Добавленная стоимость этого исследования

Мы сообщаем о первичном анализе эффективности вакцины-кандидата на мРНК CVnCoV из испытания HERALD фазы 2b / 3, в котором приняли участие 39 680 участников из десяти стран Европы и Латинской Америки. CVnCoV имел приемлемый профиль безопасности. Запрошенные нежелательные явления были обычным явлением и чаще регистрировались в группе CVnCoV, чем в группе плацебо, но средняя продолжительность запрашиваемых нежелательных явлений 3 степени составляла 1 день. CVnCoV оказался на 48,2% эффективен в профилактике COVID-19 любой степени тяжести в условиях с преобладанием вариантов. Действительно, только семь (3%) из всех 204 секвенированных случаев COVID-19 относились к линии B.1, а остальные были вызваны 14 различными вариантами. В Европе 45 (92%) из 49 случаев были вызваны вызывающим беспокойство альфа-вариантом (B.1.1.7), по сравнению с Латинской Америкой, где 20 (13%) из 155 случаев были вызваны альфа-вариантом и 35 (23%). %) случаев были вызваны гамма-вариантом беспокойства (P.1).

Последствия всех доступных доказательств

Ввиду меняющейся среды, включая появление вариантов SARS-CoV-2, и с учетом сроков дальнейшей разработки, было принято решение прекратить деятельность по кандидату CVnCoV и сосредоточить усилия на многообещающей и быстро прогрессирующей разработке. вакцин-кандидатов следующего поколения. Кроме того, может возникнуть необходимость в рассмотрении альтернативных дизайнов будущих глобальных испытаний эффективности, учитывая количество быстро появляющихся вариантов SARS-CoV-2 и высокий спрос на вакцины COVID-19 в рамках разрешения на экстренное использование.

Методы

Дизайн исследования и участники

HERALD - это текущее, рандомизированное, слепое, контролируемое наблюдателями, плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2b / 3 в 47 государственных и частных больницах и клиниках в четырех странах Европы (например, Бельгии, Германии, Нидерландах и Испании) и шести страны Латинской Америки (например, Аргентина, Колумбия, Доминиканская Республика, Мексика, Панама и Перу). Участников набирали из исследовательских сайтов через свои базы данных и рекламные объявления. Взрослые в возрасте 18 лет и старше, не имеющие в анамнезе вирусологически подтвержденного COVID-19, имели право на включение, если только они не получили (в течение 28 дней до первого введения CVnCoV) или не планировали получить какую-либо экспериментальную или незарегистрированную вакцину или лекарство; получили живую (в течение 28 дней) или инактивированную (в течение 14 дней) вакцину; или получили или планировали получить любую исследуемую вакцину против SARS-CoV-2 или другую вакцину против коронавируса до начала испытания или во время испытания. Список всех критериев включения и исключения представлен в приложении (стр. 4).. Право на участие можно было оценить, и регистрацию исходных данных можно было провести за 21 день до введения пробной вакцины, но их необходимо было проверить перед введением в первый день.

Первая фаза 2b испытания была разработана для характеристики безопасности, реактогенности и иммуногенности вакцины-кандидата от CVnCoV, а часть фазы 3 испытания была разработана для оценки ее эффективности и безопасности. Две части испытания были разработаны таким образом, чтобы позволить участникам с COVID-19, накопленным в части фазы 2b, объединить с участниками фазы 3 испытания для первичного анализа эффективности вакцины. Независимая комиссия по мониторингу данных и безопасности (DSMB) провела промежуточные обзоры безопасности фазы 2b исследования до начала включения в фазу 3 исследования и продолжит мониторинг безопасности до конца исследования. Целью набора было 20–25% населения в возрасте 61 года и старше. Мы планировали включить первых 4000 участников в фазу 2b испытания и включить первых 600 участников в каждой возрастной группе в оценку конечных точек иммуногенности. DSMB проанализировал данные о безопасности, когда около 1800 участников (900 в обеих группах лечения) были включены в фазу 2b исследования и имели по крайней мере 1 неделю наблюдения за безопасностью после первой дозы. Набор участников в часть фазы 3 испытания начнется без перерыва с части фазы 2b испытания, если профиль безопасности будет сочтен приемлемым. DSMB также проанализировал все данные о безопасности после того, как все участники в каждой группе в испытании фазы 2b получили вторую пробную вакцинацию и прошли как минимум 1 неделю наблюдения за безопасностью.

