Клиническое ведение пациента

Абстракт

Терапевтический ландшафт хронического миелолейкоза (ХМЛ) значительно изменился за последние 7 лет. Большинство пациентов в хронической фазе (ХФ) имеют нормальную ожидаемую продолжительность жизни. Другая цель – достижение глубокого молекулярного ответа (ГМО) и прекращение терапии с сохранением ремиссии без лечения (РБЛ). European LeukemiaNet созвала экспертную группу для критической оценки и обновления информации по достижению этих целей. Терапией первой линии являются ингибиторы тирозинкиназ (ИТК; иматиниб, оригинальный или дженерик, дазатиниб, нилотиниб, босутиниб доступны в качестве первой линии терапии). Дженерики препарата иматиниб являются экономически эффективным выбором для первой линии терапии пациентов в ХФ. Противопоказания и нежелательные явления должны быть рассмотрены при применении любых ИТК. Статус пациента на момент постановки диагноза необходимо оценивать с помощью новой шкалы длительной выживаемости EUTOS  (EUTOS Long Term Survival, или ELTS). Мониторирование ответа должно во всех возможных случаях выполняться с помощью полимеразной цепной реакции. Смена терапии показана, когда невозможно нивелировать нежелательные явления терапии или при невозможности достичь молекулярных конечных точек. Более 10% BCR-ABL1 после 3 месяцев лечения считается неудачей терапии. Аллогенная трансплантация продолжает быть терапевтической опцией, особенно при поздних стадиях ХМЛ. Лечение ИТК должно быть отменено во время беременности. Отмена терапии может быть рассмотрена у пациентов с длительным ГМО с целью достижения РБЛ.

Введение

Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с филадельфийской хромосомой (Ph+), BCR-ABL1+ в хронической фазе в настоящее время очень близка к таковой у пациентов в общей популяции, по крайней мере в западных странах [1-5]. Это значительное достижение отражает положительные результаты множества проспективных клинических исследований, которые можно найти в предшествующих рекомендациях по лечению ХМЛ, опубликованных European LeukemiaNet (ELN) [6–8]. Несколько ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) одобрены для лечения ХМЛ, и выбор терапии у конкретного пациента определяется эффективностью, переносимостью, ранней и поздней токсичностью и стоимостью лечения. В последнее время большое внимание уделяется качеству жизни, избеганию отдалённой токсичности и, в частности, возможности остановить ИТК с сохранением так называемой ремиссии без лечения (РБЛ). Однако, в странах с ограниченными ресурсами доступность эффективных лекарственных средств и средств эффективного мониторинга ниже и, в таком случае, целью лечения остаётся выживаемость [9].

Так как цели лечения и терапевтические сценарии продолжают развиваться, ELN созвала экспертную группу для того, чтобы обновить имеющихся рекомендации [8]. Настоящие рекомендации базируются на информации с наибольшим качеством доказательности на текущий момент, опубликованной в рецензируемых научных журналах, и дополняются консенсусным мнением экспертов. Рекомендации предназначены для медицинских специалистов, занимающихся лечением пациентов с ХМЛ, и для заинтересованных пациентов, для обеспечения лучшего понимания их заболевания и возможностей лечения.

Методы

Экспертная группа ELN для составления рекомендаций по ХМЛ представлена 34 экспертами из Европы, Америки и Азиатско-Тихоокеанских регионов. Эксперты собирались 6 раз на международных конференциях Американского Гематологического общества (ASH) (2015, 2016), Европейской школы гематологии (2017), ELN (2019), European Investigators on CML (2019) и European School of Hematology/International CML Foundation (2019). Пять наборов основных вопросов были представлены на рассмотрение экспертам. Разность во мнениях была урегулирована путём дискуссий по электронной почте, и по большинству (но не по всем) вопросов было достигнуто соглашение 75-100% экспертов. Нерешённые противоречия описаны в секции «Обсуждение». Затраты на организацию встреч, подготовку предварительных и окончательных отчётов полностью взяты на себя ELN, которая является научной сетью высокого уровня, основанной Евросоюзом, и финансируемой пожертвованиями и проектами участников ELN. Никакая деятельность не получала финансовую поддержку коммерческих компаний. Рекомендации по лечению ограничены только теми ИТК, которые были одобрены для лечения ХМЛ (хотя бы одно показание) FDA (US Federal Drug Administration) и/или EMA (European Medicine Agency). Препараты перечислены в порядке одобрения FDA. Экспертная группа признаёт, что не все лекарственные агенты могут быть одобрены в каждой стране и что высокая стоимость некоторых агентов делает проблематичным доступ к ним в некоторых странах.

