Наследственные болезни соединительной ткани

Наследственные болезни соединительной ткани (дисплазии соединительной ткани, ДСТ) — группа нозологических форм, которые объединяет вовлечение в патогенез ферментных систем и структурных белков соединительной ткани, прежде всего касающихся синтеза и обмена коллаге­на. Для этих заболеваний характерна высокая частота в педиатрической практике, полиорганность поражения, выраженный клинический полиморфизм, сложность диагностики и лечения.

Все наследственные или врожденные болезни соединительной ткани принято делить на дифференцированные дисплазии соединительной ткани, имеющие определенный тип наследования и очерченную манифестную клиническую симптоматику (синдромы Марфана, Элерса—Данлоса, Альпорта, несовершенный остеогенез, разновидности хондродисплазии) и недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ), включающие множество вариантов без четко очерченной симптоматики.

Термин «дисплазия» означает нарушение формирования органов и тканей в эмбриональном и постнатальном периодах. Так как соединительная ткань составляет около 50% массы тела, ДСТ чаще имеет распространенный характер, реже — локальный с преимущественным поражением каких-либо органов и систем.

При наследственных заболеваниях соединительной ткани, вызванных дефектом разных генов, отмечается сходная клиническая симптоматика, появляются структурные изменения, обусловленные потерями гликозаминогликанов и оксипролина, в результате содержание гиалуроновой кислоты в соединительной ткани снижается, она теряет прочность и эластичность. Фенотипические и органные проявления зависят от того, какая ткань поражена больше — плотная или рыхлая. Поражение плотной оформленной соединительной ткани манифестирует особенностями строения скелета и включает астенические телосложение, долихостеномелию, арахнодактилию, деформацию грудной клетки и позвоночника, плоскостопие.

Для вариантов с преимущественным поражением рыхлой ткани характерны изменения со стороны кожи (истончение, гиперэластичность), уменьшение мышечной массы, патология органов зрения, нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, почек, нарушение репарации тканей.

 

Синдром Марфана (Marfan) (СМ) — наследственное заболевание, характеризующееся системным поражением соединительной ткани. Тип наследования — аутосомно-доминантный с высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью. Частота диагностированных случаев 1:10-15 тыс, тяжелых форм 1:25-50 тысяч родившихся. Мальчики и девочки поражаются с одинаковой частотой.

Этиология и патогенез. В 95% случаев СМ вызывается мутациями в гене белка фибриллина (15q21.1) — гликопротеида, участвующего в микрофибриллярной системе, обеспечивающей основу эластическим волокнам соединительной ткани. В 5% встречаются мутации в генах, кодирующих синтез а 2-цепей коллагена (7q22.1), вызывающие развитие заболевания с относительно легкой клинической картиной. У всех больных в биоптате кожи и культуре фибробласгов выявляется снижение числа микрофибрилл.

Клиническая картина СМ подразделяют на два вида: астенический (преимущественно детский) и неастенический. Больных отличает высокий рост, долихоцефалия, удлиненное лицо, длинные тонкие конечности (долихостеномелия), арахнодактилия, дефицит массы тела, гипоплазия мышц и подкожной клетчатки, неловкость движений. Кожа гиперэластична, суставы гипермобильны, часто встречаются высокое аркообразное небо, деформации грудной клетки (воронкообразная, килевидная) и аномалии позвоночника (сколиоз в 60%, кифоз, ювенильный остеохондроз, гипермобильность в шейном отделе), плоскостопие, систолический шум. Длина 3-го пальца кисти 10 см и более (скрининг-тест на СМ у старших детей); соотношение размаха рук к длине тела > 1,03.

