В. Объясните возможные причины изменения концентраций лактата и глюкозы в крови в данной ситуации.

А. Организм приспособлен к обезвреживанию этанола

В организм поступают и в результате метаболизма образуются в клетках головного мозга и печени, в других тканях, при жизнедеятельности микрофлоры кишечника различные спирты (алифатической, ароматической, стероидной природы, ретиноиды, фарнезол и др.) и альдегиды (ароматические, алифатические, продукты пероксидации липидов и др.), которые могут являться промежуточными метаболитами или конечными продуктами.

Взаимопревращение спиртов и альдегидов осуществляют алкогольдегидрогеназы. Их существует 6 подклассов, в каждом подклассе имеются многочисленные изоферменты, обнаруженные во многих тканях.

С медицинской и социальной точки зрения определенный интерес вызывает метаболизм этилового спирта в организме человека.

Этанол является энергетически богатым соединением: при метаболизме 125 г этанола количество образующегося НАДН такое же, как при окислении 500 г глюкозы. При полноценном питании и частом потреблении этилового спирта, например, в виде пива, "этанольный" ацетил-SКоА не столько сгорает в ЦТК, сколько используется для синтеза холестерола и триацилглицеролов, то есть происходит переход энергии этанола в запасную форму, что приводит к гиперлипидемии, "пивному ожирению" и жировой инфильтрации печени.

Обезвреживание этанола

Метаболизм поступающего этанола в организме происходит преимущественно в печени тремя способами.

Первый путь начинается в цитозоле и заключается в окислении спирта по алкогольдегидрогеназному пути до ацетальдегида, который переходит в митохондрии и окисляется до уксусной кислоты. Последняя в виде ацетил-SКоА поступает в ЦТК. Через этот путь проходит 80-90% всего этанола.

За окисление 10-20% этанола отвечает алкогольоксидаза (цитохром P450), также называемая микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС). При регулярном поступлении этанола доля микросомального окисления возрастает (до 7 раз), так как этанол является индуктором алкогольоксидазы и количество ее молекул увеличивается.

Третий способ – реакция окисления этанола каталазой с использованием перекиси водорода. Протекает реакция в пероксисомах и цитозоле, главным образом, нервных клеток, значение ее не велико, не более 2%.

Побочные эффекты обезвреживания этанола

Поскольку при утилизации этанола образуется большое количество НАДН, то в цитозоле гепатоцитов активируется 11-я реакция гликолиза (превращение пирувата в лактат) и восстановление диоксиацетонфосфата в глицерол-3-фосфат. Это приводит к гипогликемии в постабсорбтивный период, так как пировиноградная кислота и диоксиацетонфосфат являются субстратами глюконеогенеза.

Одновременно накопление "алкогольного" ацетил-SКоА ингибирует пируватдегидрогеназу, что еще больше усиливает накопление лактата. Накопление молочной кислоты в крови обусловливает лактатацидемию (лактоацидоз).

Одновременно из-за относительной недостаточности оксалоацетата, использованного в глюконеогенезе, избыток "алкогольного" ацетил-SКоА не успевает окислиться в цикле трикарбоновых кислот и перенаправляется на синтез кетоновых тел, что обеспечивает возникновение кетоацидоза.

 

Если запасы гликогена в печени изначально невелики (голодание, недоедание, астеническое телосложение) или израсходованы (после физической работы), то при приеме алкоголя натощак гипогликемия наступает быстрее и может быть причиной резкого ухудшения самочувствия и потери сознания. К этому стоит добавить сильный диуретический эффект этанола (подавление секреции вазопрессина), ведущий к быстрому обезвоживанию организма и снижению кровоснабжения головного мозга со всеми вытекающими последствиями.

Б. Ферменты: алкогольдегидрогеназа и ацетальдегиддегидрогеназа. Кофермент НАД+.