Релевантные работы, опубликованные после 3 версии рекомендаций ELN в 2013, определялись с помощью базы данных PubMed и подвергались критической оценке. За небольшим исключением, в данных рекомендациях цитируются только работы, опубликованные в 2013 или позднее. Экспертная группа также рассматривала релевантные тезисы, представленные на последних встречах ASCO, EHA и ASH.

Определения гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов сохранились неизменными с предыдущих версий рекомендаций [6-8].

Диагностика

При постановке диагноза ХМЛ необходимо проведение аспирационной биопсии костного мозга (КМ) для оценки морфологии, так как определение доли бластных клеток и базофилов необходимо для различия хронической фазы (ХФ), бластной фазы (БФ), и фазы акселерации (ФА), а также для цитогенетического исследования. Трепан-биопсия может быть проведена для определения степени фиброза, что имеет прогностическое значение, и может определить скопления бластов, не выявленных при аспирационной биопсии [13-15]. Цитогенетика должна быть проведена с помощью стандартного кариотипирования на метафазных клетках КМ, окрашенных по Гимзе. кПЦР РНК из клеток периферической крови обязательна для идентификации типа BCR-ABL1 транскрипта, который впоследствии будет оцениваться для мониторинга ответа на терапию ИТК. Около 2-4% пациентов имеют атипичные транскрипты BCR-ABL1, не имеющие 2 экзона гена ABL1 (e13a3 или e14a3) или получающиеся в результате атипичного места разрыва BCR (e.g., e1a2, e6a2, e8a2 или e19a2). У таких пациентов кПЦР с рутинными праймерами может давать ложноотрицательные результаты. Если наличие атипичных транскриптов не определяется на момент диагностики, то может создаваться ложное впечатление, что пациент, на самом деле имеющий атипичный транскрипт, находится в полном молекулярном ответе после начала терапии ИТК. Количественная ПЦР необязательна на момент постановки диагноза. Если молекулярные исследования определяют наличие транскрипта BCR-ABL1, но стандартное цитогенетическое исследование не позволяет определить филадельфийскую хромосому, необходимо провести FISH-исследование. Диагностика дополняется физикальным обследованием, в частности, определением размера печени и селезёнки, стандартным биохимическим исследованием крови, в частности определением уровня холестерина, липазы, HbA1c, серологическими исследованиями на гепатит В и ЭхоКГ (Таблица 1).

Проведение других диагностических мероприятий зависит от характеристик индивидуального пациента, анамнеза и коморбидностей.

Критерии ХФ, ФА или бластного криза (БК) основаны на гематологических и клинических параметрах и не изменились с предыдущих версий рекомендаций [6-8]. Однако, резистентность к двум ИТК, определение мутаций киназного домена (КД) BCR-ABL1 или появление дополнительных хромосомных аномалий в Ph+ клетках позволяет поднять вопрос о прогрессировании заболевания [16-19].

Таблица 1. Диагностические мероприятия при изначальной оценке пациента

Физикальное обследование с повышенным вниманием к размеру печени и селезёнки

Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и анализом мазка периферической крови

Аспират КМ для цитологического исследования (миелограмма) и цитогенетического исследования; трепан-биопсия при «сухой пункции»

Стандартное цитогенетическое исследование

FISH в случае Ph-негативности

Качественная ПЦР с обратной транскрипцией для детекции и определения типа транскрипта BCR-ABL1

Электрокардиограмма

Стандартное биохимическое исследование крови и серология на гепатит В

 

Эпидемиология

В западных странах медиана возраста пациентов с ХМЛ составляет 57 лет [4,19,20]. Пациенты старше 70 лет составляют более 20%, дети и подростки – менее 5%.

В Азии и Африке медиана возраста на момент постановки диагноза составляет менее 50 лет, отчасти отражая более низкую медиану возраста популяции [9]. Возраст – важная переменная, которую необходимо учитывать в выборе терапии, потому что общая выживаемость (ОВ), коморбидности и частота развития осложнений зависят от возраста. РБЛ может быть основной целью для любого пациента независимо от возраста, но, очевидно, что чем моложе пациент, тем больший приоритет имеет данная цель. Рекомендации, описанные здесь, в первую очередь предназначены для взрослых пациентов, так как биология заболевания педиатрических больных и их лечение имеют уникальные характеристики.

