, как каждый случай был закодирован3, что и дало возможность Марциньяку внимательно изучить данные RECORD3. В EMA приняли результаты компании, утверждавшие, что риск осложнений был сопоставимым – 14,5 % для розиглитазона и 14,4 % для компаратора3. Однако Марциньяк изучил 549 случаев и нашел много исключенных случаев сердечных событий, что увеличивало преимущество розиглитазона в четыре раза!3, 14 Одному пациенту было посвящено 1438 страниц, большинству других из 4500 пациентов – по нескольку сотен страниц, что делало обзор всех случаев очень долгим процессом3. Марциньяк заключил, что индивидуальные регистрационные формы необходимы для понимания исследования, и обнаружил, что розиглитазон увеличивает сердечно-сосудистый риск и в испытании RECORD3, в противоположность тому, что утверждала компания Glaxo.

Марциньяк заявил: «Даже при ослепленном вынесении решения предвзятое направление дел и данных на рассмотрение неослепленными исследователями может привести к смещению в частоте событий»14.

 

«Важность этого заявления не может быть переоценена. Спонсор имеет доступ к данным и знает, кто получил какой препарат, и предвзятый выбор «неоднозначных случаев» для рассмотрения независимым комитетом – важная причина, по которой не следует доверять испытаниям от промышленности (смотрите также главу 4).»

 

Печальные подозрения возникали и ранее. В редакционной статье, которая сопровождала публикациию промежуточных результатов испытания RECORD, указывалось, что испытание выявило исключительно низкую частоту событий в популяции больных сахарным диабетом высокого риска, и отмечалось, что наиболее вероятным объяснением этому было неполное подтверждение событий15. Авторы редакционной статьи также отметили, что розиглитазон повышал риск сердечных приступов в той же степени, в какой гиполипидемические статины снижают этот риск.

Однако, как всегда, FDA решило по-другому. Согласно документам, предоставленным общественности Сенатом, должностное лицо высокого уровня Джон Дженкинс – директор отдела новых препаратов в агентстве, предпочел продолжать ставить пациентов под угрозу. Согласно внутренним документам, он утверждал, что розиглитазон должен остаться на рынке, и подробно проинформировал компанию о внутренних дебатах в агентстве. В соответствии с отложенной информацией, хранившейся в запечатанном виде, сотрудник компании высшего уровня после разговора с Дженкинсом написал, что «отдел новых препаратов пытается найти тот язык, который удовлетворил бы отдел безопасности». В отложенной информации, хранившейся в запечатанном виде, Розмари Йоханн-Лян (бывший руководитель отдела безопасности лекарств, которая покинула FDA, получив дисциплинарное взыскание за рекомендацию усилить предупреждения о сердечных рисках розиглитазона) сказала о беседах Дженкинса с компанией GlaxoSmithKline, что «такого не должно происходить», и предложила «четко определить, кто является руководителем FDA».

Продажи розиглитазона в Европе были приостановлены в сентябре 2010 года, в то время как процесс в FDA по-прежнему шел. В июле 2010 года FDA провело заседание нового консультативного комитета, чтобы решить, должен ли препарат оставаться на рынке. Это было через 5 месяцев после того самого скандального доклада в Сенате, но он не предотвратил дальнейшие преступления агентства. Пойдя на беспрецедентный шаг, FDA пригласило на заседание посторонних лиц, уже участвовавших в аналогичном заседании в 2007 году, но не являвшихся активными членами какого-либо комитета16. Большинство из этих людей в 2007 году проголосовали за сохранение препарата на рынке, и их присутствие на заседании 2010 года вновь увеличило число проголосовавших за удержание препарата; это и стало решением FDA.

 

Скандал развивался. В 2009 году Glaxo начала клиническое испытание TIDE, которое должно было завершиться в 2015-м10. Оно неэтично сравнивало сердечно-сосудистую безопасность розиглитазона и пиоглитазона, хотя уже было известно, что розиглитазон вреднее10. Более того, информация, предоставлявшаяся пациентам, добровольно участвовавшим в испытании, была ложной и, следовательно, также неэтичной17. Поскольку американские и европейские врачи не желали зачислять пациентов в испытание, компания стала эксплуатировать развивающиеся страны2, но в 2010 году лекарственный регулятор в Индии остановил исследование. Два сотрудника FDA, отвечавшие за безопасность, также предложили его остановить и убрать розиглитазон с рынка, так как в США он вызвал развитие 500 инфарктов и 300 случаев сердечной недостаточности ежемесячно11. Первоначально ничего не изменилось, но вскоре FDA все-таки остановило испытание17.

В том же году Glaxo имела наглость заявить в «Британском Медицинском журнале» (BMJ),  что испытание RECORD показало, что препарат проявил себя аналогично препаратам сравнения3. Также она утверждала, что испытание с прямым сравнением доказало бы, что розиглитазон не увеличивает риск инфаркта миокарда, а противоположные доказательства были «ненаучными»18. Какая все-таки наглая ложь!

