Осложнения нефротического синдрома

■ Инфекционные осложнения (пневмонии, эмпиема плевры, перитонит, инфекции кожных покровов, инфекции мочевыводящих путей, сеп­сис) в доантибактериальную эру выступали одной из основных причин смерти больных с нефротическим синдромом. Входными воротами не­редко служат кожные трещины и язвы в области локализации отёков. К инфекционным осложнениям у больных с нефротическим синдро­мом предрасполагает также назначение иммунодепрессантов.

■ Тромботические и тромбоэмболические: включают периферические флеботромбозы, тромбоэмболию лёгочной артерии, тромбозы артерии почки с развитием инфарктов её паренхимы.

■ Обусловленные прогрессированием атеросклероза: развитие ишемической болезни сердца, в том числе острого инфаркта миокарда.

■ Отёк мозга при нефротическом синдроме наблюдают редко, обычно при наличии анасарки. Характерны вялость, заторможенность паци­ента, в последующих стадиях — кома. Кроме того, при выраженном отёчном синдроме нередко возникает отёк сетчатки глаз, обратимый при повышении концентрации альбумина в сыворотке крови.

■ Нефротический криз — особый вариант гиповолемического шока, для которого характерна выраженная гиперпродукция кининов, обуслов­ливающая появление болей в животе, а также болезненную мигрирую­щую («рожеподобную») эритему. Развивается артериальная гипотензия. Одна из причин нефротического криза — неадекватное назначение ди­уретиков. Лечение предусматривает восполнение объёма плазмы. Ори­ентировочное определение состояния объёма циркулирующей крови у больных с нефротическим синдромом возможно на основании анализа клинических данных.

 

Показатель	Гиповолемический вариант	Гиперволемический вариант
Альбумин, г/л	<2	>2
Скорость клубочковой фильтрации	>50% от нормальной ве­личины	<50% от нормальной вели­чины
Повышение АД	Нет	Есть
Ортостатическая гипотензия	Есть	Нет

 

Острая почечная недостаточность — относительно редкое осложнение нефротического синдрома. Обусловлена тромбозом почечных вен, гиповолемией, использованием нестероидных противовоспалительных препаратов и рентгеноконтрастных веществ, а также сепсисом.

Лабораторные исследования

Помимо гипоальбуминемии и гипопротеинемии, при нефротическом синдроме обнаруживают существенную диспротеинемию: почти всегда увеличено содержание а₂-глобулинов, уменьшено — гамма-глобулинов (при системной красной волчанке — наоборот, гипергаммаглобулинемия)

Важный признак нефротического синдрома — дислипопротеинемия, характеризующаяся гипертриглицеридемией, повышением содержания общего холестерина за счёт липопротеинов низкой плотности.

Нефротический синдром рассматривают в ряду приобретённых иммунодефицитов. Нарушения регистрируют, главным образом, в системе гумораль­ного звена иммунитета: значительно снижена продукция антител, нередко наблюдают значительное уменьшение содержания IgG в сыворотке крови.

 

ЛЕЧЕНИЕ

Выделение гиповолемического варианта нефротического синдрома важно с точки зрения показаний и противопоказаний к назначению диуретиков. При гиповолемическом варианте нефротического синдрома эти препараты значительно усугубляют гиповолемию и провоцируют нефротический криз.

Гипоальбуминемия обусловливает уменьшение интенсивности транс­порта многих веществ, в том числе лекарственных препаратов, например фуросемида. Резистентность к фуросемиду у больных нефротическим син­дромом обусловлена:

■ уменьшением доставки препарата к клеткам-мишеням вследствие гипоальбуминемии;

■ потерей фуросемида, связавшегося с альбумином, в просвете проксимальных почечных канальцев.

Продолжают поиск салуретиков, не транспортируемых белками плазмы, более эффективных при гипопротеинемических состояниях, в том числе при нефротическом синдроме. Почти не связывается с альбумином аналогом фуросемида — торасемид.

 

Стратегию лечения нефротического синдрома определяют исходя из вари­анта поражения почек, лежащего в его основе. Однако важны меры общего характера, позволяющие в ряде случаев купировать большинство симпто­мов нефротического синдрома. Несомненна целесообразность нефропротективной терапии. В тех случаях, когда причина нефротического синдрома известна, использу­ют именно этиологический подход к терапии этого состояния.

 

 

ПРОГНОЗ

Прогноз больных с нефротическим синдромом обусловлен риском раз­вития разнообразных осложнений. Некоторые из них, в частности нефро­тический криз, ятрогенные.