Таблица 2. Прогностические шкалы Sokal и ELTS при ХМЛ

(а) Расчёт показателя прогностической шкалы
Шкала	Расчёты				Определение групп риска
Sokal	0,0116 * (возраст – 43,4) + 0,0345 * (селезёнка – 7,51) + 0,188 * [(тромбоциты/700)^2 – 0,563] + 0,0887 * (бласты в крови – 2,10)				Низкий риск: <0,8 Промежуточный риск: 0,8-1,2 Высокий риск: >1,2
ELTS	0,0025 * (возраст / 10)^3 + 0,0615 * размер селезёнки + 0,1052 * бласты в крови + 0,4104 * (тромбоциты/1000)^-0,5				Низкий риск: <1,5680 Промежуточный риск: 1,5680-2,2185 Высокий риск: >2,2185
(б) доля пациентов стратифицированных в группы риска и исходы
	Низкий риск		Промежуточный риск		Высокий риск
n = 5154	Sokal	ELTS	Sokal	ELTS	Sokal	ELTS
%	38	55	38	28	23	13
10-летняя ОВ	89%	88%	81%	79%	75%	68%
6-летняя LRD	3%	2%	4%	5%	8%	12%
Возраст указывается в годах; селезёнка – размер селезёнки в см ниже рёберной дуги, определяемый при пальпации; бласты в % в лейкоцитарной формуле; тромбоциты – число тромбоцитов в 10^9/л. Все значения указываются на состояние перед началом лечения. Доступен онлайн-калькулятор: http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/ cml/elts_score/index_eng.html.

 

Таблица 3. Количественное значение референсных генов, необходимое для расчёта молекулярного ответа

	БМО	МО^4	МО^4,5	МО^5
Минимальное количество транскриптов референсного гена	10 000 ABL1^a 24 000 GUSB^a	10 000 ABL1 24 000 GUSB	32000 ABL1 77 000 GUSB	100 000 ABL1 240 000 GUSB
Уровень транскрипта BCR-ABL1 по IS	≤0.1%	≤0.01%	≤0.0032%	≤0.001%

 

Таблица 4. Контрольные значения при лечении ХМЛ, выраженные в уровнях BCR-ABL1 по международной шкале (IS)

	Оптимальное значение	Настораживающее значение	Неудача терапии
Начало лечения	NA	Дополнительные цитогенетические аномалии высокого риска, высокий риск по шкале ELTS	NA
3 месяца	≤10%	>10%	>10%,при подтверждении через 1-3 мес
6 месяцев	≤1%	>1–10%	>10%
12 месяцев	≤0.1%	>0.1–1%	>1%
В любое время	≤0.1%	>0.1–1%, потеря ≤0.1% (БМО)^a	>1%, резистентные мутации, дополнительные цитогенетические аномалии высокого риска

Для пациентов, стремящихся достичь РБЛ, оптимальный ответ в любое время составляет BCR-ABL1 ≤ 0.01% (МО⁴).

Смена терапии может быть рассмотрена, если БМО не достигнут в течение 36-48 месяцев.

NA, не применимо.

^аПотеря БМО (BCR-ABL1 > 0.1%) означает неудачу при РБЛ.

Первая линии терапии

За исключением ХМЛ, впервые выявленного при текущей беременности, первой линией терапии ХМЛ являются ИТК. Короткий курс гидроксимочевины может быть проведён пациентам с высоким лейкоцитозом или тромбоцитозом, пока цитогенетическое и молекулярно-генетическое подтверждение ХМЛ находится в работе. В настоящее время для первой линии терапии ХМЛ одобрены 4 ИТК: иматиниб (Гливек®, Новартис или дженерик), дазатиниб (Спрайсел®, Бристол-Майерс Сквибб), нилотиниб (Тасигна®, Новартис) и босутиниб (Босулиф®, Пфайзер). Они доступны почти везде с небольшими различиями в показаниях, дозировке и покрытии стоимости. Пятый ИТК, радотиниб (Supect®, Dae Wong Pharmaceuticals), одобрен только в Южной Корее. Дазатиниб, нилотиниб, босутиниб и радотиниб сравнивались с иматинибом в рандомизированных исследованиях, спонсируемых фармакологическими компаниями. Они никогда не сравнивались друг с другом. Результаты этих исследований предоставили обоснование для одобрения применения этих препаратов в качестве первой линии терапии. Сравнение этих исследований затруднено в связи с различиями в протоколах и методах оценки [33].

