Глп типа I глп типа пь

При стоянии пробирки с плазмой крови на                       При ПЬ типе ГЛП повышены уровни ХС-ЛНП и

холоде ХМ всплывают на поверхность в виде            ХС-ЛОНП. У лиц со lib типом наблюдается комбиниро-

сливкообразного слоя, в то время как нижележа-      ванная ГЛП, то есть повышены концентрации ОХС и ТГ.

щая плазма остается прозрачной. Этот тест    Этот тип ГЛП предполагает вероятность наличия различ-

нередко применяют для дифференциальной диа-                ньгх врожденных дефектов в первичной структуре апопро-

гностики I и V типов ГЛП. В последнем случае       теинов, эстераз и липид-переносящихбелков (полигенная

плазма остается мутной из-за повышенного   патология); результатом многих единичных мутаций явля-

содержания ЛОНП. Для I типа ГЛП характерно    ется нарушение гидролиза ТГ в ЛОНП, содержащих олеи-

изолированное повышение ХМ. ХС и ТГ могут       новую, линолевую и линоленовую ЖК. В эти полигенные

быть умеренно повышены. Первичной причиной        нарушения липолиза не включают дефекты первичной

ГЛП I типа обычно является дефицит ЛПЛ или                 структуры каталитического домена постгепариновой Л ПЛ

дефицит ее кофактора апопротеина С. В этих              и ее кофермента апо С-П. ПЬ тип ГЛП наблюдается у

случаях нозологическая форма заболевания про-   больных с комбинированной семейной гиперлипидемией,

является либо как семейная ГТГ I фенотипа,                                     СД 2 типа, нефротическим синдромом,

либо как семейная гиперхиломикронемия.                         Вероятность развития атеросклероза у носителей

Наследственный дефект активности постгепа-                                                     ПЬ типа ГЛП высокая,

риновой ЛПЛ или апо С-П проявляется с детства.                                                                     ГЛП типа III

Патогенез - нарушение гидролиза ТГ в ХМ и                      Ш тип ГЛП проявляется повышением ЛПП и, как

ЛОНП с накоплением преимущественно пре-л-       следствие, ХС и ТГ. Это довольно редкий вид нарушений

ХМ; I тип ГЛП встречается редко и обычно не           липидного обмена, ассоциирующийся с фенотипом Е2/

ассоциируется с развитием атеросклероза. Однако       Е2 апобелка Е, при котором рецепторы печени хуже,

ремнанты, образующиеся в процессе гидролиза          нежели при других фенотипах апо Е, связывают ЛПП,

ХМ, могут при определенных обстоятельствах       которые накапливаются в плазме крови. Более того, III

(дефект рецепторного связывания) быть атероген-   фенотип клинически проявляется только при сочетании с

ными. 1 фенотип ГЛП иногда наблюдается у боль-       нарушениями метаболизма, в частности, у больных с

ных с системной красной волчанкой.                      метаболическим синдромом и СД. При подозрении на III

фенотип существенным подспорьем в диагностике явля­ется электрофорез сыворотки крови в агарозном геле. На электрофореграмме в этом случае выявляется характерная широкая бета полоса, отражающая высокое содержание в крови ЛПП. Носители III типа ГЛП, страдающие вышеу­казанными метаболическими расстройствами, имеют высокий риск развития атеросклероза. ГЛП типа IV

IV тип ГЛП проявляется повышенной концентрацией
ЛОНП и ТГ. Это распространенный тип ДЛП, он встреча­
ется у 40% больных с ГЛП. IV фенотип может быть отра­
жением семейной ГТГ, а также частым проявлением вто­
ричных нарушений липидного обмена. Природа моно-
(поли)генного дефекта ГЛП IV типа остается неясной. В
основе механизма развития лежит замедление гидролиза
ТГ в составе пре-л-ЛОНП при нормальной активности
постгепариновой Л ПЛ и нормальном рецепторном погло­
щении л-ЛОНП клетками путем апо Е/В-100 рецепторно-
го эндоцитоза. Семейную ГТГ фенотипа IV характеризует
умеренная гипертриглицеридемия, которая связана с
накоплением в плазме крови пре-л-ЛОНП. В комбинации
с низкой концентрацией ХС-ЛВП этот фенотип обладает
высокой атерогенностью, в особенности у больных с СД.