При оценке прогноза нефротического синдрома следует учитывать также другие клинические критерии. Маркёры неблагоприятного прогноза при нефротическом синдроме:

■ персистирующее течение, особенно при очень больших величинах протеинурии;

■ сочетание с выраженной артериальной гипертонией;

быстрое присоединение признаков почечной недостаточности.

АМИЛОИДОЗ

Амилоидоз — групповое понятие, объединяющее заболевания, которые характеризуются внеклеточным отложением специфического нераствори­мого фибриллярного белка амилоида.

Термин «амилоид» предложил в 1853 г. немецкий патолог Р. Вирхов для обозначения вещества, откладывающегося в органах больных «сальной бо­лезнью» при туберкулёзе, сифилисе, лепре, которое он ошибочно посчитал похожим на крахмал из-за характерной реакции с йодом. Исследования XX в. показали, что основу амилоидного вещества составляет белок, а не полиса­хариды приходится не более 4% общей массы, однако термины «амилоид» и «амилоидоз» закрепились, в том числе под влиянием научного авторитета Р. Вирхова.

 

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Распространённость амилоидоза до настоящего времени изучена недоста­точно. В США частота амилоидоза варьирует от 5,1 до 12,8 случая на 100000 населения в год. Эти данные касаются преимущественно распространённос­ти AL-амилоидоза, первичного или в рамках миеломной болезни и других гемобластозов. В странах «третьего мира», по мнению P.N. Hawkins (1995), смертность от AL-амилоидоза составляет 1 на 2000 населения (0,05%). Час­тота реактивного АА-амилоидоза лучше изучена в Европе. Так, по данным P.N. Hawkins и соавт. (1995), в Европе АА-амилоидоз развивается у 5% боль­ных с хроническими воспалительными заболеваниями; по другим источни­кам, АА-амилоидоз осложняет течение ревматоидного артрита в 6—10% слу­чаев. В среднем доля АА-амилоидной нефропатии в структуре заболеваний почек в Европе составляет 2,5-2,8%, а в структуре болезней, приведших к ХПН, — 1% (по данным Европейской ассоциации диализа и трансплан­тации). По-видимому, данные о распространённости различных вариантов амилоидоза, полученные в разных регионах, в целом можно экстраполиро­вать и на другие территории земного шара, при этом складывается впечат­ление о наиболее широкой встречаемости реактивного АА-амилоидоза, если учесть высокую частоту ревматоидного артрита (0,4—1%).

 

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Основу тканевых отложений амилоида составляют амилоидные фибрил­лы — особые белковые структуры диаметром 5—10 нм и длиной до 800 нм, состоящие из 2 и более параллельно расположенных филаментов. Для белковых субъединиц амилоидных фибрилл характерна своеобразная про­странственная ориентация молекулы — кросс-бета-складчатая конформация. Именно она определяет присущие амилоиду тинкториальные и оптические свойства. Наиболее специфическое из них — свойство двойного преломле­ния луча при микроскопии окрашенных конго красным препаратов в по­ляризованном свете, дающее яблочно-зелёное свечение. Выявление этого свойства положено в основу диагностики амилоидоза.

С бета-складчатой конфигурацией фибриллы связана устойчивость амило­ида к протеолитическим ферментам межклеточного матрикса, что обус­ловливает его значительное накопление с прогрессирующим разрушением поражённого органа и утратой его функции. Несмотря на неоднородность амилоидных фибрилл (гликопротеиды), среди амилоидогенных факторов ведущую роль отводят конформационной лабильности белков-предшест­венников амилоида, специфичных для каждого типа амилоидоза, содержа­ние которых в фибрилле достигает 80%.

Среди других белков амилоида особое значение имеет так называемый амилоидный Р-компонент — производное белка острой фазы, синтезиру­емого печенью, структурно схожего с С-реактивным белком. Способностью ингибировать клеточную адгезию объясняется участие амилоидного Р-бел­ка в ограничении воспалительной реакции и блокаде аутоиммунитета. В составе амилоида Р-компонент защищает фибриллы от ферментативного разрушения макрофагами-амилоидокластами. В зависимости от основного белка, входящего в состав амилоидных фибрилл, выделяют несколько ти­пов амилоидоза.

Характеристика основных типов амилоидоза

АА-АМИЛОИДОЗ

В эту группу входит реактивный (вторичный) амилоидоз; наиболее час­тые его причины — ревматоидный артрит (30-50%), хронические гнойно-деструктивные болезни (остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь), вос­палительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), туберкулёз, опухоли (чаще лимфогранулематоз и рак почки). К АА-амилоидозу относятся также амилоидоз при криопиринопатиях (например, при синдроме Макла—Уэллса — семейная периодическая лихорадка в сочета­нии с глухотой и крапивницей), периодической болезни.

Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка) — за­болевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, возникающее у жителей Средиземноморья: евреев, армян, реже арабов, турок, а также жителей Греции, Италии, побережья Северной Африки. Характеризуется рецидивирующими приступами асептического серозита (перитонит, плев­рит, синовит), проявляется болями в животе, грудной клетке, суставах в сочетании с лихорадкой и в 20-40% случаев приводит к развитию амило­идоза. Предположение о наследственной природе периодической болезни базировалось на этническом характере поражения, семейности заболева­ния и начале болезни с детских лет. Генетическая концепция заболевания получила подтверждение в 1997 г., когда на коротком плече хромосомы 16 идентифицировали ген MEFV (Mediterranian Fever — средиземноморская лихорадка). Ген MEFV, экспрессирующийся главным образом нейтрофилами, кодирует синтез белка пирина (маренострина). По современным представлениям, пирин — основной регулятор воспалительного ответа нейтрофилов. Известно более 20 мутаций гена пирина, ассоциированных с развитием периодической болезни. Эти мутации приводят к синтезу де­фектного белка и, в конечном итоге, к нарушению контроля воспаления нейтрофилами, сохранению ими постоянного провоспалительного потен­циала.

Связь наследственного хронического воспалительного заболевания и осложняющего его АА-амилоидоза привела к появлению гипотезы о генети­ческой предрасположенности к амилоидозу при периодической болезни. Концепция наследственной природы амилоидоза при этом заболевании су­ществовала длительное время, несмотря на то, что ей противоречила одно­типная с вторичным амилоидозом ультраструктура амилоида (АА-белок), позволяющая относить амилоидоз при периодической болезни к реактив­ному, развивающемуся в результате рецидивирующего асептического вос­паления. Лишь открытие на хромосоме 11 гена SAA и идентификация его мутаций позволили опровергнуть гипотезу единой генетической природы периодической болезни и амилоидоза и признать вторичный характер пос­леднего.

АА-амилоид образуется из сывороточного белка-предшественника SAA — белка острой фазы, в норме синтезируемого гепатоцитами, ней­трофилами и фибробластами в следовых количествах. Его концентрация значительно возрастает под воздействием интерлейкинов-1 и -6, ФНО-альфа в ответ на воспаление, опухолевый рост. Повышение содержания SAA в крови играет основную роль в патогенезе АА-амилоидоза.

Однако только высокой концентрации SAA недостаточно для развития амилоидоза — необходимо также наличие у белка-предшественника амилоидогенности. В генотипе человека закодировано 4 SAA-белка, из них к белкам острой фазы относятся только SAA1 и SAA2. Развитие амилоидоза у человека связывают с депозицией SAA1; известно 5 изотипов SAA1, из которых наибольшую амилоидогенность приписывают 1 альфа/альфа- и 1сигма-изотипам. Конечный этап амилоидогенеза — образование фибрилл амилоида из белка-предшественника осуществляется при неполном расщеплении протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов. Последующая агрегация АА-белка в амилоидные фибриллы также проис­ходит на поверхности макрофагов при активирующем влиянии мембран­ных ферментов. Стабилизация амилоидной фибриллы и резкое снижение растворимости этого макромолекулярного комплекса во многом обуслов­лены присоединением Р-компонента и взаимодействием с полисахаридами интерстиция.

При АА-амилоидозе амилоид обнаруживают в различных органах: поч­ках, печени, селезёнке, надпочечниках, ЖКТ. Однако клиническая карти­на и прогноз определяются поражением почек.

AL -АМИЛОИДОЗ

К AL-амилоидозу относятся первичный (идиопатический) амилоидоз и амилоидоз, ассоциированный с миеломной болезнью, при которой он развивается у 7-10% больных. По современным представлениям, первич­ный AL-амилоидоз и миеломную болезнь (как ассоциированную с амилоидозом, так и не сочетающуюся с ним) рассматривают в рамках единой В-лимфоцитарной дискразии — пролиферации аномального клона плаз­матических клеток или В-клеток в костном мозге с избыточной продукци­ей моноклонального иммуноглобулина, обладающего амилоидогенностью. Белком предшественником при AL-амилоидозе считают моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов, из названия которых происходит аббре­виатура L, причем при первичном амилоидозе лёгкие цепи лямбда-типа встре­чаются в 3 раза чаще, чем к-типа, в отличие от миеломной болезни, для которой характерно преобладание лёгких цепей ahha-типа. В образовании AL-амилоида большое значение имеет нарушение протеолиза лёгких цепей с образованием полипептидных фрагментов, способных к агрегации.