Характерны раннее начало и постепенное формирование клинической картины. У новорожденных отмечаются только арахнодактилия и долихостеномелия. Патология органа зрения (миопия высокой степени, подвывих хрусталика — у 3/ 4 больных, сферичность или уменьшение размеров хрусталика, отслойка сетчатки) и астеническое телосложение становятся заметными в 1-3 года, деформации грудной клетки формируются в 4-7 лет, сердечно-сосудистая патология в 2-7 лет и позже. Изменения скелета максимальны к 14-16 годам. Характерны поражения крупных сосудов и сердца (до 90% больных), чаще всего обнаруживают пролапс митрального клапана (ПМК), расширение аорты вплоть до ее аневризмы. Нередко имеются бедренные или паховые грыжи, варикозное расширение вен, привычные вывихи, кровоточивость, нефроптоз, эмфизема легких, спонтанный пневмоторакс. Интеллект снижен у 20-25%, в 50% случаев имеются нарушения эмоционально-волевой сферы. Вместе с тем среди больных — А. Линкольн, Н. Паганини, X. К. Андерсен, Ш. де Голль, К. И. Чуковский — люди, отличавшиеся высоким интеллектом и нестандартным мышлением.

 

Синдром Элерса—Данлоса (Ehlers—Danlos) (СЭД) — генетически гетерогенное заболевание, обусловленное разнообразными мутациями в генах коллагена, либо в генах, отвечающих за синтез ферментов, принимающих участие в созревании молекул коллагена. Характеризуется гиперэластичностью кожи, подкожными сферулами, переразгибанием суставов, легкой ранимостью тканей и геморрагическим синдромом. Истинная распространенность неизвестна вследствие сложности верификации и большого числа легких форм, частота диагностированных случаев 1:5000 родившихся, тяжелые формы встречаются редко (1:100 000).

Этиология и патогенез СЭД — группа заболеваний соединительной ткани, различающихся по типу наследования, клиническим особенностям и биохимическому дефекту. В большинстве случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу, сопровождается уменьшением количества или изменением структуры коллагена. Описано 11 типов заболевания с разными типами наследования, клиническими особенностями и биохимическими дефектами, самыми распространенными из них являются I, II и III.

Клиническая картина Гиперэластичность, бархатистость кожи («резиновая» кожа), характерные рубцы по типу «папиросной бумаги», подкожные узелки, гипермобильность суставов, мышечная гипотония, слабость связочного аппарата, грыжи, аномалии развития сердца и сосудов, кровоточивость, наличие патологии глаз (миопия, астигматизм, отслойка сетчатки), склонность к выпадению зубов. В большинстве случаев СЭД проявляется с рождения, выраженность расстройств нарастает в пре- и пубертатный период.

 

 

Несовершенный остеогенез (несовершенное костеобразование, osteogenesis imperfecta, болезнь Лобштейна—Вролика) — наследственное заболевание, проявляющееся повышенной ломкостью костей, вызванное мутациями в генах коллагена I типа, обусловленное нарушением функции остеобластов, что приводит к нарушению эндостального и периостального окостенения. Частота у новорожденных 7,2:10 ООО, наиболее распространен 4 тип.

Этиология и патогенез Одно из наиболее частых моногенных заболеваний соединительной ткани, вызванное мутациями в генах, кодирующих синтез р,- и Р2-цепей коллагена I типа. Гены картированы соответственно на 17q21.31-q22.05 и 7q22.1. Клинический полиморфизм обусловлен характером мутаций: инсерции, делеции, сплайсинговые и нонсенс-мутации. Всего описано свыше 160 мутаций. Наиболее тяжелые формы наблюдаются в случаях замены глицина на другую аминокислоту, мутации гена коллагена а 2 протекают благоприятнее, чем а г Нередки спорадические случаи. Снижена дифференцировка остеобластов, нарушено отложение солей кальция и фосфора, недостаточна продукция и заторможена резорбция костного вещества.

Клиническая картина Типичный признак — склонность к переломам длинных трубчатых костей, ребер и ключиц при минимальной травме; чем раньше возникают проявления, тем тяжелее протекает заболевание. Другие аномалии: укорочение и искривление конечностей вследствие переломов, мышечные атрофии, разболтанность или контрактуры суставов, голубые склеры, желто-коричневый цвет зубов, деформации позвоночника и грудной клетки, длительное незаращение родничков и швов черепа, преобладание за счет этого мозгового черепа над лицевым, отосклероз. Переломы хорошо срастаются с образованием костной мозоли. Нехарактерны переломы костей черепа. Дети часто обездвижены, отстают в соматическом развитии.