Иматиниб

Иматиниб, ИТК первого поколения, тестировался в клиническом исследовании IRIS, где он показал более высокий уровень цитогенетического и молекулярного ответа по сравнению с рекомбинантным интерфероном-альфа (IFNα) и низкодозным цитарабином [34] и более высокую общую (ОВ) и беспрогрессивную выживаемость (БПВ) [35]. Иматиниб сразу стал препаратом выбора для первой линии терапии ХМЛ. Три академических исследования [36–39] быстро подтвердили и дополнили исследования IRIS, протестировав иматиниб в комбинации с IFNα или низкодозным цитарабином и иматиниб в монотерапии в более высокой дозировке, сформулировав эталонные показатели для глубокого молекулярного ответа и продемонстрировав нормальную продолжительность жизни у большинства пациентов. Дополнительная информация об иматинибе была получена из других академических проспективных и ретроспективных исследований, а также путём анализа регистров [1,2]. Иматиниб служил контролем в 6 проспективных исследованиях, спонсируемых фармакологическими компаниями, оценивающих эффективность дазатиниба, нилотиниба, босутиниба и радотиниба [40-45] и в 3 проспективных академических исследованиях, тестирующих дазатиниб [46-48].

Стандартная доза иматиниба – 400 мг однократно ежедневно. В хронической фазе более низкая доза – 300 мг – может быть использована, если стандартная доза не переносится и ответ оптимален. Доза 400 мг 2 раза в день может быть использована в ФА, но у пациентов с прогрессированием заболевания рекомендована смена препарата на ИТК 2 поколения.

На терапии иматинибом частота раннего достижения молекулярного ответа на 3 и 6 месяц (BCR-ABL1 ≤ 10% IS) колеблется между 60 и 80%. Частота БМО после одного года терапии составляет 22-59%, после 5 лет терапии – 60-80%. 5-летняя вероятность достижения глубокого молекулярного ответа (МО⁴ или глубже) находится в пределах 35-68%. Смена терапии иматинибом, в основном на другой ИТК, колеблется от 26,5% за 10 лет [4] до 37% и 50% за 5 лет [40,41]. 5-летняя ОВ и БПВ колеблется в пределах 80-90% и 90-95%, соответственно. 10-летняя ОВ составляет 82-85% со смертностью, связанной с лейкозом, равной примерно 6% [4,35].

Для иматиниба нет абсолютных противопоказаний, и не сообщалось о жизнеугрожающих осложнениях, хотя пациенты с низкой фракцией выброса и низкой скоростью клубочковой фильтрации должны тщательно наблюдаться на предмет токсичности по отношению к соответствующим органам [4,35]. Наиболее частые проявления плохой переносимости препарата – ранняя задержка жидкости, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, мышечные судороги, боль в суставах, кожная сыпь и усталость [37, 49]. Многие из этих нежелательных явлений разрешаются спонтанно с течением времени или после короткой отмены препарата. Снижение дозы может быть рассмотрено у пациентов, которые достигли БМО [50].

Дазатиниб

Дазатиниб – это ИТК 2 поколения, более активный, чем иматиниб, и активный в отношении некоторых иматиниб-резистентных BCR-ABL1 (Таблица 5). Исследование DASISION [40], сравнивающее дазатиниб, 100 мг 1 раз в день, и иматиниб, 400 мг 1 раз в день, с минимальным временем наблюдения 5 лет показало, что в группе дазатиниба частота раннего молекулярного ответа (84%), частота БМО за 1 год (46%),5-летняя кумулятивная вероятность достижения БМО (76%) и МО^4,5(42%) были значимо выше, но БПВ и ОВ не различались (86% vs 85% и 91% vs 95%, соответственно). Частота смена терапии в обоих группах была одинаковой, 39% vs 37%. Три академических исследования сообщили о подобных данных [46-48].

Одобренная доза для дазатиниба равна 100 мг 1 раз в день для ХФ, и 70 мг 2 раза в день для продвинутых фаз ХМЛ. Увеличение дозы не рекомендовано. Из-за меньших побочных эффектов и одинаковой частоте ответа в ХФ, доза 50 мг может рассматриваться как терапевтическая опция [51].

У дазатиниба есть плевро-лёгочная токсичность, поэтому дыхательная недостаточность или сопутствующие плевро-лёгочные или перикардиальные заболевания являются строгими противопоказаниями к использованию дазатиниба в первой линии терапии. Хронические осложнения включают в себя рецидивирующие плевральные выпоты у 37% пациентов, которые могут возникать на терапии дазатинибом даже после нескольких лет неосложнённого лечения. Редко в качестве нежелательного явления (НЯ) встречается лёгочная гипертензия [40]. Помимо этих НЯ переносимость подобна ибрутинибу [40].

