Роль ограниченного протеолиза в механизмах регуляции процессов жизнедеятельности. Фибринолиз. Биологическая роль фибринолиза. Плазминовая система.

В процессе образования гемостатической пробки активируются механизмы направленные на ограничение роста тромба, его растворение и восстановление тока крови. Все это выполняет система фибринолиза. Фибринолизом называется процесс лизиса тромба или сгустка фибрина.

Система фибринолиза состоит состоит из ферментов, неферментативных белковых кофакторов и ингибиторов фибринолиза. Конечной целью этой системы является образование фибринолитического фермента плазмина и разрушение фибринового сгустка. Система в норме оказывает строго локальное действие, т. к. компоненты ее адсорбируются на фибриновых нитях. В систему входит 18 белков и среди них:

1. Плазминоген – профермент, из которого образуется белок плазмин, расщепляющий фибрин. Активируется активаторами плазминогена (PA) и фактором XIIа.

2. Активаторы плазминогена тканевого типа (t-PA, tissue plasminogen activator) и урокиназный (u-PA, урокиназа, urokinase plasminogen activator) – ферменты (сериновые протеазы), превращающие плазминоген в плазмин:

- тканевой активатор плазминогена (t-PA) выделяется эндотелием, моноцитами, мегакариоцитами,

- урокиназный активатор плазминогена (u-PA) продуцируется эпителиальными клетками почечных протоков, юкстагломерулярными клетками, фибробластами, макрофагами, эндотелиоцитами.

3. Фактор XII (фактор Хагемана) – контактный фактор, активатор плазминогена и прекалликреина.

4. Прекалликреин – контактный фактор, фактор Флетчера, профермент калликреина, катализирующего образование кининов, но для этого должен сначала активироваться фактором Хагемана (ф.XIIа).

5. Высокомолекулярный кининоген (ВМК, фактор Фитцжеральда) – в кровотоке находится в комплексе с фактором XII, является рецептором прекалликреина.

---

Антикоагулянтная система. Первичные и вторичные антикоагулянты.

Тромбоцитарный конгломерат в зоне поражения постоянно увеличивается за счет дегрануляции и выброса новых порций стимуляторов из вовлекаемых в процесс тромбоцитов. Этот процесс мог бы долго распространяться по стенке сосуда, если бы не был ограничен антикоагулянтной системой.

Например, в ответ на выделение АДФ из агрегирующих тромбоцитов в неповрежденном эндотелии включается арахидоновый каскад и образуется простагландин PG I2 (простациклин), который препятствует дальнейшей агрегации тромбоцитов и подавляет коагуляцию за пределами поврежденного участка сосуда.

В целом формирование тромба только в зоне повреждения обеспечивается

- связыванием тромбина с тромбомодулином неповрежденного эндотелия,

- активацией системы протеина С,

- секрецией антитромбина III и TFPI неповрежденными эндотелиоцитами,

- наличием на неповрежденном эндотелии гепарина,

- фибрином сгустка, который связывает тромбин и фактор Xa, что локализует реакции свертывания,

- позднее, после активации фибринолиза, продукты деградации фибрина ингибируют агрегацию тромбоцитов и самосборку фибрин-мономеров.

Ингибитор пути тканевого фактора

Ингибитор пути тканевого фактора (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) синтезируется эндотелиальными клетками, тромбоцитами, моноцитами, фибробластами, гладкомышечными клетками и кардиомиоцитами.

Основная функция белка – ингибирование фактора VIIа, связывающегося с тканевым фактором, и фактора Xa. Кофактором TFPI является протеин S.

Протеины C и S

Выходя из зоны коагуляции, тромбин взаимодействует с мембранным белком неповрежденного эндотелия тромбомодулином. При связывании с ним тромбин теряет прокоагулянтную активность, т.е. способность образовывать фибрин и активировать фактор XIII, и приобретает антикоагулянтные свойства (тромбиновый парадокс). Комплекс тромбин-тромбомодулин активирует антикоагулянтный протеин С.

Система протеина С включает в себя сериновую протеазу протеин С, его кофактор протеин S и мембранный рецептор к протеину С (EPCR, endothelial cell protein C receptor). Протеины С и S синтезируются в печени при участии витамина К.

Функции протеина S:

- является кофактором TFPI, который ингибирует комплекс тканевого фактора (ф.VIla-TF) и, как следствие, активацию фактора X,

- является кофактором протеина C.

Функции активного протеина C (APC) заключаются в том, что он:

- инактивирует PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена),

- является ингибитором факторов Vа и VIIIа, которые стали доступными для ингибирования после совместного эффекта TFPI и протеина S (устранилось связывание их с Xa и IXa).

Антитромбин III

Антитромбин III синтезируется в печени, его активирующим кофактором является гепарин. Главной функцией является инактивация тромбина (ф.IIa) и фактора Xa, гораздо менее значимо воздействие на факторы IXa, XIa, XIIа, калликреин, комплекс TF-VIIа.

Гепарин

Гепарин – кислый серусодержащий гликозаминогликан с большим отрицательным зарядом, способен связываться со катионными участками антитромбина III. В результате антитромбин III активируется и способен инактивировать факторы свертывания (II, IX, X, XI, XII), калликреин, другие сериновые протеазы.

---

41. Центральные вопросы стратегии метаболизма и принципы метаболической регуляции. Конечные цели интеграции метаболических процессов.

Интеграция метаболизма определяется:

- наличием общих промежуточных продуктов в большей части метаболических путей;

- возможностью взаимопревращений через общие метаболиты;

- использованием общих коферментов и необходимостью их постоянной циркуляции;

- наличием общего пути катаболизма и единой системы освобождения и использования энергии (дыхательная цепь);

- наличием сходных механизмов регуляции.

Интеграция метаболических путей служит основным целям, обеспечивающим жизнедеятельность организма:

- производство энергиив процессе окислительного распада пищевых веществ (механизмы высвобождения и использования энергии описаны выше)

- биосинтез веществ и структур. Производство ключевых метаболитов и восстановленных коферментов, необходимых для биосинтезов, обеспечивается интеграцией метаболических путей.

---

42. Межорганный метаболизм и обеспечение организма энергосубстратами в состоянии после приема пищи.