Выделение через желудочно-кишечный тракт

С экскрементами веще­ство или его метаболиты выделяются в результате неполного всасывания в желудочно-кишечном тракте; при билиарной экскреции без последующей реабсорбции в кишечнике или в результате выделения слизистой желудочно- кишечного тракта. Эти процессы могут происходить и изолированно и в комплексе.

Под интестинальной (кишечной) экскрецией понимают процесс пере­хода вещества или его метаболитов из крови в просвет кишечника с после­дующим выделением с фекалиями.

Некоторые вещества выделяются в значительном количестве уже в же­лудке (морфин и другие алкалоиды). Это наблюдается даже при паренте­ральном способе введения указанных соединений и является следствием зна­чительного различия рН крови и содержимого желудка. Токсиканты, способ­ные выделяться в просвет желудка, в кислой среде находятся в ионизирован­ной (протонированной) форме и потому не всасываются обратно в кровь. Однако если при переходе в кишечник (щелочная среда), выделившееся ве­щество вновь превращается в неионизированную форму, оно всасывается об­ратно в кровь и не выделяется из организма. В подобных ситуациях весьма полезной процедурой, позволяющей существенно ускорить удаление токси­канта из организма является промывание желудка.

Жирорастворимые вещества могут выделяться в просвет кишечника путем простой диффузии, однако вследствие реабсорбции, их концентрация при этом не будет превышать концентрацию в плазме крови. Тем не менее, сравнение в эксперименте интенсивности выделения жирорастворимых ве­ществ почками и кишечником показывает, что преобладает кишечная экс­креция.

Некоторые соединения, например моночетвертичные азотсодержащие вещества (N-метилскополамин, N-метилникотинамид, тетраэтиламмоний и т.д.) после внутривенного введения экспериментальному животному обна­руживаются в просвете кишечника.

Выделение с калом характерно для тяжелых металлов. Экскретируются элементы в связанной с белками форме. Например, выведение свинца и кад­мия существенно увеличивается при увеличении в рационе белка. Выделение через желудочно-кишечный тракт для металлов имеет большее значение, чем для органических веществ, а для некоторых этот путь является основным

Выделение печенью

В отношении ксенобиотиков, попавших в кровоток, печень выступает и как основной орган их метаболизма и как орган экскреции. Печень выделяет химические вещества в желчь, причем не только экзогенные, но и эндогенные, такие как желчные кислоты, желчные пигменты, электроли­ты. Выделяющиеся вещества должны проходить через барьер, образуемый эн­дотелием печеночных синусов, базальной мембраной и гепатоцитами.

В процессе экскреции ксенобиотиков печенью осуществляется в два этапа: захват гепатоцитами и выделение в желчь. Оба этапа могу проходить либо в форме простой диффузии, либо активного транспорта. Механизм вы­деления определяется строением вещества.

Захват гепатоцитами молекул липофильных веществ происходит путем простой диффузии, а органических анионов (оротовая кислота, рифампицин) и катионов (четвертичные аммониевые соединения), металлов (железо, кадмий), а также некоторых эндогенных веществ (билирубин, желчные кислоты) - пу­тем активного транспорта. Захват гепатоцитами и билиарная экскреция высо­комолекулярных веществ и белков осуществляется путем пиноцитоза. Били­арная экскреция неорганических ионов осуществляется путем диффузии. Ак­тивным транспортом экскретируются желчные кислоты, билирубин, стероиды, органические анионы, многие нейтральные органические соединения.

Свободная диффузия токсикантов, связанных с белками плазмы крови, практически не возможна и они могут удаляться из плазмы путем пиноцитоза.

Как известно в печени осуществляется метаболизм многих веществ. Ксенобиотики, попавшие в гепатоциты, распределяются между цитозолем и фиксируются различными протоплазматическими структурами. Часть соеди­нений, в том числе и эндогенных (билирубин), находится в цитозоле в связанной с белками форме, что также имеет значение для их элиминации и детоксикации.

Гепатоциты синтезируют специальные белки, ответственные за выве­дение ксенобиотиков из клеток, это так называемые мультиспецифичные пе­реносчики органических анионов (MRP) и р-гликопротеины (p-GP). Оба типа белков первоначально были обнаружены в клетках резистентных к токсиче­скому действию противоопухолевых препаратов. Позже было установлено, что их функция - активный транспорт ксенобиотиков через клеточные мем­браны. MRP способны переносить лиганды, конъюгированные с глутатионом, глукуроновой кислотой, сульфатом. Таким образом, 2-я фаза метабо­лизма не только превращает вещества в более растворимые в воде, но и «под­готавливает» их к активному транспорту за пределы клетки. p-GP транспор­тируют в основном липидорастворимые ароматические соединения с моле­кулярной массой 300-500 дальтон и амфифильные молекулы, содержащие катионную аминогруппу.