Нилотиниб

Нилотиниб – другой ИТК 2 поколения, более мощный, чем иматиниб, который ингибирует некоторые иматиниб-резистентные BCR-ABL1 мутанты (Таблица 5). Исследование ENESTnd [41] сравнивало нилотиниб, 300 мг 2 раза в день, и иматиниб, 400 мг 1 раз в день, с минимальным периодом наблюдения, который в настоящее время составляет 10 лет [52]. При терапии нилотинибом 5- и 10-летняя кумулятивная вероятность достижения БМО составила 77% и 82,6%, МО⁴ – 54% и 64%, соответственно. Хотя эти результаты значительно лучше, чем при иматинибе 5- и 10-летняя выживаемость, тем не менее, не отличаются (94% vs 92% и 87,6% vs 88,3%, соответственно). Частота смены терапии первой линии составила 50% в группе иматиниба и 40% в группе нилотиниба. В исследовании фазы II, куда были включены 73 впервые диагностированных пациента с ХФ ХМЛ, за 10 лет в общей популяции намеревавшихся лечиться 98% достигли БМО, 76% - МО⁴ и ОВ составила 94% [53]. Другое рандомизированное исследование нилотиниба против иматиниба в первой линии (ENESTchina[42]) выявило одинаковые показатели ответа в первый год лечения. Схожие результаты были получены в других спонсируемых компаниями (ENEST1st [54]) и академических исследованиях [3,55].

Одобренная доза нилотиниба составляет 300 мг 2 раза в день в первой линии терапии и 400 мг 2 раза в день во 2 и последующих линиях. Доза более 300 мг 2 раза день должна применяться с осторожностью вследствие дозозависимого увеличения риска кардиоваскулярных НЯ [41, 52, 53, 55].

Кардиоваскулярные события в течение 10 лет приёма ИТК возникли у 20% пациентов, принимающих нилотиниб [52], в сравнение с 5% пациентов, получавших ибрутиниб. Анамнез заболевания коронарных артерий, цереброваскулярных событий или периферических артериоокклюзионных заболеваний является строгим противопоказанием к применению нилотиниба в первой линии терапии. Пациенты с гипертензией, гиперхолестеролемией и сахарным диабетом могут также иметь повышенный риск. Так как панкреатит наблюдался у 5% пациентов, наличие панкреатита в анамнезе также является противопоказанием к применению нилотиниба.

Босутиниб

Босутиниб – третий ИТК 2 поколения, более мощный, чем иматиниб. Он также ингибирует некоторые мутантные формы BCR-ABL1. Регистрационное исследование BFORE сравнивало босутиниб с иматинибом, каждый из которых применялся в дозе 400 мг 1 раз в день [43]. После медианы наблюдения <2 лет ранний молекулярный ответ (75%) и 1-летняя частота БМО (47%) при использовании босутиниба были значимо выше, чем при использовании иматиниба [43].

Одобренная доза составляет 400 мг 1 раз в день в первой линии и 500 мг 1 раз в день во второй линии [44] терапии ХМЛ. Превышение этих доз не рекомендуется. Может быть рассмотрено применение более низкой дозы, если 500 или 400 мг не переносятся и ответ остаётся оптимальным. Не было выявлено строгих противопоказаний к препарату и коморбидностей, которые необходимо учитывать при его назначении. Как правило, у 30% наблюдается преходящая диарея, которая может быть беспокоящим НЯ. Может возникать транзиторное повышение трансаминаз, в основном в первые недели или месяцы лечения.

Радотиниб

Радотиниб – четвертый ИТК 2 поколения, одобренный для первой линии терапии ХМЛ в Южной Корее, но препарат не рассматривался FDA или EMA. Радотиниб структурно очень сходен с нилотинибом и проявляет структурно очень похожий профиль по отношению к мутантным формам BCR-ABL1. Регистрационное исследование RERISE [45] и его обновление спустя 4 года [56] обозначили, что в дозировке 300 мг 2 раза в день радотиниб значимо чаще вызывал молекулярные ответы, чем иматиниб. До сих пор не было сообщено о строгих противопоказаниях или коморбидностях, которые необходимо учитывать при назначении. Часто отмечается подъём трансаминаз.

