Генные (точечные) и геномные, хромосомные аберрации.

Место мутации в любой точке гена называют сайтом.

Генные мутации затрагивают структуру гена, качественное изменение самого гена, связаны с изменением последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК.

Механизмы:

1) замена пар оснований в молекуле ДНК;

2) делеция одной пары или группы оснований;

3) вставка одной пары или группы пар оснований;

4) перестановка положений нуклеотидов внутри гена.

Мутации, связанные с заменой пары комплементарных нуклеотидов двухцепочной молекулы ДНК на другую пару нуклеотидов, приводят к изменению структуры отдельных триплетов кодирующей нити этой молекулы.

Замена одной пары нуклеотидов на другую может так изменить смысл соответствующего триплета в 3^I – 5^I – нити ДНК, что он приобретает способность кодировать другую аминокислоту. Такие мутации часто называют миссенс-мутациями (от англ. miss – потеря, отсутствие + sens – смысл, значение).

В отдельных случаях при замене нуклеотидов возникают мутации, называемые нонсенс-мутации (от англ. nonsense - бессмыслица), при которых обычный кодон той или иной аминокислоты превращается в стоп-кодон (УАА, УГА, УАГ). Такая мутация вызывает преждевременное прекращение (терминацию) процесса транскрипции информации соответствующего гена.

Принципиально иной характер имеют генные мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания генетической информации. Они возникают при включении (вставке, инсерции) либо выпадении (делеции) одной или нескольких пар нуклеотидов. При этом изменяется структура всех триплетов исходной нуклеотидной последовательности кодирующей нити ДНК, начиная с точки, в которой произошло нарушение, и заканчивая стоп-кодоном на 5^I – конце такой последовательности. Следовательно, нарушится и вся аминокислотная последовательность кодируемого полипептида, т.е. в клетке будет синтезироваться “бесмысленный” белок.

Хромосомные аберрации выражаются в изменении размеров и структуры хромосом. К внутрихромосомным мутациям относятся: 1) делеции или нехватки - потери того или иного участка хромосом от одного гена до блока генов разной величины; 2) дупликации- добавление отдельных генов или блоков генов к основному набору; 3) инверсии - поворот блока генов внутри хромосом на 180 градусов.

К межхромосомным мутациям относится явление транслокации, т.е. обмен участками между хромосомами, что приводит к образованию двух новых хромосом.

                   Делеции и дупликации могут изменять численность отдельных генов в генотипе индивидуума, что приводит к соответствующим фенотипическим проявлениям. Значительные по размерам делеции обычно бывают летальными в гомозиготном состоянии, когда как очень мелкие делеции чаще всего не являются непосредственной причиной гибели гомозигот.

                   Инверсия возникает в результате полного разрыва двух краёв хромосомного участка с последующим поворотом этого участка на 180^о и воссоединением разорванных концов. Появляющиеся при этом перестановки в расположении генов отдельной хромосомы (перестройки группы сцепления) также могут сопровождаться нарушениями экспрессии соответствующих генов.

                       

Геномные мутации: 1) полиплоидия – когда в ядре происходит увеличение количества геномов. Полиплоидные формы могут быть триплоидами (3n), тетраплоидами (4n), пентаплоидами (5n) и т.д. 2) гаплоидия – когда каждая хромосома представлена в наборе в единичном числе; 3) изменение числа хромосом за счет добавления или утерь отдельных хромосом – анеуплоидия, которая может быть представлена тремя основными типами изменений: а) моносомия при потере одной хромосомы из набора; б) полисомия - при добавлении одной из некоторых хромосом в наборе; в) нулисомия – при потере обоих гомологов пары хромосом (2n-2, 4n-4 и т.д.).

Причины мутаций

                   Установлено, что появление мутаций детерминируется изменениями в молекулах ДНК, возникающими на основе нарушений в метаболизме организма и под прямым влиянием факторов среды. Эти принципы современной теории мутаций показывает всю опасность загрязнения среды мутагенами.

                   Причины появления мутаций могут корениться в естественных условиях среды, в особенностях обмена веществ. Мутации, возникающие от этих причин, получили название естественных, или спонтанных, мутаций. В наше время обнаружено много факторов, с помощью которых мутации могут быть вызваны искусственно. Мощным мутагеном является действие разных видов радиации, химические мутагены и другое. Мутации, получаемые под их воздействием, называют индуцированными мутациями.

                   Факторы, вызывающие мутации, называются мутагенами. Факторы окружающей среды называются экзомутагены, а продукты метаболизма в организме, способные вызвать мутации, называются эндомутагенами.

Экзомутагены поступают в организм человека из атмосферы, с водой, пищей, с лекарственными препаратами. Экзомутагены классифицируются на физические, химические и биологические. К физическим мутагенам относятся все виды ионизирующего излучения (электромагнитные и корпускулярные). К более слабым физическим мутагенам относятся колебания t^o, давления, ультразвук, инфразвук, вибрация, шум (производственный).

                   Химические мутагены характеризуются большим многообразием и имеют природное и антропогенное происхождение. Особые опасения вызывают искусственно синтезированные химические соединения – ксенобиотики различной природы: микотоксинов, нитрозосоединений, растительных алкалоидов, гетероциклических аминов, флавоноидов, отдельных ароматических углеводородов и т.д.

К биологическим мутагенам относятся вирусы, простейшие, бактерии, гельминты. Вирусы - «живые» мутагены, они приносят в клетки собственную генетическую информацию, изменяя хромосомный аппарат (онкогенные вирусы, ретровирусы оспы, гриппа, коревой краснухи). Ретровирусы например вызывают лейкозы у людей, увеличивают число аутоиммунных болезней (эритематозная волчанка, аутоиммунный гломерулонефрит). 

 

                           Генетический полиморфизм.

 

  Полиморфизм – отличия последовательности ДНК в геноме у представителей одного вида.

  В отличие от мутаций, приводящих к патологическим изменениям и снижающих жизнеспособность, генетические полиморфизмы проявляются менее очевидно. Далеко не всегда они являются нейтральными, чаще они приводят к появлению измененных белковых продуктов и их функциональной активности. Так, однонуклеотидные замены (SNP) в экзонах гена влияет на изменение третичной структуры белка, пострансляционную модификацию. При этом функциональный спектр таких белков сильно меняется от практически нейтрального эффекта до полного нарушения функции белкового продукта. В определенных условиях некоторые генетические полиморфизмы могут предрасполагать, либо, наоборот, препятствовать проявлению различных заболеваний. Гены, аллельные варианты которых при наличии определённых условий предрасполагают к определенным заболеваниям называются генами предрасположенности. Таким образом, гены предрасположенности - это мутантные гены, которые совместимы с рождением и жизнью в постнатальном периоде, но при определенных неблагоприятных условиях способствуют развитию того или иного заболевания (кардиомиопатии, атеросклерозу, эссенциальной гипертензии, бронхиальной астме, ИБС, сахарного диабета типа I, II, поликистоза почек, псориаза, эпилепсии.