Протокол испытания и поправки к нему получили одобрение по этике от соответствующих независимых комитетов по этике или институциональных наблюдательных советов в каждом исследовательском центре. Исследование проводится в соответствии с положениями Хельсинкской декларации и руководящих принципов надлежащей клинической практики Международной конференции по гармонизации. Все участники предоставили письменное информированное согласие до начала любых процедур испытания.

Рандомизация и маскирование

Участники испытания были случайным образом распределены (1: 1) для приема либо CVnCoV, либо плацебо. Рандомизация, стратифицированная по странам и возрастным группам (18–60 лет и ≥61 год), проводилась централизованно с использованием интерактивной системы ответов в Интернете. Схема рандомизации была создана и управлялась независимой статистической группой контрактной исследовательской организации PRA. Из-за разницы во внешнем виде и представлении вакцины-кандидата от CVnCoV и плацебо персонал центра, участвовавший в приготовлении вакцины, замаскировал содержимое шприца этикеткой и не участвовал в дальнейшем проведении испытания. Следователи, персонал участка и другие лица, непосредственно участвующие в проведении испытания, были замаскированы для распределения участников на время испытания. Статистики, анализирующие данные, были замаскированы для группового назначения до окончательного анализа. Разоблачение участников было разрешено в чрезвычайных ситуациях по причинам безопасности участников или для участников, которые получили право на получение разрешенной вакцины против SARS-CoV-2 и запросили разоблачение.

Процедуры

Участники как фазы 2b, так и фазы 3 испытания получали либо две дозы CVnCoV по 0,6 мл, содержащие 12 мкг мРНК, приготовленные с использованием платформы вакцины РНКактивной мРНК, либо две дозы 0,6 мл с 0,9%. NaCl (плацебо) в дни 1 и 29. Каждую дозу 0,6 мл вводили внутримышечно в дельтовидную область. Образцы крови (6 мл) были взяты у всех участников на 1-й и 43-й день (14 дней после второй дозы) и будут взяты на 211-й и 393-й день (конец исследования) для измерения серологического статуса нуклеокапсидного белка SARS-CoV-2. Образцы были отправлены в одну из двух центральных лабораторий в США или Нидерландах и протестированы с помощью теста Elecsys на системе COBAS (Roche Diagnostics; Мангейм, Германия). Результаты на 1-й и 43-й день определили, были ли участники наивными по отношению к инфекции SARS-CoV-2 при входе в испытание и через 15 дней после второй вакцинации, и, следовательно, подходили ли они для включения в подгруппу анализа эффективности.

Участников просили связаться с исследователями на месте, если у них были симптомы, потенциально указывающие на COVID-19 (например, лихорадка или озноб, кашель, одышка или затрудненное дыхание, усталость, боли в мышцах или теле, головная боль, новая потеря вкуса или запаха, боль в горле., заложенность носа или насморк, тошнота или рвота или диарея),