Интерферон-альфа (IFNα)

В эру до изобретения ИТК IFNα был препаратом выбора для лечения ХМЛ. С появлением пэгилированных (ПЭГ) форм интерферона, которые требуют менее частого введения и имеют большую эффективность и переносимость, IFNα снова появился в качестве терапевтической опции для лечения ХФ ХМЛ [57]. Комбинации ИТК 2 поколения с ПЭГ-IFNα предполагает некоторые преимущества по сравнению с историческими контролями в небольших исследованиях [58,59]. ПЭГ-IFNα в комбинации с иматинибом вызывал более глубокие и быстрые ответы в двух рандомизированных исследованиях, хотя преимущество в выживаемости не было продемонстрировано [38,60]. Рандомизированные исследования ПЭГ-IFNα в комбинации с нилотинибом ведутся в настоящее время. Основные надежды в этих исследованиях возлагаются на то, что добавление интерферона поможет большему количеству пациентов достичь РБЛ, благодаря его иммунологическому эффекту.

Дженерики

Дженерики иматиниба [61-63] сейчас доступны во всём мире и скоро ожидается выпуск дженерика дазатиниба. Качественный дженерик, как правило, имеет преимущества в плане значительно сниженной стоимости лечения, делая лечение более доступным для пациентов с ограниченными ресурсами. Это должно помочь в вопросах комплаентности, так как пациенты часто нарушают приём препаратов, если им необходимо частично или полностью оплачивать лечение [64, 65].

До тех пор, пока дженерик соответствует стандартам страны в отношении качества производства, биодоступности и эффективности, он является допустимой альтернативой оригинального препарата. Режим дозирования дженерика и оригинального препарата должен совпадать. Мониторирование ответа на дженерик должно проводиться таким же образом, как и на оригинальный препарат, но, если пациент переходит с терапии оригинальным препаратом на терапию дженериком, необходима усиленная бдительность в течение первых 6 месяцев в отношении поддержания ответа и возникновения новых НЯ. Рекомендуется, чтобы пациент продолжал приём одно и того же дженерика, если это возможно для того, чтобы избежать потенциальных НЯ вследствие разницы структуры вещества, его биодоступности и вспомогательных веществ.

Вторая линия терапии

Терапии первой линии может быть сменена по нескольким причинам. В случаях резистентности/неудачи терапии смена ИТК является обязательной, которая должна сопровождаться определением мутаций киназного домена BCR-ABL1 (Таблица 5) [70-73]. В случаях непереносимости или осложнений, связанных с лечением, принятие решение о смене терапии может быть субъективной и зависит от пациента, врача и возможностей сопутствующей терапии, а также от уровня ответа. В случае «настороженности» смена терапии может быть опцией, но не обязательна, и зависит от наличия РБЛ в качестве цели терапии, а также факторов, связанных с пациентом, таких как возраст, образ жизни, коморбидности и переносимости. В отсутствие мутаций киназного домена BCR-ABL1 нет конкретных рекомендаций по переходу на определённый ИТК 2 поколения. Все ИТК 2 поколения являются эффективными и нет исследований, сравнивающих их друг с другом. Критерии выбора ИТК 2 поколения полностью зависят от пациента, а именно его возраста, коморбидности, токсичности ИТК 1 линии терапии и т.д. Всем пациентам необходимо принимать ИТК ежедневно в ХФ и в ФА/БК. В отсутствие альтернатив ИТК должен быть продолжен даже у пациентов в ХФ, которые не достигли цитогенетического ответа, так как ИТК всё равно предоставляют преимущество в выживании в данной ситуации, хотя нет систематических клинических исследований или биологических теорий, объясняющих это наблюдение. Все ИТК, одобренные для первой линии, доступны для 2 линии терапии в дозах, обозначенных выше. Определение ответа (конечные значения) на 2 линии терапии аналогичны таковым при 1 линии терапии (Таблица 4).

Таблица 5. Рекомендованные ингибиторы тирозинкиназ в случае резистентных мутаций BCR-ABL1

T315I	Понатиниб
F317L/V/I/C, T315A	Нилотиниб, босутиниб^а, понатиниб
V299L	Нилотиниб или понатиниб
Y253H, E255V/K, F359V/I/C	Дазатиниб, босутиниб^аили понатиниб

^а Имеется ограниченная информация по мутациям, ассоциированным с клинической резистентностью к босутинибу in vivo. Некоторые данные in vitro предполагают, что мутация E255K и, в меньшей степени, мутация E255V могут быть малочувствительны к босутинибу.

