Синтез кетоновых тел в печени.

Синтез кетоновых тел начинается с взаимодействия двух молекул ацетил-КоА, которые под действием фермента тиолазы образуют ацетоацетил-КоА. С ацетоацетил-КоА взаимодействует третья молекула ацетил-КоА, образуя 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). Эту реакцию катализирует фермент ГМГ-КоА-синтаза. Далее ГМГ-КоА-лиаза катализирует расщепление ГМГ-КоА на свободный ацетоацетат и ацетил-КоА.

Ацетоацетат может выделяться в кровь или превращаться в печени в другое кетоновое тело - β-гидроксибутират путём восстановления. В клетках печени при активном β-окислении создаётся высокая концентрация NADH. Это способствует превращению большей части ацетоацетата в β-гидроксибутират, поэтому основное кетоновое тело в крови - именно β-гидроксибутират.

Окисление кетоновых тел в периферических тканях- При длительном голодании кетоновые тела становятся основным источником энергии для скелетных мышц, сердца и почек. Уже через 2-3 дня после начала голодания концентрация кетоновых тел в крови достаточна для того, чтобы они проходили в клетки мозга и окислялись, снижая его потребности в глюкозе.

Биосинтез жирных кислот: Синтез пальмитиновой кислоты

Образование ацетил-КоА и его транспорт в цитозоль. Синтез жирных кислот происходит в абсорбтивный период. Активный гликолиз и последующее окислительное декарбоксилированиепирувата способствуют увеличению концентрации ацетил-КоА в матриксе митохондрий. Так как синтез жирных кислот происходит в цитозоле клеток, то ацетил-КоА должен быть транспортирован через внутреннюю мембрану митохондрий в цитозоль. В матриксе митохондрий ацетил-КоА конденсируется с оксалоацетатом с образованием цитрата при участии цитратсинтазы:    Ацетил-КоА + Оксалоацетат -> Цитрат + HS-КоА. Затем транслоказа переносит цитрат в цитоплазму.В цитоплазме цитрат расщепляется под действием фермента цитратлиазы: Цитрат + HSKoA + АТФ → Ацетил-КоА + АДФ + Pi + Оксалоацетат.Пируват транспортируется обратно в матрикс митохондрий. Восстановленный в результате действия малик-фермента NADPH используется как донор водорода для последующих реакций синтеза жирных кислот. Другой источник NADPH - окислительные стадии пентозофосфатного пути катаболизма глюкозы.

Образование малонил-КоА из ацетил-КоА - регуляторная реакция в биосинтезе жирных кислот.-

ацетил-КоА

           фермент:ацетил-КоА-карбоксилаза

малонил-КоА

Далее синтез жирных кислот продолжается на пальмитоилсинтетазе. Этот комплекс последовательно удлиняет радикал жирной кислоты на 2 углеродных атома, донором которых служит малонил-КоА. Конечный продукт работы этого комплекса - пальмитиновая кислота. Первая реакция - перенос ацетильной группы ацетил-КоА на тиоловую группу цистеина ацетилтрансацилазным центром. Затем от малонил-КоА остаток малонила переносится на сульфгидрильную группу ацил-переносящего белка малонилтрансацилазным центром. После этого комплекс готов к первому циклу синтеза.Ацетильная группа конденсируется с остатком малонила по месту отделившегося СО2. Реакция катализируется кетоацилсинтазным центром. Образовавшийся радикал ацетоацетила последовательно восстанавливается кетоацилредуктазой, затем дегидратируется и опять восстанавливается еноилредуктазой - активными центрами комплекса. В результате первого цикла реакций образуется радикал бутирила, связанный с субъединицей синтазы жирных кислот.Перед вторым циклом радикал бутирила переносится из позиции 2 в позицию 1 (где находился ацетил в начале первого цикла реакций). Затем остаток бутирила подвергается тем же превращениям и удлиняется на 2 углеродных атома, происходящих из малонил-КоА.Аналогичные циклы реакций повторяются до тех пор, пока не образуется радикал пальмитиновой кислоты, который под действием тиоэстеразного центра гидролитически отделяется от ферментного комплекса, превращаясь в свободную пальмитиновую кислоту

5.5. Обмен и функции холестерола в организме. Биосинтез холестерола: последова-тельность реакций до образования мевалоновой кислоты, представление о дальнейших этапах синтеза, регуляция процесса. Роль нарушений соотношения ЛП-фракций и обмена холестерола в развитии атеросклероза.

Холестерол – стероид, характерный только для животных организмов. Он синтезируется во многих тканях человека, но основное место синтеза – печень.

 

Функции холестерола:

-входит в состав всех мембран клеток и влияет на их свойства

-исходный субстрат в синтезе желчных кислот и стероидных гормонов

-может образовывать эфиры с ЖК за счет своей гидроксильной группы

 

Синтез холестерола

 

Реакции синтеза холестерола происходят в цитозоле клеток. Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека.

Сложный путь синтеза холестерола можно разделить на 3 этапа:

1. 1 этап – заканчивается образованием мевалоната (мевалоновой кислоты).

· Две молекулы ацетил-КоА конденсируются ферментом тиолазой с образованием молекулы ацетоацетил-КоА

· Фермент гидроксиметилглутарил-КоА-синтаза присоединяет третий ацетильный остаток с образованием ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА).

· 2 молекулы NADPH восстанавливают ГМГ-КоА до мевалоната, ферментом является ГМГ-КоА-редуктаза (гликопротеин, пронизывает мембрану эндоплазматического ретикулюма, активный центр которого выступает в цитозоль; ингибируется по принципу обратной отрицательной связи продуктом синтеза - холестеролом). Данная реакция является регуляторной!

2. 2 этап – образование сквалена

· Мевалонат превращается в пятиуглеродную изопреноидную структуру, содержащую пирофосфат – изопентенилпирофосфат.

· Конденсация двух изопреновых единиц – геранилпирофосфат

· Присоединение еще одной изопреновой единицы – фарнезилпирофосфат (состоит из 15 углеродных атомов)

· Конденсация двух молекул фарнезилпирофосфата – сквален (углеводород, состоящий из 30 углеродных атомов).

3. Образование холестерола

· Сквален через стадию образования эпоксида ферментом циклазой превращается в молекулу ланостерола (содержит 4 конденсированных цикла и 30 атомов углерода)

· Далее происходит 20 последовательных реакций, превращающих ланостерол в холестерол

· На последних этапах синтеза от ланостерола отщепляется 3 атома углерода, поэтому холестерол содержит 27 углеродных атомов. У холестерола имеется насыщенная разветвленная боковая цепь из 8 углеродных атомов в положении 17, двойная связь в кольце,между атомами углерода в положениях 5 и 6, а также гидроксильная группа в положении 3.

В организме человека изопентенилпирофосфат также служит предшественником убихинона и долихола, участвующего в синтезе гликопротеинов.