¹²

Дважды в неделю сотрудники сайта связывались с участниками через мобильное приложение, чтобы ответить «да» или «нет» на наличие потенциальных симптомов COVID-19. Затем сотрудники сайта связались с участниками, которые ответили утвердительно, чтобы выяснить, указывают ли их симптомы на COVID-19, после интервью по сценарию. При подозрении на COVID-19 участники прошли экспресс-тест на антиген (Abbott Panbio COVID-19 Ag Rapid Test; Йена, Германия), чтобы позволить им соблюдать местные правила карантина в случае положительного результата. Кроме того, образцы были отправлены в центральные лаборатории для тестирования ОТ-ПЦР, специфичного для SARS-CoV-2 (внутренний тест с зондами и праймерами от Eurofins [Луисвилл, штат Кентукки, США]; тестирование в Латинской Америке проводилось в Ланкастере [Пенсильвания, США] ]; Европейское тестирование проведено в Бреде [Нидерланды]) для вирусологического подтверждения COVID-19. В случае расхождений между тестами окончательным считался результат ОТ-ПЦР. Все первичные случаи эффективности были подтверждены независимым судебным комитетом. Секвенирование полного вирусного генома одноцепочечной РНК проводили с использованием секвенирования Illumina Next Generation (Viracor-Eurofins, Lee's Summit, Миссури, США).

Легкая форма COVID-19 была определена как заболевание без одышки или затрудненного дыхания и с сатурацией кислорода (SpO скорректированной с высотой, ₂ ), не менее 95%. Умеренная форма заболевания определялась наличием симптомов и одышкой, затрудненным дыханием, частотой дыхания 20–29 вдохов в минуту, аномальным SpO ₂ (но все же> 93% с поправкой на высоту), клиническими или рентгенологическими признаками нижних дыхательных путей. заболевание тракта или радиологические свидетельства тромбоза глубоких вен. Тяжелая форма COVID-19 определялась клиническими признаками в состоянии покоя, которые указывают на тяжелое системное заболевание (частота дыхания ≥30 вдохов в минуту, частота сердечных сокращений ≥125 ударов в минуту, скорректированный на высоте SpO ₂ ≤93% или PaO ₂ / FiO _2. <300 мм рт. ст.), дыхательная недостаточность, признаки шока, значительная почечная, печеночная или неврологическая дисфункция, госпитализация в отделение интенсивной терапии или смерть.

¹³

Участники фазы 2b использовали дневник для записи запрашиваемых местных нежелательных явлений (например, боли в месте инъекции, покраснения, отека и зуда) и запрашиваемых системных нежелательных явлений (например, лихорадки, головной боли, усталости, озноба, миалгии, артралгии, тошноты и т. рвота и диарея) в течение 7 дней после приема каждой дозы. Запрошенные нежелательные явления были классифицированы по интенсивности от 0 (отсутствие) до 3 (тяжелое) в соответствии с заранее определенными критериями, приведенными в приложении (стр. 5). Незапрошенные нежелательные явления регистрировались в дневниках в течение 28 дней после приема каждой дозы, и исследователи оценивали их тяжесть.

Данные о нежелательных явлениях с медицинским наблюдением будут собираться для всех участников в период с 1 дня до 6 месяцев после приема второй дозы. Данные о нежелательных явлениях, представляющих особый интерес, и о серьезных нежелательных явлениях будут собираться в течение 1 года после приема второй дозы. Список нежелательных явлений, представляющих особый интерес, приведен в приложении (стр. 6–7). Исследователи оценивали интенсивность нежелательных нежелательных явлений, нежелательных явлений, представляющих особый интерес, и серьезных нежелательных явлений, а также их связь с вакцинацией в рамках исследования.

Итоги

Первичным результатом эффективности было возникновение первого эпизода вирусологически подтвержденного симптоматического COVID-19 любой степени тяжести, вызванного любым штаммом, в период от 15 дней после второй дозы до 1 года. Первичный исход оценивался слепой центральной судебной комиссией. Ключевые вторичные результаты эффективности включали возникновение первого эпизода вирусологически подтвержденного COVID-19 от умеренной до тяжелой степени и возникновение первого эпизода вирусологически подтвержденного тяжелого COVID-19 в целом и по возрастным группам (18–60 лет против ≥ 61 год). Конечной точкой исследовательской эффективности, которая была добавлена ​​в поправку к протоколу 29 марта 2021 года, было возникновение первого эпизода вирусологически подтвержденного COVID-19, вызванного отдельным вариантом, вызывающим озабоченность или интерес.