ГЛП типа V

V тип ГЛП встречается редко. Он характеризуется
одновременным повышением концентрации ХМ и
ЛОНП, ТГ и умеренным повышением концентрации ХС.
Нозологическая форма заболевания - семейная ГЛП типа
V Этиология остается неясной, возможно, что в основе
этого метаболического нарушения лежит врожденная
недостаточность активности р-лецитин-холестерин-
ацилтрансферазы. Патогенез обусловлен нарушением
синтеза пре-л-ХМ, пре-л-ЛОНП и пре-л-ЛНП моноено-
вых эфиров ХС. Следствием этого является накопление в
плазме крови пре-л-ХМ, -ЛОНП и -ЛНП и нарушение
поглощения клетками насыщенных и полиеновых ЖК.

Обычно четкой связи между V типом ГЛП и разви­тием атеросклероза нет. Однако выраженная ГТГ, которая сопутствует этому типу, опасна развитием ост­рого панкреатита.

6.3. Методы диагностики дислипидемии

Современными физико-химическими методами опре­деления гетерогенности ЛНП являются: капиллярный ЭФ, высокоэффективная жидкостная хроматография,

зональное ультрацентрифугирование в вертикальном роторе и метод ЯМР-спектроскопии, которые дают иден­тичные результаты. Во фракции ЛНП выявляют четыре субфракции - большие, средние, малые и очень малые ЛНП. При этом процентное соотношение четырех субф­ракций ЛНП, которое получают при применении каждого из методов является разным; в силу этого положительная корреляция между относительными величинами отде­льных субфракций ЛНП находится на грани достовернос­ти. Это зависит от того, что в каждом из методов разделе­ние субфракций ЛНП происходит на основании разных параметров: 1) при капиллярном ЭФ это заряд ЛНП, 2) при жидкостной хроматографии в геле это размеры и параметры поверхности ЛНП, 3) при зональном ультра­центрифугировании — это гидратированная плотность субфракций ЛНП, 4) при ЯМР-спектроскопии это оценка липидов, связанных с апо В-100. Наиболее достоверными данными соотношения субфракций ЛНП мы считаем те, которые получены методом ЯМР-спектроскопии при определении гетерогенности неполярных липидов. Именно липиды, которые связаны с молекулой апо В-100 в каждой из субфракций ЛНП, и определяют конформа-цию, пространственную, стерическую форму молекулы и фомирование апо В-100 лиганда. Разрешающая способ­ность капиллярного ЭФ намного выше, по сравнению с зональным ЭФ в геле агарозы. Используя его, удается раз­делить 4 субфракции ЛВП, одну фракцию ЛОНП и 4 субфракции ЛНП, включая ЛПП; четвертая субфракция ЛНП на ЭФ бывает не всегда. Метод дает возможность проследить за динамикой содержания субфракций ЛВП в процессе гиполипидемической терапии семейной патоло­гии или лечении вторичных форм ГЛП при заболеваниях печени и почек. Следует заметить, что при фенотипирова-нии семейных форм ГЛП по Д. Фредриксону, фракцию а-ЛП (ЛВП) не используют. Вместе с тем, определение субфракций ЛВП позволяет дифференцировать редкие формы врожденной патологии, такие как семейная недо­статочность а-ЛХАТ, которая у человека и приматов нару­шает поглощение клетками ЭС поли-ЖК, приводя к ате­росклерозу, и семейная гиперальфалипопротеинемия, для которой характерна наоборот резистентность к атероскле­розу. Методы капиллярного ЭФ, высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонках с гелем и метод ЯМР-спектроскопии можно использовать для целей фенотипирования семейных форм ГЛП.