Лечение после 2 линии

Определение допустимого ответа на 3 и последующие линии терапии не может быть формализован. Однако, ясно, что уровень BCR-ABL1 транскрипта >1% или отсутствие полного цитогенетического ответа (Ph+ >0%) недостаточны для достижения оптимальной выживаемости. Нет сравнительных исследований в данной клинической ситуации и выбор ИТК должен быть основан на профиле чувствительности мутационного варианта киназного домена BCR-ABL1, в частности при наличии мутации T315I эффективности обладает только понатиниб (Таблица 5). При субоптимальном ответе на 2 и более ИТК необходимо рассмотреть аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

Понатиниб

Понатиниб (Iclusig®, Takeda/Incyte) – это ИТК 3 поколения, более мощный, чем все остальные ИТК [74-77]. Понатиниб одобрен для лечения пациентов с BCR-ABL1^T315I мутацией и для пациентов, резистентных к 2 и более ИТК [74]. У пациентов с резистентности к ИТК 2 поколения без специфических мутаций понатиниб более предпочтителен, чем альтернативные ИТК 2 поколения, если только кардиоваскулярные факторы риска не исключают его назначение [75,77].

Одобренная FDA доза понатиниба составляет 45 мг 1 раз в день. Кардиоваскулярная токсичность наблюдается у 30% пациентов и может быть дозозависимой. Экспертная группа предлагает редуцированную стартовую дозу понатиниба (30 или 15 мг в день) для пациентов с меньшей степенью резистентности или множественной непереносимостью ИТК, особенно при наличии кардиоваскулярных факторов риска. Доза может быть повышена при необходимости. Экспертная группа рекомендует стартовую дозу 45 мг в день только у пациентов с T315I, или компаундными мутациями, или при прогрессировании в ФА/БК. Необходимо уделять большое внимание контролю артериальной гипертензии, гиперлипидемии, сахарного диабета и избавлению от курения для снижения риска артерио-окклюзионных событий. Неизвестно, имеет ли преимущество профилактический приём ацетилсалициловой кислоты или антикоагулянтов. Предварительные данные показывают: если достигнут полный цитогенетический ответ или БМО, ежедневная доза может быть снижена до 15 мг с пристальным мониторингом активности заболевания и токсичности. При необходимости можно рассмотреть проведение аллоТГСК.

Терапия продвинутых фаз ХМЛ

К счастью, прогрессирование ХМЛ до продвинутой фазы стало наблюдаться реже. Конечная фаза ХМЛ включает в себя раннее прогрессирование с появлением дополнительных хромосомных аберраций высокого риска и позднее прогрессирование с нарушением кроветворения и пролиферацией бластных клеток. Бластный криз – это поздняя черта прогрессирования ХМЛ [93]. В настоящее время диагностика основывается на проценте бластов (20 или 30%) в крови или костном мозге [6, 94]. Не все пациенты, умирающие от ХМЛ, достигают уровня бласт-определяемого БК [95]. После возникновения БК выживаемость обычно составляет менее 1 года со смертельным исходом по причине инфекций или кровотечений.

Ранними признаками прогрессирования ХМЛ являются выявление дополнительных хромосомных аберраций [16–18], соматических мутаций [90, 91], а также иногда клиническое ухудшение без явной причины. Проточная цитометрия позволяет дифференцировать лимфоидные и миелоидные БК, что необходимо для выбора терапии. Лимфоидный БК имеет больше вариантов терапии и лучшие результаты по сравнению с миелоидным БК.

После мутационного анализа КД BCR-ABL1 тактика терапии состоит в применении интенсивной комбинированной химиотерапии с или без ИТК в качестве подготовки к алло-ТГСК, если она может быть проведена (Таблица 6). У пациентов с резистентностью к препаратам 2 поколения ИТК без специфических мутаций понатиниб предпочтительнее, чем ИТК 2 поколения при условии отсутствия сердечно-сосудистых факторов риска [77]. У пациентов, которые не переносят интенсивные схемы химиотерапии, следует рассмотреть более паллиативный подход с менее интенсивной терапией в соответствии с иммунофенотипом.

Таблица 6. Рекомендации по стратегии терапии заключительных фаз ХМЛ

Предоствращение путём элиминации BCR-ABL1	Терапия ИТК
Появление дополнительных хромосомных аберрация высокого риска	Тщательно наблюдать, рассмотреть вопрос об интенсификации лечения (понатиниб, ранняя алло-ТГСК)
Манифестация с бластного криза	Начало терапии с иматиниба, далее 2ПИТК в соответствие с КД-мутационным статусом.
Резистентность к 2ПИКТ (в первой или второй линии терапии)	Понатиниб или экспериментальный агент. Оценка для алло-ТГСК, поиск донора.
Отсутствие ответа на понатиниб	Высокий риск прогрессирования, рекомендуется ранняя алло-ТГСК
Фаза акселерации	Лечить как пациентов с высоким риском; перейти к рассмотрению алло-ТГСК, если ответ не является оптимальным.
Прогрессирование до бластного криза	Попытка возврата к ХФ2. Результаты с имеющимися на данный момент ИТК оставляют желать лучшего. Рекомендуется добавление к ИТК химиотерапии на основе схем ОМЛ для миелоидного БК (таких как дазатиниб или понатиниб + FLAG-IDA) или всех схем для лимфоидного БК (таких как иматиниб или дасатиниб + гиперфракционированный CVAD). Выбор ИТК должен быть основан на предшествующей терапии и BCR-ABL1 КД-мутационном статусе. После достижения ХФ2 немедленно провести алло-ТГСК.