Первичные результаты безопасности включали мониторинг запрошенных местных и системных нежелательных явлений в течение 7 дней после приема каждой дозы и нежелательных нежелательных явлений в течение 28 дней после приема каждой дозы у участников фазы 2b, нежелательных явлений с медицинским наблюдением (о которых будет сообщено в окончательном анализе в конце исследования.) до 6 месяцев после второй дозы, серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений, представляющих особый интерес, до 1 года после второй дозы, серьезных нежелательных явлений со смертельным исходом до 1 года после второй дозы и нежелательных явлений, ведущих к отмене вакцины или испытанию прекращение приема на 1 год после приема второй дозы (о чем будет сообщено в окончательном анализе по окончании исследования). Полный список конечных точек исследования, включая конечные точки, не указанные в этом исследовании, с указанием причин упущения, включен в приложение (стр. 8).

статистический анализ

HERALD - это исследование, управляемое событиями, и соображения размера выборки и мощности были основаны на основной цели - показать эффективность CVnCoV в предотвращении вирусологически подтвержденных случаев COVID-19 любой степени тяжести, соответствующих определению первичного случая. Предполагая, что эффективность вакцины составляет 60% при общем двустороннем α, равном 5%, мы подсчитали, что для окончательного анализа потребовалось 160 участников с COVID-19 любой степени тяжести, причем треть случаев была умеренной или тяжелой. степень 90% для демонстрации эффективности вакцины более 30% на основании нижней границы ДИ эффективности. Предполагая, что заболеваемость COVID-19 составляет 0,15% в месяц среди участников в группе плацебо, общая не поддающаяся оценке доля 20% (соответствует участникам, исключенным из набора для анализа эффективности, и тем, кто выбыл из набора), и эффективность вакцины 60%, мы подсчитали, что у 36 500 участников (18 250 на группу), набранных в течение примерно 3 месяцев, будет накоплено 160 случаев COVID-19 любой степени тяжести примерно через 9 месяцев после первой вакцинации.

Во время подсчета случаев до того, как был проведен второй промежуточный анализ, мы обнаружили, что фактическая доля участников с COVID-19 от умеренной до тяжелой составляла примерно 20%, что было ниже ожидаемых 30%. В протокол были внесены поправки, позволяющие накапливать больше случаев для получения запланированного размера выборки (около 53 участников с COVID-19 от умеренной до тяжелой), необходимой для ключевой вторичной конечной точки измерения эффективности вакцины против COVID-19 от умеренной до тяжелой.

Эффективность вакцины против симптоматического заболевания была проанализирована в наборе первичного анализа эффективности, который включал всех участников фазы 2b и фазы 3 испытания, которые получали обе дозы либо CVnCoV, либо плацебо в соответствии с их назначением лечения, не имели вирусологически подтвержденного COVID. -19 до 43-го дня (15 дней после второй дозы) и были наивными SARS-CoV-2 на исходном уровне и на 43-й день. Эффективность вакцины определялась как 1 минус отношение частоты приступов у участников, получавших CVnCoV, к участникам, получавшим плацебо., умноженное на 100. В каждой группе уровень атаки определялся как число участников с вирусологически подтвержденным COVID-19, деленное на общее время наблюдения. Для первичного анализа гипотеза была проверена с помощью точного теста на биномиальные пропорции. Испытание считалось успешным, если нижний предел точного двустороннего доверительного интервала Клоппера-Пирсона 95% (подлежит корректировке для множественного тестирования в соответствии с кумулятивной функцией затрат на ошибки типа О'Брайена-Флеминга, что дает фактический доверительный интервал 95 · 826). %) первичной конечной точки эффективности (случаи COVID-19 любой степени тяжести) составляли более 30%. Успех для ключевых вторичных конечных точек был определен как нижний предел точного двустороннего 95% доверительного интервала, составляющий более 20% для умеренного и тяжелого заболевания и более 10% для тяжелого заболевания. Кривые Каплана-Мейера и связанные с ними логарифмические ранговые тесты были выполнены в рамках ключевого заранее заданного анализа чувствительности для оценки времени до первого появления вирусологически подтвержденного COVID-19. Постфактум мы оценили эффективность вакцины по регионам.

