Нидоген формирует с ламинином нековален-тно связанный комплекс. Кроме этого, нидоген имеет центр связывания коллагена IV типа и,

таким образом, может играть роль «мостовой» молекулы между различными компонентами базальной мембраны.

ГСПГ базальных мембран могут образовывать олигомеры, соединяясь концевыми доменами белкового ядра, а также связываться с ламини-ном и коллагеном IV типа.

Базальные мембраны выполняют разнообразные и сложные функции. В почечных клубочках базальная мембрана служит полупроницаемым фильтром, препятствующим переходу макро-

молекул из плазмы в первичную мочу. Большое значение в этом процессе имеет высокий отрицательный заряд протеогликанов, который препятствует прохождению через базальную мембрану других отрицательно заряженных молекул (например, белков), а также отрицательно заряженных эритроцитов. Кроме этого, базаль-ные мембраны играют важную роль в прикреплении и ориентации клеток в пространстве, в процессах эмбрионального развития и тканевой регенерации.

Соединения, поступающие в организм с пищей, через кожу или легкие и не используемые организмом для энергетических и пластических целей, называются чужеродными веществами или ксенобиотиками. Они,

как правило, гидрофобны, токсичны и должны удаляться из организма. Для снижения их токсичности и повышения растворимости они подвергаются детоксикации, которая заключается в их химической модификации, и удаляются из организма (рис. 12.1). Обезвреживанию подвергаются также токсические вещества, образующиеся в организме: NH₃, пептидные и стероидные гормоны, катехоламины, продукты катаболизма гема, продукты гниения аминокислот в кишечнике. Лекарственные вещества в редких случаях используются организмом в качестве субстратов, большая их часть, выполнив свою функцию, которая заключается во взаимодействии с белками или ферментами, должны быть удалены из организма. Они могут, в зависимости от их структуры, выводиться из организма как в неизмененном виде, так и в модифицированном.

Обезвреживание токсических веществ происходит путем химической модификации в две фазы:

• в реакциях первой фазы гидрофобное вещество модифицируется, причем чаще всего происходит его гидроксилирование;

• во вторую фазу происходит реакция конъюгации.

Рис. 12.1. Метаболизм и выведение ксенобиотиков из организма:

Ксб - ксенобиотик; К - радикал, используемый при конъюгации (глутатион, глюкуронил и др.); Гфб - гидрофобные и Гфл - гидрофильные метаболиты ксенобиотиков; М - молекулярная масса

Первая фаза обезвреживания

Эта фаза обязательна для гидрофобных веществ, так как они плохо выводятся из организма и могут накапливаться в тканях, богатых липидами (жировая клетчатка, мембраны клеток, нервная система). В этой фазе вещества подвергаются таким изменениям, как гидроксилирование, восстановление, сульфоокисление, дезаминирование, гидролиз и др.

В мембранах эндоплазматического ретикулума (ЭР) практически всех тканей локализована система микросомального (монооксигеназного) окисления (СМО), отвечающая за течение первой фазы обезвреживания. В эксперименте при выделении ЭР из клеток мембрана распадается на части, каждая из которых образует замкнутый пузырек - микросому. Микросомы сохраняют большинство морфологических и функциональных характеристик интактных мембран ЭР, в частности, они содержат активные ферменты, участвующие в реакциях обезвреживания. Эта система наиболее активна в печени. В клетках некоторых тканей (например, кора надпочечников) окислительная система локализована в мембранах митохондрий.

Основные ферменты, участвующие в работе окислительной системы: гемопротеин - цитохром Р450, цитохром Р450-редуктаза - флавопротеин (коферменты FAD и FMN) (рис. 12.2).

Рис. 12.2. Структурная организация монооксигеназной системы:

RH - субстрат цитохрома Р450; стрелками показаны реакции переноса электронов. Донором электронов является NADPH, который окисляется цитохром Р450-редуктазой

Цитохром Р450 может связывать в активном центре липофильное вещество RH и молекулу кислорода. Один атом кислорода принимает два электрона 2ё и переходит в форму О^2-. Донором электронов и протонов является NADFН+Н⁺, который окисляет цитохром Р450-редуктазой; О^2- взаимодействует с протонами и образуется вода: О^2-+ 2Н+→ Н₂О. Второй атом кислорода включается в гидроксильную группу вещества R-OH.

Суммарное уравнение реакции гидроксилирования вещества RH ферментами микросомального окисления

В результате гидроксилирования повышается растворимость гидрофобного соединения, что снижает его токсичность и облегчает дальнейшую инактивацию и выведение из организма.

Цитохром Р450 обладает относительной субстратной специфичностью. Известно много изоформ Р450, каждая из них может взаимодействовать с разными, но сходными по строению ксенобиотиками. Субстратами Р450 могут быть как экзо-, так и эндогенные липофильные вещества, а продукты их превращений могут входить в пути нормального метаболизма. Цитохромы Р450 участвуют в биотрансформации многих лекарств, которые, будучи гидрофобными, не могут быть выведены из организма в неизменном виде.