Первичные нарушения липидного обмена

В разделе содержатся материалы, переведенные и адаптированные из британского руководства по диа­гностике и терапии пациентов с семейной гиперхолес-теринемией Национального центра первичной профи­лактики и Королевского колледжа общей практики:

Identification and management of familial hypercholesterolemia (FH): Full guideline-draft version,. National Collaboration Centre for Primary Care and Royal Colledge of Gen eral Practitioners: Feb 2008: (с разрешения S. Humphries).

Около 250 миллионов людей во всем мире подвер­жены высокому риску раннего развития атеросклероза из-за наследования дефектных генов, регулирующих метаболизм липидов и липопротеинов. СГХС — забо­левание с аутосомно-доминантным типом наследова­ния, характеризуется мутацией гена, который кодирует образование ЛНП-рецептора на мембране клетки. Если пациент получает дефектный ген от одного роди­теля, то у него развивается гетерозиготная форма СГХС (частота встречаемости в популяции 1:500), если

 

 

 

от двух родителей, то развивается очень редкая форма диагностики не всегда подтверждает диагноз СГХС.

заболевания - гомозиготная форма СГХС (частота   По результатам датского исследования, у 40% пациен-

встречаемости в популяции 1:1000000).                   тов с определенным диагнозом СГХС не удалось найти

мутаций гена, вероятно, из-за большого числа их мута-

9.1.                                                                       Алгоритмы диагностики СГХС ций, определяющих развитие СГХС.
Диагноз СГХС ставится на основании высокого

уровня ХС-ЛНП, наличия ксантом, утолщения ахил- 9.3. Гомозиготная форма семейной

ловых сухожилий, ксантеллазм, и оценки по одному из гиперхолестеринемии

диагностических алгоритмов. Диагноз гомозиготной Для этой формы заболевания характерны следую -
формы СГХС весьма вероятен, если уровень ХС-ЛНП щие клинические и лабораторные признаки:
превышает 13 ммоль/л. Для постановки диагноза необ- • раннее начало ИБС, иногда в возрасте 5-10 лет,
ходимо иметь как минимум два результата анализов, но чаще во второй декаде жизни, без лечения пациен-
свидетельствующих о повышении уровня ХС-ЛНП. ты погибают в возрасте 30-40 лет;
Отсутствие у пациента ксантом и утолщения ахилло- • выраженная ГХС с уровнем общего ХС, превы-
вьгх сухожилий более 1,3 см не исключает диагноз шающим значения 15-20 ммоль/л;
СГХС. Для подтверждения доминантного характера • уровень ТГ, как правило, не превышает нормаль-
наследования необходимо собрать семейный анамнез ных значений;

и убедиться в том, что у ближайших родственников • клинические проявления: ИБС, атеросклероз

больного значительно повышен уровень ХС-ЛНП.   корня аорты, атероматоз створок аортального клапана

Пациентам с СГХС должен быть предложен тест ДНК- с развитием его стеноза, туберозный и сухожильный

диагностики для подтверждения наследственного  ксантоматоз с локализацией на разгибательныхповерх-

характера заболевания. К настоящему времени в мире ностях пястно-фаланговых, локтевых, коленных сус-

существуют три научных группы, разработавших реко- тавов, утолщение ахилловых сухожилий;
мендации для больных с СГХС (US MedPed Programm, • наличие вышеперечисленных признаков в раз-

the Simon Broom Register Group (UK), Датские диаг- личной степени у родителей и ближайших родствен-

ностические критерии Dutch Lipid Clinic Network). В ников больного;

Таблице 5 представлены критерии диагностики СГХС,    • терапия статинами, как правило, малоэффективна,

применяемые в Великобритании.