Запрошенные нежелательные явления оценивались в наборе анализа реактогенности фазы 2b, который включал всех участников в части фазы 2b испытания, которые получали хотя бы одну дозу CVnCoV или плацебо в соответствии с полученным лечением и для которых хотя бы одна запись в дневнике сообщала о наличии или отсутствовали запрошенные нежелательные явления. Незапрошенные нежелательные явления оценивались в наборе анализа безопасности фазы 2b, который включал всех участников в части фазы 2b испытания, которые получали по крайней мере одну дозу CVnCoV или плацебо в соответствии с полученным лечением. Серьезные нежелательные явления и нежелательные явления, представляющие особый интерес, были оценены в наборе анализа безопасности фазы 2b / 3, который включал всех участников в частях фазы 2b и фазы 3 испытания, которые получили по крайней мере одну дозу CVnCoV или плацебо, в соответствии с фактическая полученная доза. Все анализы были выполнены с использованием SAS версии 9.4. Для первичного результата значение р менее 0,02087 считалось значимым. Это испытание зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT04652102 и EudraCT, 2020–003998–22.

Роль источника финансирования

CureVac отвечал за дизайн и проведение испытаний, анализ данных, интерпретацию данных и написание отчета. Федеральное министерство образования и исследований Германии не участвовало в разработке исследования, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных или написании отчета.

Полученные результаты

HERALD - это продолжающееся клиническое испытание, и крайний срок для этого анализа был 18 июня 2021 года. В период с 11 декабря 2020 года по 12 апреля 2021 года 3999 участников были зарегистрированы и рандомизированы для участия в исследовании фазы 2b (приложение стр. 11). из которых 3994 были вакцинированы по крайней мере одной дозой (2007 г. - вакцинация CVnCoV; 1987 г. - плацебо). В общей сложности 39 680 участников были зарегистрированы и случайным образом распределены в фазу 2b и фазу 3 исследования, из которых 39 529 (99,6%) получили по крайней мере одну дозу CVnCoV (n = 19 783) или плацебо (n = 19 746; рисунок 1). 25 участников, которые были рандомизированы в группу плацебо, получили по крайней мере одну дозу CVnCoV, а шесть участников, которые были случайным образом распределены в группу CVnCoV, получили две дозы плацебо. Любой участник, получивший хотя бы одну дозу CVnCoV, считался находящимся в группе CVnCoV для анализа безопасности. Обе группы имели схожие демографические характеристики (таблица 1). Перед окончательным анализом эффективности 14 410 (36,5%) из 39 529 вакцинированных участников попросили снять маску (6715 [33,9%] из 19 783 в группе CVnCoV; 7695 [39,0%] из 19 746 в группа плацебо) в соответствии с протоколом, когда вакцина против SARS-CoV-2 стала доступной. Разоблачены 3494 (69,8%) из 5004 участников в возрасте 61 года и старше по сравнению с 10 913 (31,6%) из 34 525 участников в возрасте 18–60 лет. Эти разоблаченные участники были подвергнуты цензуре при анализе эффективности во время разоблачения. Причины исключения из набора для первичного анализа эффективности еще не были проанализированы для каждой группы лечения, но наиболее частыми причинами были положительный или отсутствующий результат серологического статуса на исходном уровне или на 43-й день, выявление маскировки в течение 15 дней после второй дозы, отсутствие двух доз препарата. рандомизированное лечение, или у него развилось заболевание COVID-19, прекращено испытание, или им была получена лицензированная вакцина COVID-19 в течение 15 дней после второй дозы.

Рис. 1. Профиль испытаний для исследования HERALD фазы 2b – 3.

Таблица 1 Исходные данные и характеристики на 43-й день в наборе анализа безопасности фаз 2b – 3

		CVnCoV (n = 19783)	Плацебо (n = 19 746)

Characteristic