Поведенческие парадигмы в лаборатории

 

При исследовании агрессии у лабораторных животных основное внимание уделяли некоторым моделям, позволяющим оценить действие лекарственных средств или других вмешательств. Полезность таких моделей для клинической практики весьма ограничена, а результаты следует интерпретировать с осторожностью.

В качестве модели наступательной агрессии использовали спровоцированные изоляцией драки (межсамцовые) мышей (Yen et al., 1959) и хищную агрессию у крыс или кошек; в качестве модели оборонительной агрессии — вызванные шоком драки у крыс и у животных других видов.

• Драки, обусловленные изоляцией, подобны конкурентному или территориальному поведению, вызванному фрустрацией, но эта модель не применима непосредственно к животным (обоих полов), живущим социальными группами (Benton, 1981).

• Предполагается, что драки крыс, индуцированные шоком, относятся к оборонительной агрессии (Johnson, 1972), хотя некоторые ученые считают это мнение противоречащим этологическим представлениям (Benton, 1981).

• В экспериментальных моделях хищной агрессии, таких, как убийство крыс кошками (Wasman, Flynn, 1962), посредниками выступают совсем иные нейробиологические системы, чем при других типах агрессии (Moyer, 1968).

 

Хищная агрессия

 

При хищной агрессии не наблюдается состояния аффекта, или автономного возбуждения, поэтому использование ее в качестве модели агрессивного поведения представляется спорным (Bell, Неррег, 1987). Приведенные ниже факты демонстрируют различие в механизмах, участвующих в возникновении хищной и аффективной форм агрессии.

• Стимуляция латеральной зоны гипоталамуса у кошек заставляет их убивать крыс, но не вызывает агрессии по отношению к исследователям;

• Стимуляция медиальной зоны гипоталамуса вызывает противоположный эффект: кошка нападает на исследователя и игнорирует крысу (Wasman, Flynn, 1962);

• В отличие от аффективных форм агрессии хищная агрессия практически не зависит от уровня тестостерона (Moyer, 1968; Piacente,

1986).

Агрессия, обусловленная раздражением

Нейрохирургическое вмешательство может изменить характер проявления агрессии или же порог агрессивности. В опытах с разрушением отдельных участков лимбической системы наблюдалось либо подавление агрессивного поведения (Kluver, Вису, 1937), либо усиление его (Roberts, Kiess, 1964). Например, повреждение вентрального гипоталамуса вызывало приступы ярости с нападением на случайную цель (Wasman, Flynn, 1962). Эти опыты наглядно показали регуляторную роль лимбической системы в формировании агрессивного поведения.

“Агрессия, обусловленная раздражением” — общий термин, относящийся к упомянутым атакам на случайную цель, но этот термин неспецифический, поскольку он охватывает несколько типов агрессии, разных по своим этологи-ческим (и, возможно, физиологическим) характеристикам. При исследовании этого поведения нейрохирургическими методами возникают трудности с интерпретацией результатов из-за малой специфичности процедуры воздействия; за это же критикуют и методы электростимуляции. Так, например, стимуляция разных зон головного мозга вызывает одни и те же поведенческие реакции.

В нескольких исследованиях были сделаны попытки применить экспериментальные подходы к изучению нормального социального поведения животных. Например, по данным одного из них, экспериментальное повреждение перегородки (септы) повышало степень доминирования доминантных мышей, а подчиненные мыши становились ещё более подчиненными (Sodetz, Bunnell, 1967). В другом исследовании электростимуляция передней зоны гипоталамуса у макака резус, пребывавшего в подчиненном положении, искусственно изменила его иерархическое место, вызвав стойкое агрессивное поведение по отношению к доминирующему сородичу (Robinson et al., 1969).

Агрессию, обусловленную раздражением, усугубляют стресс и фрустрация, состояние целеустремленной активности (драйв) и наличие помехи какому-то поведению, например пищевому (Scott, 1948). Установлено, что моделируемая в лабораторных условиях агрессия, вызываемая раздражением, неспецифична в отношении как стимулов, так и раздражителей (включая неодушевленные предметы), поэтому она не полностью соответствует агрессии, проявляющейся в социальной среде. Таким образом, значение подобных экспериментов для клинических исследований поведения животных представляется сомнительным.

 

Гормоны и агрессия

 

У многих видов животных самцы агрессивнее самок. В социальных группах собак важной причиной конкурентной борьбы между самцами за место в иерархии является получение более широких репродуктивных возможностей. Тот факт, что кобели намного агрессивнее сук, связывают с наличием у них - в настоящий момент или ранее - высокого уровня андрогенов.