 Алкогольдегидрогеназа фермент класса оксидоредуктаз, катализирующий в присутствии никотинамидадениндинуклеотида (НАД) окисление спиртов и ацеталей до альдегидов и кетонов. Алкогольдегидрогеназа (алкоголь-НАД+-оксидоредуктаза) — фермент, который вырабатывается в организме. Он способен катализировать окисление спирта.

НАД+ (Никотинамидадениндинуклеоти́д) и НАДФ+ (Никотинамидадениндинуклеотидфосфа́т) — это коферменты, образующиеся из ниацина, которые действуют как косубстраты.

НАД представляет собой динуклеотид и состоит из двух нуклеотидов, соединённых своими фосфатными группами. Один из нуклеотидов в качестве азотистого основания содержит аденин, другой — никотинамид. Никотинамидадениндинуклеотид существует в двух формах: окисленной (НАД+) и восстановленной (НАДH).

В метаболизме НАД задействован в окислительно-восстановительных реакциях, перенося электроны из одной реакции в другую. Таким образом, в клетках НАД находится в двух функциональных состояниях: его окисленная форма, НАД +, является окислителем и забирает электроны от другой молекулы, восстанавливаясь в НАД H, который далее служит восстановителем и отдаёт электроны. Такие реакции, сопряжённые с переносом электронов, являются основной сферой действия НАД. Однако НАД имеет и другие функции в клетке, в частности, он служит субстратом для ферментов, удаляющих или присоединяющих химические группы к белкам в ходе посттрансляционных модификаций.

Коферменты НАД+, НАДФ+ и кофермент А обязательно должны рециклировать они образуются из витаминов, присутствуют в организме в очень маленьких, концентрациях и после ферментативной реакции, в которой коферменты восстанавливаются, они должны быть окислены в другой ферментативной реакции.

Ацетальдегиддегидрогеназа — фермент, находящийся в печени человека и катализирующий окисление ацетальдегида СH3СHO до уксусной кислоты CH3COOH.

В. Активное окисление этанола и ацетальдегида приводит к увеличению отношения НАДН/НАД⁺, что ускоряет образование и замедляет окисление лактата,   повышается отношение лактат/ПВК. Гиперлактатацидемия и лактоацидоз – следствие этих процессов.

Лактоацидоз (лактатацидоз, лактацидемия, гиперлактатацидемия, молочнокислый ацидоз) представляет собой состояние, при котором молочная кислота поступает в кровь гораздо быстрее, чем из нее выводится, что может приводить к развитию опасных для жизни осложнений.

Высокие концентрации НАД∙Н₂ восстанавливают промежуточный метаболит гликолиза и глюконеогенеза диоксиацетонфосфат в глицерол-3-фосфат, что снижает процесс глюконеогенеза. Увеличение соотношения лактат/ ПВК еще больше влияет на снижение процесса глюконеогенеза (диоксиацетонфосфат и ПВК – субстраты глюконеогенеза). В результате в крови резко снижается концентрация глюкозы.

Метаболизм этанола в печени катализируется алкогольдегидрогеназой. Кофактором этого фермента служит НАД — вещество, необходимое для глюконеогенеза. Прием этанола приводит к быстрому расходованию НАД и резкому торможению глюконеогенеза в печени. Алкогольная гипогликемия возникает при истощении запасов гликогена,когда для поддержания нормогликемии особенно необходим глюконеогенез. Алкоголь, своим воздействием, активно атрофирует поджелудочную железу, вследствие чего понижается ее работоспособность. Недостаток инсулина ингибирует пируватдегидрогеназу, катализирующую распад пировиноградной кислоты до конечных продуктов, сопровождающийся усиленным превращением пирувата в лактат. Обычное соотношение концентрации лактата и пирувата в сыворотке крови 10:1 сдвигается в сторону лактата.

83

У некоторых детей при добавлении в рацион сахарозы и крахмала возникает заболевание с симптомами: рвота, диарея, спазмы, боли в животе, метеоризм. Другие сахара (глюкоза, фруктоза, лактоза) переносятся хорошо.