В 2010 году Стивен Ниссен опубликовал статью «Взлет и падение розиглитазона» на сайте «Европейского журнала сердца» (European Heart Journal). Руководитель отдела исследований и разработки лекарств компании Glaxo Монсеф Слави написал в журнал, что статья Ниссена «изобилует неточными фактами и домыслами, которые выходят далеко за пределы приемлемых научных дебатов. Мы категорически не согласны с несколькими ключевыми моментами статьи, прежде всего с теми, которые говорят о недостойном поведении»19. Слави потребовал, чтобы журнал отозвал статью со своего сайта и не публиковал ее в печатном издании, «пока журнал не исследует эти неточности и необоснованные обвинения». Когда журнал, не сдавшись, опубликовал ее в печатном издании, Слави стал утверждать, что не было «абсолютно никаких попыток запретить» ее публикацию. Компания Glaxo назвала мета-анализ Ниссена гипотезой, которая не была подтверждена более поздними и значительно более надежными доказательствами из долгосрочных исследований сердечно-сосудистых исходов20. Абсолютная чушь.  Мета-анализ рандомизированных исследований – это наиболее надежное доказательство, которое только может быть, и это не гипотеза; он обеспечивает безусловные окончательные доказательства. В компании Glaxo также отметили, что «Американская Ассоциация сердца» и Американский колледж кардиологии высказались, что «существуют недостаточные данные для выбора пиоглитазона вместо розиглитазона». Если это правда, это только показывает, насколько коррумпированы эти организации. Они должны быть гораздо больше обеспокоены тем, что препарат вызывает сердечные приступы.

Итак, что же сделали в FDA, чтобы не отзывать препарат с рынка, как это было в Европе? Они выпустили бессмысленные предупреждения – стандартную заведомо ложную информацию21. Заявили, что розиглитазон следует использовать только пациентам, уже получавшим препарат, а также тем, у кого уровень сахара в крови не может контролироваться другими препаратами, и тем, кто после консультации с врачом отказался принимать пиоглитазон.

Как думаете, что из этого ложь? Их здесь минимум четыре. Во-первых, какого черта пациенты должны продолжать принимать вредный препарат только потому, что они уже его принимали? Я думаю, они предпочли бы менее вредный препарат, чтобы исключить инфаркт миокарда.

Во-вторых, мы принимаем лекарства не для того, чтобы контролировать уровень сахара крови, а для того, чтобы снизить риск осложнений диабета, таких как сердечно-сосудистые. Поэтому прекращайте прием сразу, независимо от того, что говорит FDA!

В-третьих, поскольку эндокринологи называли это лекарство чудодейственным, может быть, консультироваться «с лечащим врачом» – не лучшая идея. Врачи, которым заплатили производители розиглитазона, значительно чаще рекомендуют этот препарат, чем другие, даже зная о сердечно-сосудистых эффектах22.

В-четвертых, как может пациент не хотеть принимать пиоглитазон, который значительно безопаснее?

Упрямство FDA – это угроза здоровью населения. К 2009 году даже проплаченные промышленностью эндокринологи (смотрите  главу 7) наконец проснулись, и консенсусная группа диабетических ассоциаций США и Европы единогласно высказалась против использования розиглитазона2.

Эти события настолько абсурдны, что поднимают множество неудобных вопросов. Получил ли кто-то из руководителей FDA кучу денег от компании Glaxo на секретный банковский счет или наличными? Учитывая огромные продажи розиглитазона, взятка даже в 100 миллионов долларов кажется просто грошами. Я не говорю, что это действительно было, но если нет, то каково объяснение этой серии неправдоподобных событий? Надежда на будущие вознаграждения?

 

Риск инфаркта миокарда при приеме розиглитазона увеличивается примерно на 80 %, а в 2010 году в FDA решили, что клинические испытания диабетических препаратов должны показать, что риск сердечно-сосудистых событий явно ниже 80 %23. Как вообще можно было позволить такую степень допустимого риска? Тем более что мы принимаем диабетические препараты, чтобы снизить  сердечно-сосудистый риск, а не чтобы позволить его увеличить.

 

Это отсутствие согласованности и последовательности в действии регуляторных агентств только вредит пациентам. В 2007 году в консультативном комитете FDA было почти единогласное понимание, что розиглитазон повышает сердечно-сосудистый риск, но тем не менее комитет рекомендовал оставить препарат на рынке. Если бы было почти единогласное мнение о вреде, когда препарат был впервые представлен на одобрение, вряд ли он был бы одобрен24.

Утверждения лекарственных агентств, что польза от препарата перевешивает его вред, которые мы слышим каждый раз, когда проблемы накапливаются, как с розиглитазоном в 2007 году24, просто бессмысленны. Сложно сравнивать пользу и вред, так как они не измеряются по одной и той же шкале, к тому же никогда нет четкого объяснения, как агентства приходят к своим положительным выводам, которые, кажется, являются ничем иным как удобными заявлениями, поддерживающими друзей в промышленности и могущественных союзников среди политиков.