Андрогены обусловливают половой диморфизм многих форм поведения, включая агрессию. Тестостерон абсолютно необходим для развития мужского репродуктивного тракта у плода; в отсутствие этого андрогена формируется женская особь. Самки не подвергаются естественному воздействию тестостерона ни в пре-, ни в постнатальный период. Однако введение эстрогенов вызывает маскулинизацию новорожденных самцов, что объясняется ароматизацией тестостерона в эстроген (эстради-ол) в гипоталамусе. Фактически, на поведение воздействует не тестостерон, а эстрадиол. Это открытие подтверждается результатами введения дигидротестостерона. Дигидротестостерон, который не может ароматизироваться в эстрогены, не дублирует действие эстрадиола или тестостерона на плод или взрослое животное (Tepperman, Tepperman, 1987).

Воспроизводимые и самцами, и самками формы поведения типа хищной агрессии вряд ли обусловлены влиянием андрогенов. Происходящий у самцов (но у не самок) перинатальный гормональный всплеск маскулинизирует головной мозг и физиологически сенситизиру-ет самца к воздействию высоких концентраций тестостерона, достигаемых к моменту наступления половой зрелости. Известно, что типичное для самцов поведение, например мечение мочой и межсамцовая агрессия, проявляется (при соответствующих внешних воздействиях) даже у кастрированных в раннем (препубертат-ном) возрасте кобелей. В отсутствие перинатального тестостерона (т.е. у самок) такое поведение не формируется. Таким образом, стереотип свойственного самцам поведения, включая половую агрессию, закладывается при рождении и в определенной степени сохраняется после кастрации. Это объясняет, почему даже кастрированные кобели чаще, чем суки, проявляют агрессию, например, по отношению к владельцам (Reisner et al, 1994).

Внутриутробная секреция тестостерона влияет на развитие плодов женского пола, если они находятся в окружении мужских плодов или рядом с ними (vom Saal, 1984). В результате у взрослой суки может проявиться маскулинизированное поведение, например мечение мочой или агрессия (Beach, 1974). Однако не все самки, представленные в клинику по поводу агрессивного поведения, находились в утробе в окружении братьев. Следовательно, тестостерон способствует развитию агрессивности у сук, но не является обязательным условием для ее проявления. Эффект внутриутробного воздействия тестостерона на поведение исследовался в основном на лабораторных грызунах; каков этот эффект у собак и кошек до сих пор остается неясным (Hart, Eckstein, 1997).

 

Кастрация

 

Владельцы кобелей и котов соглашаются на кастрацию своих питомцев, поскольку это важно для профилактики и лечения ряда поведенческих проблем (Maarschalkerweerd et al., 1997). После кастрации снижается интенсивность проявления или утрачиваются следующие формы полового поведения:

• у собак - мечение мочой, садка, бродяжничество (Hart, Hart, 1985)

• у кошек - мечение мочой, бродяжничество и агрессия по отношению к другим кошкам (Hart, Barrett, 1973).

Однако лишь некоторые категории агрессивного поведения контролируются с помощью кастрации. Было показано (Hopkins efa/., 1976), что у собак она существенно снижает только агрессию между кобелями (в 60% случаев). В этой работе изучался эффект кастрации только на такие категории агрессии, как вызванная страхом, территориальная и меж-самцовая; агрессия на владельцев, связанная с борьбой за доминирование, не рассматривалась. Тем не менее, можно ожидать снижения и этой агрессии, поскольку агрессия между знакомыми кобелями, в отношении которой кастрация эффективна, связана главным образом с конфликтами доминирования.

 

Овариогистерэктомия

 

Выработка эстрогенов у самок млекопитающих определяет формирование свойственного женским особям полового поведения (Hart, Hart, 1985). Агрессия между двумя самками, живущими у одного хозяина, встречается довольно часто (Sherman efa/., 1996). Для нее характерны безжалостность и стремление нанести раны. Социальная агрессия сук между собой и их агрессия на людей обостряются во время течки, когда повышается уровень циркулирующих эстрогенов.

Анализ результатов овариогистерэктомии (O’Farrell, Peachey, 1990) показал, что те суки, которые до операции отличались агрессивным поведением, после операции демонстрировали повышенную (по сравнению с интактными суками) агрессию на членов семьи. Однако к этим данным следует относиться с осторожностью, поскольку в исследовании участвовали волонтеры, а потому могли иметь место различия между двумя сравниваемыми группами в условиях содержания собак и социальных отношениях. Что касается территориальной и внутривидовой агрессии, то большой разницы между кастрированными и интактными суками отмечено не было. Высказывалось предположение, что удаление яичников (основных источников эстрогенов) позволяет проявиться подавляемым в интактном состоянии чертам поведения, свойственного самцам (Voith, Borchelt, 1982) и примером этого, может быть, служит агрессия, направленная на хозяев.