AL-амилоидоз — генерализованный процесс с преимущественным пора­жением сердца, почек, ЖКТ, нервной системы и кожи.

ATTR -АМИЛОИДОЗ

К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полиневропатию, наследуемую по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Белком-предшественником при этой форме амилоидоза явля­ется транстиретин — компонент молекулы преальбумина, синтезируемый печенью и выполняющий функции транспортного белка тироксина.

Установлено, что наследственный ATTR-амилоидоз бывает результатом мутации в гене, кодирующем транстиретин, что приводит к замене ами­нокислот в молекуле TTR. Существует несколько типов наследственной амилоидной нейропатии: португальский, шведский, японский и ряд дру­гих. При наиболее частом семейном варианте (португальском) в 30-й по­зиции от N-конца молекулы транстиретина метионин заменён на валин, что повышает амилоидогенность белка-предшественника и облегчает его полимеризацию в амилоидные фибриллы. Известно несколько вариантных транстиретинов, чем и обусловлено разнообразие клинических форм на­следственной невропатии.

Клинически это заболевание характеризуется прогрессирующей перифе­рической и вегетативной невропатией, которая сочетается с поражением сердца, почек и других органов различной степени.

Системный старческий амилоидоз развивается после 70 лет в результа­те возрастных конформационных изменений нормального транстиретина, по-видимому, усиливающих его амилоидогенность. Органы-мишени стар­ческого амилоидоза — сердце, сосуды головного мозга и аорта.

ДРУГИЕ ФОРМЫ

К семейным формам амилоидоза относят также более редкие AGel, AFib, ALys, при которых амилоидогенностью обладают мутантные формы соот­ветственно гелсолина, фибриногена, лизоцима.

При этих формах амилоидоза отмечается преимущественное поражение почек, однако для гелсолинового амилоидоза характерно сочетание нефропатии с сетчатой дистрофией роговицы и периферической невропатией (преимущественно поражаются черепные нервы).

В настоящее время известно более 20 амилоидогенных белков-предшест­венников и, соответственно, клинических форм амилоидоза. Так, Абета-амилоид является морфологической основой болезни Альцгеймера, AIAPP-амилоид — СД 2-го типа, однако для этих форм амилоидоза поражение почек обычно не имеет существенного клинического значения.

Абета₂М-амилоидоз (ассоциированный с хроническим гемодиализом) име­ет большое значение в нефрологической практике. Белок-предшественник при этой форме амилоидоза, бета₂-микроглобулин, в норме присутствует в крови, моче, спинномозговой и синовиальной жидкостях. При нормаль­ной функции почек его концентрация в крови составляет 1—2 мг/л. Этот белок фильтруется в клубочках почек и метаболизируется после реабсорбции в проксимальных канальцах. У пациентов с ХПН концентрация бета₂-микроглобулина в крови возрастает, коррелируя с содержанием креатинина, однако максимальных значений (в 20—70 раз превышающих норму) она достигает через несколько лет проведения регулярного гемодиализа. Поскольку бета₂-микроглобулин не удаляется при проведении процедуры, то возникают предпосылки к развитию амилоидоза через 7 лет лечения и бо­лее. У больных старше 60 лет диализный амилоидоз развивается быстрее. Кроме высокой концентрации белка-предшественника в патогенезе диализного амилоидоза существенную роль играют и другие факторы. Амилоидогенность бета₂-микроглобул и на возрастает при неполном протеолизе, связанном с действием цитокинов (интерлейкины-1 и -6, ФНО-альфа), продук­цию которых моноцитами стимулируют компоненты диализата и диализ­ной мембраны. Было установлено, что Р₂-микроглобулин обладает высокой коллагенсвязывающей активностью, возрастающей по мере увеличения его концентрации в крови. Кроме того, показано сродство Р₂-микроглобулина к гликозаминогликанам хряща, чем можно объяснить преимущественное отложение фибрилл амилоида в суставных тканях. При этом типе амилои­доза отмечают поражение костей и периартикулярных тканей, реже — со­судов.