 

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК)

В первой хронической фазе ХМЛ алло-ТГСК может применяться в небольшом количестве случаев резистентного течения или множественной непереносимости ИТК, а также в редких случаях неадекватного восстановления нормального кроветворения. В странах с ограниченными ресурсами алло-ТГСК может быть более приоритетнее, чем ИТК в связи с экономической нагрузкой пожизненной терапии ИТК.

Для пациента, резистентного к препаратам 2-ого поколения ИТК, назначенным в качестве терапии первой или второй линии, вероятность достижения долговременного ответа на альтернативном ИТК 2 поколения является низкой, и следует рассмотреть возможность применения понатиниба или экспериментального агента. На данном этапе пациент также должен начать обследование на возможность проведения алло-ТГСК; должен быть начат поиск донора. Отсутствие ответа на понатиниб после 3-месячного лечения указывает на высокий риск прогрессирования и необходимость ранней трансплантации.

Пациент, заболевание которого манифестировало с фазы акселерации, должен рассматриваться как пациент высокого риска, имеющий необходимость в алло-ТГСК, если полученный ответ на ИТК не является оптимальным. Пациент, прогрессирующий до ФА во время лечения, должен быть немедленно рассмотрен как кандидат на алло-ТГСК. Для пациентов, манифестирующих с ФА или прогрессирующих в ФА, отдаленный исход при любом из имеющихся в настоящее время ИТК неблагоприятный [96]; следует приложить все усилия, чтобы обеспечить возможность алло-ТГСК после достижения контроля над заболеванием. Пациенты, у которых была достигнута 2 хроническая фаза (ХФ2) перед алло-ТГСК показали лучшие результаты при проведении трансплантации [97, 98]. Добавление ИТК к режимам химиотерапии ОМЛ [99, 100] или ОЛЛ [101] повышает вероятность достижения ХФ2. Выбор ИТК должен быть основан на предшествующей терапии и мутационном статусе КД BCR-ABL1. Если ХФ2 достигнута, пациенту должна быть без промедления проведена алло-ТГСК, поскольку БПВ в ФА ниже, а время на алло-ТГСК играет решающую роль [102]. Трансплантация при БК не рекомендуется.

 

Ремиссия без лечения

Значительная часть пациентов достигает глубокой молекулярной ремиссии (ГМР), определяемой как уровни BCR-ABL1 МР⁴ и МР^4.5 в соответствие с IS. В таблице 7 приведены контрольные показатели ГМР, которые можно ожидать через 5 и 10 лет [36, 37, 40, 41, 52]. Результаты наблюдения пациентов, получавших босутиниб в качестве 1 линии терапии, пока не доступны. Прекращение лечения может быть рассмотрено, если достигнута устойчивая ГМР достаточно большой продолжительности.

Таблица 7. Частота глубокой молекулярной ремиссии (МР4 и МР4.5) на терапии иматинибом, нилотинибом и дазатинибом к 5 и 10 годам.

Исследования		5 лет (%)	10 лет (%)
CML-Study IV^a, [ 36, 37 ]	Иматиниб MR^4	68	81
	Иматиниб MR^4.5	53	72
ENESTnd^b, [ 41, 52 ]	Нилотиниб MR^4	66	73
	Нилотиниб MR^4.5	54	64
	Иматиниб MR^4	42	56
	Иматиниб MR^4.5	35	45
Dasision^c, [ 40 ]	Дазатиниб MR^4.5	42	НД
	Иматиниб MR^4.5	33	НД

Показатели ГМР в этих исследованиях нельзя сравнивать напрямую из-за различных методов оценки. НД нет данных

^а Иматиниб (n = 1442)

^b Нилотиниб 300 мг два раза в день (n = 282), иматиниб 400 мг в день (n = 283)

^c Дазатиниб 100 мг один раз в день (n = 259), иматиниб 400 мг в день (n = 260)