 

Агрессия и нейромедиаторы

Серотонин

 

Поскольку агрессия по своей сущности - неоднотипное поведенческое явление, в ее нейромодуляции участвует не одна, а несколько ней-ромедиаторных систем. Многочисленные данные указывают на то, что общим “знаменателем” этих систем служит серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) (Mann, 1995). Склонность как к аффективной, так и неэффективной агрессии повышается при нарушении функции центральной серотонинергической системы (Sheard, 1984). Ввиду сложности серотонинергической системы, ее широкого распространения в организме и взаимосвязи с другими системами, результаты исследований на животных иногда противоречивы,- может быть, потому, что из-за разнообразия определений и функций агрессии при сравнительных исследованиях сопоставляют отнюдь не подобное с подобным (Valzelli, Bernasconi, 1979).

Изучение роли серотонина (5-НТ) в формировании поведенческих реакций животного отличается разнообразием как применявшихся методов, так и полученных результатов. На некоторые виды агрессии система 5-НТ оказывает более выраженное влияние (или они в большей степени связаны с изменениями в этой системе), чем другие. Как правило, серотонин модулирует поведенческие реакции путем торможения: создаваемый различными способами дефицит этого медиатора приводит к снятию торможения и импульсивности (Soubrie, 1986; Mehlman efa/., 1994).

Серотонин, агрессия и доминирование. Агрессия возникает не только при искусственном истощении серотонинергической системы головного мозга, но и у животных, имеющих естественно низкий уровень серотонина в ЦНС. Например, снижение функции системы 5-НТ обнаружено у самцов мышей, реагировавших на изоляцию усилением межсамцовой агрессии (Valzelli, Bernasconi, 1979).

Центральную дисфункцию системы 5-НТ связывают с проявлением доминантного и агрессивного поведения и у низших приматов, которых изучали как в лаборатории, так и в условиях естественной среды обитания. По данным целого ряда исследований, низкое содержание 5-НТ коррелирует с агрессией и с проявлением доминирующего или подчиненного поведения. Обнаружено, что наблюдаемое поведение зависит от уровня 5-НТ, а его искусственное изменение влияет на иерархическое положение особи.

Например, у мартышек-верветок, формирующих сравнительно стабильные социальные группы, концентрация серотонина в крови зависит от социального статуса животного, и наиболее высокие ее значения обнаружены у доминирующих особей. Если доминирующее животное удаляли из группы, содержание серотонина в его крови снижалось до уровня, характерного для подчиненных особей; при восстановлении иерархического положения животного уровень серотонина в крови повышался до первоначального (Raleigh et al 1984). Показано также, что изменение содержания серотонина в ЦНС, вызванное в экспериментальных условиях, влияло на социальное поведение этого вида (Raleigh etal., 1991). Интересно, что у мартышек-верветок иерархическое положение самцов зависит от приязненных отношений с самками, т.е. выбор самок определяет, какой из самцов будет доминирующим. По-видимому, у этого вида (и у других мартышек) приобретение высокого иерархического ранга в меньшей степени зависит от проявления агрессии, чем от таких форм поведения, как приближение к самкам и ухаживание (Raleigh et al., 1991).

При этом агрессия у мартышек-верветок коррелирует с относительно низкими уровнями серотонина (Chamberlain et al., 1987). У живущих на воле макаков резус особи, демонстрирующие рискованное поведение и более агрессивные по отношению к сородичам, тоже характеризуются пониженным уровнем 5-гид-роксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК, метаболит серотонина и косвенный показатель его концентрации в центральной нервной системе) в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Авторы этого важного исследования пришли к выводу, что в основе эскалации (интенсификации) агрессии у самцов с низким уровнем 5-ГИУК в ЦСЖ лежит ослабление контроля над импульсивными побуждениями (Mehlman etal., 1994).

Серотонин, импульсивность и ярость. Проведенные ранее исследования человеческой агрессивности послужили основой для представления о биологических причинах агрессии. Приступы ярости, или эпизодическая потеря контроля над собой (Bach-Y-Rita et al., 1971) у человека рассматривались как следствие различных заболеваний, включая эпилепсию (Mark, Ervin, 1970; Elliott, 1982). Однако в большинстве случаев причину выявить не удавалось. Согласно данным одного обширного исследования, пациенты с нарушением самоконтроля в основном не обнаруживали “психических отклонений” в промежутках между приступами ярости (Elliott, 1982), из чего следовало, что агрессивность - это симптоматическое, а не специфическое заболевание.