Предупреждения FDA о розиглитазоне весьма типичны. Если проанализировать текст листа-вкладыша, вы увидите, насколько он нелогичен. На протяжении многих лет я шутил по поводу предупреждений о том, что лекарства должны использоваться «с осторожностью» во время беременности. Как именно? Либо вы принимаете препарат, либо нет. У меня хранится листок-вкладыш 1998 года от компании Janssen-Cilag. Тогда мои дети регулярно страдали от глистов, и вся семья нуждалась в лечении. В листке говорится, что использовать мебендазол (вермокса, Vermox) во время беременности и кормления грудью следует только после консультации с врачом, потому что отсутствует опыт использования препарата в этих условиях. Отличный совет. Что именно врач должен делать? В этом случае в качестве врачей выступали я и моя жена, так как мы оба врачи. Она не была беременна, а если бы была, мы бы предпочли скорее жить с анальным зудом, чем подвергаться риску рождения ребенка с уродствами.

Пиоглитазон вызывает сердечную недостаточность, но он все еще на рынке, так как считается более безопасным, чем розиглитазон11. Однако был поднят серьезный вопрос о проведении клинических испытаний и по этому препарату. Крупномасштабное исследование PROactive, включавшее 5238 пациентов, сравнивало пиоглитазон с плацебо и не нашло достоверной пользы (Р = 0,10) по первичному исходу, представлявшему собой составной исход различных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий25. Это был истинный результат. Препарат не работал. Протокол клинического испытания был опубликован, и в нем заявлялось, что этот исход был выбран, потому что цель исследования заключалась в оценке общего воздействия на макрососудистое заболевание26. Однако когда испытание было опубликовано в журнале «Ланцет», туда был добавлен еще один дополнительный композитный исход – число пациентов, которые умерли или перенесли нефатальный инфаркт миокарда или инсульт, для которого значение Р составляло 0,03. Это называлось основной вторичной конечной точкой, хотя в протоколе она отсутствовала.

Некоторые наблюдатели прокомментировали это расхождение, и авторы, в числе которых было два человека от спонсоров – компаний Eli Lilly и Takeda, защищались, говоря, что новый композитный исход был введен в окончательном плане статистического анализа, выпущенном в мае 2005 года и направленном в FDA27. Они также утверждали, что изменить исходы во время проведения исследования законно, при условии, что это было сделано «до знакомства исследователей с неослепленными данными». В итоге авторы заявили, что «исполнительному комитету исследования PROactive не было известно ни о каких результатах до официального раскрытия кодов ослепления 25 мая 2005 года».

Фактически, мы говорим об адвокатах дьявола, так как известно, что нельзя доверять фармацевтическим компаниям. Первые визиты пациентов были завершены в январе 2005 года, за 4 месяца до того, как был изменен план анализа и изобретен новый исход. И в руководящем, и в исполнительном комитете были представлены обе компании. Более того, заявления в защиту авторов были так тщательно сформулированы, как будто редактировались юристами. Мог ли специалист по статистике подглядеть данные за спиной академических исследователей до того, как им был предложен окончательный план анализа?

Такой сценарий может иметь место. Как отмечалось в главе 4, мы проанализировали 44 протокола спонсируемых промышленностью испытаний и нашли, что в 16 случаях было совершенно ясно указано, что спонсор имел доступ к данным по ходу исследования28. Кто знает, во скольких других случаях спонсоры имели доступ к данным, но не упомянули об этом в протоколе? Это плохая практика проведения испытаний, и компании обычно это скрывают, так как это было упомянуто только в одной из 44 публикаций.

Если так было и в случае с исследованием PROactive, все заявления в письме в журнал «Ланцет»  могли быть, тем не менее, технически правильными. Коды ослепления могли быть не  раскрыты исследователям, и исполнительный комитет мог не  знать о результатах. Но специалист по статистике компании, вероятно, знал о результатах, потому что существует совет по мониторингу данных и безопасности, работа которого заключается в предупреждении о чрезмерном вреде, возникающем по ходу испытания.

По понятным причинам мы должны быть скептически настроены к тому, что компании окончательно формируют план статистического анализа после того, как уже накоплено много данных. Подтасовать данные легко, и, как отмечалось ранее, разница между честным и менее честным анализом может стоить миллиарды долларов на мировом рынке. Никого не должно удивлять, что обман чрезвычайно распространен, но до недавнего времени было трудно это доказать, так как протоколы испытаний оценивались как конфиденциальная информация. Нам удалось получить доступ к протоколам, представленным в исследовательский этический комитет в Копенгагене, что позволило изучить степень обмана по предопределенным исходам29. Мы идентифицировали 102 протокола, в которые вошли как финансируемые (около трех четвертей), так и не финансируемые промышленностью исследования; все они были опубликованы. К нашему удивлению, по меньшей мере один предопределенный протоколом первичный исход был изменен в 63 % испытаний. А в 33 % испытаний был введен новый первичный исход в опубликованном отчете, который не существовал в протоколе. И вот что было хуже всего:

 

«Ни в одной из публикаций не указывалось, что первичные исходы были изменены!»