В желчи в том или ином количестве обнаруживаются вещества, отно­сящиеся практически ко всем классам химических соединений. В соответст­вии со значением коэффициента СЖ/СП (СЖ - концентрация в желчи; СП - концентрация в плазме крови) ксенобиотики могут быть разделены на три группы.

Вещества, выделяющиеся печенью путем простой диффузии, могут оказаться в желчи лишь в концентрации, равной его концентрации в плазме крови (СЖ = СП). Так, для ионов Na+, K+, Cl- коэффициент СЖ/СП прибли­зительно равен 1,0. Для веществ, попадающих в гепатоцит, а затем и в желчь, с помощью механизмов активного транспорта, коэффициент СЖ/СП может быть существенно выше 1,0. Как правило, активно выделяются печенью амфифильные вещества, содержащие в молекуле как полярные, так и неполяр­ные группы. У некоторых соединений, нашедших применение в клинической практике, значение коэффициента СЖ/СП очень велико

(прокаинамид-этобромид - 118, хинин - 19,7). Из веществ, активно секретируемых в желчь, наиболее изученным является бромсульфолеин. У крыс при введении в дозе 5 мг/кг лишь 10% сохраняется в плазме крови, а 90% перехо­дит в ткани, из них 80% - в печень, с последующим выделением в желчь.

Некоторые химические вещества плохо проникают в гепатоциты и желчь. Для них коэффициент СЖ/СП меньше 1,0. Это например, инсулин, фосфолипиды, белки.

Молекулярная масса соединения является важнейшим фактором, опре­деляющим путь его элиминации. Существует порог, ниже которого распола­гаются вещества, выделяющиеся преимущественно через почки, выше - через печень. Значение порога достаточно условно, поскольку неодинаково у пред­ставителей различных видов: у крыс - 325 дальтон, у морских свинок - 400, у кроликов - 475.

Попавшие в желчь вещества увеличивают ее осмотическое давление, что вторично способствует переходу в этот секрет воды и растворенных в ней ионов. Вследствие этого ксенобиотики, активно выделяющиеся в желчь, в той или иной степени обладают желчегонным действием.

Скорость выведения некоторых веществ в желчь весьма велика. На­пример период полувыведения бензапирена печенью крыс после внутри­венного введения составляет около 1,7 минуты, т.е. в течение 5 минут выде­ляется около 60% от введенной дозы. Однако это совсем не означает, что с такой же скоростью вещество выводятся из организма. Дело в том, что если с желчью выделяется липофильное соединение, то в просвете кишечника, оно подвергается быстрой обратной резорбции и по системе портальной вены вновь поступает в печень - развивается «внутрипеченочная циркуляция» ксе­нобиотика. Поэтому жирорастворимые вещества (в том числе и бензапирен) надолго задерживаются в организме. Их элиминация возможна лишь в ре­зультате биотрансформации в печени или других органах. Таким образом, путем билиарной экскреции из организма с калом могут выделяться только плохо растворимые в липидах соединения.

Металлы, задерживающиеся преимущественно в печени, мало выво­дятся с мочой, а равномерно распределяющиеся в организме - покидают его двумя путями: быстро - через почки и более медленно - через желудочно- кишечный тракт.

Другие пути выведения

Важное значение имеет выведение токсиче­ских веществ с молоком. Как правило, в основе появления токсиканта в мо­локе лежит механизм простой диффузии. Этот способ экскреции практически не сказывается на продолжительности нахождения токсикантов в организме, но может лежать в основе появления отдельных признаков интоксикации у новорожденных животных и человека. С молоком у животных выделяются хлорированные углеводороды, главным образом, инсектициды (ДДТ, гекса­хлоран, 2,4-Д), тяжелые металлы (ртуть, селен, мышьяк), а также многие ле­карственные препараты. Элиминация ксенобиотиков в молоко зависит от степени их персистентности в организме. Быстро элиминируемые, хорошо растворимые в воде ксенобиотики таким путем практически не выделяются. Жирорастворимые соединения с большим периодом полувыведения опреде­ляются в молоке порой в значительных количествах. Так элиминация хлорсодержащих инсектицидов в коровье мо­локо может составлять до 25% от введенного количества.

Выделение ксенобиотиков может происходить и через кожу с секретом потовых, сальных, слюнных желез. Так выделяются из организма этиловый спирт, ацетон, фенол, хлорированные углеводороды и др. Известно, что со­держание сероуглерода в поте превышает его концентрацию в моче в три раза. С потом выделяются такие металлы, как ртуть, медь, мышьяк.

Эти способы экскреции практически не сказываются на продолжитель­ности нахождения токсикантов в организме, поэтому в общем балансе выде­ления токсических соединений эти пути не играют существенной роли, но они могут иметь значение в развитии интоксикации.