В соответствии с межвидовой шкалой интенсивности агрессии (Moyer, 1968), имеющей градацию от раздражительности до ярости, термин “ярость” использовался для обозначения внезапной агрессивности собак (в частности, определенных пород) по отношению к людям (Rate, 1987). Однако в подавляющем большинстве случаев агрессия собак представляет собой нормальную реакцию на слабую провокацию, которая остается незамеченной для хозяев. Наиболее близка к ярости, по-видимому, импульсивная агрессия (импульсивное расстройство), но пока этот диагноз подтвердить невозможно.

Исследования проявлений насилия и импульсивности у людей существенно расширили наши знания о роли центральной серотони-нергической регуляции в формировании поведения и социальных отношений. Уменьшение количества 5-ГИУК в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) наблюдалось у склонных к насилию и импульсивных людей при любом уровне психической дисфункции (Linnoila et al., 1983). Эти данные были многократно подтверждены биолого-психиатрическими исследованиями (Mann, 1995). У людей низкий уровень 5-ГИУК в ЦСЖ является индикатором скорее импульсивности, чем склонности к насилию, причем агрессия — лишь одно из проявлений генерализованной импульсивности (Virkkunen et al.,

1987). Возникающее при истощении серотони-нергической системы бесконтрольное поведение, подавляемое в иных условиях, зафиксировано и у других видов (Soubrie, 1986). В свете этих данных был предложен термин “синдром дефицита серотонина” (Linnoila, Virkkunen,

1992); его создатели пришли к выводу, что низкий уровень 5-ГИУК в ЦСЖ является маркером снижения специфического контроля над поведенческими импульсами, а не повышенной тяги (драйва) именно к агрессии.

Определение метаболитов серотонина в ЦСЖ у собак обнаружило более низкую концентрацию 5-ГИУК у животных с иерархической агрессией, чем в контрольной группе (Reisner et al., 1996). Далее, в подгруппе агрессивных собак, имевших в анамнезе укусы без предупреждения (т.е. без рычания), концентрация 5-ГИУК в ЦСЖ была ниже, чем у агрессивных собак, предупреждающих об укусе. Из этого следует, что снижение серотонергической функции связано с агрессивным поведением и ухудшением контроля над импульсивными порывами у собак, а также и у других изучавшихся видов. Сообщалось, что для содержащихся в неволе черно-бурых лисиц, отобранных по признаку сниженной оборонительной агрессии по отношению к ухаживающим за ними людям, характерен более высокий уровень серотонина в головном мозге и его метаболита в ЦСЖ по сравнению с контрольными особями (Popova et al., 1991). Возможно, такая корреляция имеется и у других видов животных. Однако корреляция между двумя параметрами еще не доказывает причинно-следственной зависимости между ними. Требуются дополнительные исследования собак и кошек для дальнейшего выяснения связи нейрохимических процессов и поведения.

Клиническое значение. Результаты этих и других исследований подчеркивают различие между социальным поведением и агрессией. Преставление о том, что доминирование и агрессия не являются синонимами, согласуется, например, с данными о широком разнообразии направленного против хозяина агрессивного поведения собак: от сдерживаемого и ситуативно обусловленного у одних питомцев до предельно злобного и непредсказуемого у других. Более того, иногда собаки кусают владельцев в ситуациях, связанных с социальным доминированием, но чаще в основе их мотивации лежит исключительно тревога. Если “типичная” связанная с доминированием агрессия собак является, по-видимому, нормальным ответом на социальную провокацию, то их свирепая непредсказуемая агрессия (по отношению к любой цели и по любой причине) может свидетельствовать о серотонинергической дисфункции в ЦНС. Пониженный порог агрессии, даже если он проявляется в рамках нормального социального конфликта, тоже, скорее всего, отражает нарушение нейрохимической регуляции поведения. Можно ожидать, что такое нарушение должно проявляться в форме социальной агрессии довольно рано, т.е. до наступ-ления типичного для этого поведения возраста, и что оно должно поддаваться фармакотерапии путем возмещения серотонина.

 

Генетические исследования

 

Исследования генетически измененных мышей показали, что недостаточность 1В- рецепторов серотонина приводит к сокращению латентного периода агрессивной реакции на сородичей и увеличению интенсивности этой агрессии (Saudou etaL, 1994); можно предположить, что и у других видов агрессивность сопряжена со снижением активности рецепторов данного подтипа. Показана также связь импульсивной агрессивности с наследственным дефектом моноаминоксидазы А (МАО A) (Brunner et at.,

1993), однако конкретный механизм, лежащий в основе этой связи, не выяснен.