 

ПАТОГЕНЕЗ

Несмотря на различие в типах амилоидного белка, механизмы форми­рования амилоидоза сходны. Основное условие развития болезни — на­личие определённого, нередко повышенного количества амилоидогенного предшественника. Появление или усиление амилоидогенности может быть обусловлено молекулярной гетерогенностью белков-предшественников (ва­риантные транстиретины, лёгкие цепи с заменами аминокислот, различные изотипы белка SAA) и, как следствие, циркуляцией вариантов белков с по­вышенной общей гидрофобностью молекулы и нарушенным соотношени­ем поверхностных молекулярных зарядов, что приводит к нестабильности белковой молекулы и способствует её агрегации в амилоидную фибриллу. Эти механизмы особенно ярко прослеживаются на примере белков, в функ­цию которых заложена необходимость физиологического изменения конформации. Так, практически все аполипопротеины, вторичная структура которых формируется в процессе транслокации холестерина через стенку сосуда, участвуют в патогенезе различных форм амилоидоза.

На последнем этапе амилоидогенеза происходит взаимодействие амило­идного белка с белками плазмы крови и гликозаминогликанами тканей. При этом в отложения амилоида включаются сывороточный амилоидный

Р-компонент, гепарансульфаты и дерматансульфаты интерстициального гликокаликса. Кроме структурных особенностей имеют значение также и физико-химические свойства межклеточного матрикса, в котором про­исходит сборка амилоидной фибриллы (например, низкий рН почечного интерстиция может способствовать агрегации отрицательно заряженных белков). В практике экспериментального амилоидоза хорошо известна способность суспензии амилоидных масс, полученной из тканей живот­ных, поражённых амилоидом, провоцировать его при введении здоро­вым животным (амилоидускоряющая субстанция). Способность амилоида к трансмиссии известна также и в клинической практике — у больных ATTR-амилоидозом: несмотря на прекращение циркуляции патологичес­кого транстиретина после трансплантации здоровой печени, продолжается нарастание массы амилоидных депозитов в сердце за счёт захвата нормаль­ного, неизменённого транстиретина. Своеобразной формой инфекционно­го амилоидоза является поражение мозга при прионовых болезнях. Многие формы амилоидоза объединяет то, что они возникают в пожилом и стар­ческом возрасте (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, АР); это указывает на наличие механизмов возрастной эволюции структуры ряда белков в сторону повышения амилоидогенности и позволяет рассматривать амилоидоз как одну из моделей старения организма.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ

До недавнего времени общепринятая классификация амилоидоза осно­вывалась на наличии болезни, вызвавшей его [Серов В.В., 1972; Heller Н., 1964]. После того как было доказано, что гетерогенность амилоида обус­ловлена многообразием сывороточных белков-предшественников и имеет­ся связь клинических форм заболевания с типом этих белков, была созда­на классификация амилоидоза, в основу которой положен биохимический тип белка-предшественника.

 

Белок амилоида	Белок-предшественник	Клиническая форма амилоидоза
АА	SAA-белок	Вторичный амилоидоз при хроничес­ких воспалительных заболеваниях, в том числе периодической болезни и синдроме Макла-Уэллса
AL	Лямбда-, к-легкие цепи иммуноглобулинов	Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях – идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема —
ATTR	Транстиретин	Семейные формы полиневропатического, кардиопатического и другого амилоидоза, системный старческий амилоидоз
Абета2М	Бета2-микроглобулин	Диализный амилоидоз
AGel	Гелсолин	Финская семейная амилоидная полиневропатия
AApoAI	Аполипопротеин А-I	Амилоидная полиневропатия (III тип, по van Allen, 1956г)
AFib	Фибриноген	Амилоидная нефропатия
Aбета	Бета-белок	Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Голландия)
APrP^ser	Прионовый белок	Болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Гертсманна-Штраусселера-Шейнкера
AANF	Предсердный натрийуретический фактор	Изолированный амилоидоз предсердий
AIAPP	Амилин	Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при СД 2 типа, инсулиноме.
ACal	Прокальцитонин	При медулярном раке щитовидной железы
ACys	Цистатин	Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Исландия)

 

Согласно современной классификации, все типы амилоидоза обознача­ются аббревиатурой, в которой первая буква А означает «амилоидоз», а последующие — сокращённое название основных фибриллярных белков амилоида: А — амилоидный белок A, L — лёгкие цепи иммуноглобули­нов, TTR — транстиретин, бета2М — бета2-микроглобулин и др. С клинической точки зрения целесообразно выделять системные, или генерализованные, и локальные формы амилоидоза. Среди системных форм основными счи­тают АА, AL, ATTR и Абета2М-амилоидоз.