Г. Надпочечниковая гиперандрогения и яичниковая недостаточность

1. Этиология и патогенез. Гиперандрогения в сочетании с вторичной яичниковой недостаточностью наблюдается при гиперпролактинемии. Нередкая причина гиперпролактинемии — аденома гипофиза. Причины гиперпролактинемии перечислены в табл. 6.6. Пролактин стимулирует секрецию андрогенов в надпочечниках и одновременно подавляет секрецию гонадотропных гормонов.

2. Диагностика. При гиперпролактинемии снижены уровни тестостерона и дигидротестостерона. Уровень дегидроэпиандростерона сульфата повышен.

3. Лечение гиперпролактинемии устраняет гиперандрогению и нормализует функцию яичников. Принципы лечения изложены в гл. 10.

IV. Гиперэстрогения

А. Этиология и патогенез

1. Гиперэстрогения чаще всего обусловлена повышенной продукцией эстрогенов в периферических тканях (коже, жировой ткани).

2. Причины повышенной продукции эстрогенов:

а. Гиперандрогения яичникового, надпочечникового или смешанного происхождения (абсолютный избыток субстрата для образования эстрогенов).

б. Относительный избыток субстрата для образования эстрогенов (увеличение доли андрогенов, превращающихся в эстрогены).

в. Сочетание этих причин.

3. Яичниковая гиперэстрогения может быть первичной (при опухолях и кистах яичников) и вторичной при ХГ-секретирующих опухолях любой локализации (хориокарцинома, пузырный занос). Первичная яичниковая гиперэстрогения чаще всего наблюдается при фолликулярных кистах и гранулезоклеточных опухолях.

Б. Обследование. Характерны изосексуальное преждевременное половое развитие, ускоренное созревание скелета (костный возраст опережает паспортный) и нарушения менструального цикла. Уровни гонадотропных гормонов снижены, а уровни тироксинсвязывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, повышены. В крови и моче повышены уровни эстрогенов. Возможно повышение уровня ХГ.

В. Лечение

1. Лечат основное заболевание.

2. При новообразованиях яичников показано хирургическое лечение, при хориокарциноме — химиотерапия.

3. Устраняют гиперандрогению.

4. Эффективность лечения контролируют по уровням эстрогенов.

Глава 22. Нарушения полового развития у мальчиков

Л. Лоу, К. Вонг

Нормальное половое развитие

I. Внутриутробный период

А. Дифференцировка половой системы (см. также гл. 19, п. I)

1. Развитие яичек из индифферентных половых желез (половых тяжей) эмбриона определяется геном SRY на коротком плече Y-хромосомы. Этот ген начинает экспрессироваться в половых тяжах после того, как в них мигрируют первичные половые клетки с кариотипом 46,XY. Это происходит на 5—6-й неделе эмбриогенеза. Ген SRY кодирует фактор развития яичка — белок, индуцирующий транскрипцию других генов, контролирующих дифференцировку яичек. Под влиянием фактора развития яичка на 6—7-й неделе эмбриогенеза из коркового вещества половых тяжей образуются половые шнуры, состоящие из первичных половых клеток и клеток Сертоли, а мезенхимные клетки мозгового вещества дифференцируются в клетки Лейдига. Позже корковое вещество превращается в белочную оболочку яичка, а половые шнуры — в извитые семенные канальцы.

2. Дифференцировка половых протоков. К 9-й неделе клетки Сертоли начинают секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков, а клетки Лейдига — тестостерон. Фактор регрессии мюллеровых протоков вызывает их дегенерацию к 10-й неделе эмбриогенеза. Тестостерон стимулирует дифференцировку вольфовых протоков: к 14-й неделе из них образуются придатки яичек, семявыносящие и семявыбрасывающие протоки и семенные пузырьки. Кроме того, под влиянием тестостерона первичные половые клетки дифференцируются в сперматогонии (это происходит после 22-й недели).

3. Половой член и мошонка формируются под влиянием дигидротестостерона. Этот гормон образуется в клетках полового бугорка и губно-мошоночных складок из тестостерона (см. гл. 22, п. IV.Б). Формирование полового члена и мошонки завершается к 12—16-й неделе эмбриогенеза.

Б. Опускание яичек. Яички опускаются в мошонку во второй половине внутриутробного периода. Этот процесс включает две стадии:

1. На первой стадии под действием фактора регрессии мюллеровых протоков яичко опускается, оставаясь в брюшной полости.

2. На второй стадии (на последних неделях беременности) под действием тестостерона яичко проходит через паховый канал в мошонку.

Яички расположены в мошонке у 97,3% доношенных новорожденных, 79% недоношенных и 99% мальчиков годовалого возраста.

II. Препубертатный период. В первые месяцы после рождения концентрации тестостерона, ЛГ и ФСГ в сыворотке значительно повышаются и достигают уровней, соответствующих пубертатному периоду (см. табл. 22.1). Это объясняется прекращением поступления материнских половых гормонов и незрелостью нервных механизмов торможения секреции ЛГ и ФСГ. Начиная с 6-го месяца уровни тестостерона и гонадотропных гормонов снижаются и вновь возрастают только перед началом полового созревания.

III. Пубертатный период

А. Секреция надпочечниковых андрогенов —дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата — впервые усиливается в 7—8 лет. В начале пубертатного периода секреция этих гормонов резко возрастает и продолжает увеличиваться до его середины (см. табл. 22.2). Продукцию надпочечниковых андрогенов стимулирует АКТГ, а не гонадотропные гормоны. Надпочечниковые андрогены участвуют в формировании вторичных половых признаков. В частности, они определяют развитие лобкового оволосения.

Б. Усиление секреции тестостерона в возрасте 9—14 лет свидетельствует о созревании гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Дигидротестостерон, образующийся из тестостерона, стимулирует рост яичек. Увеличение длины яичек (³ 2,5 см) или их объема (³ 4 см³ по орхидометру Прадера) — первый признак начала пубертатного периода.

В. Характеристика стадий полового развития мальчиков по Таннеру приведена в табл. 22.3.

IV. Секреция и действие тестостерона. Схема стероидогенеза в яичках и метаболизма тестостерона в клетках-мишенях показана на рис. 22.1.

А. Регуляция секреции. До 13-й недели эмбриогенеза клетки Лейдига секретируют тестостерон независимо от гонадотропных гормонов. После 13-й недели секрецию тестостерона стимулируют ЛГ и ХГ. Уровень тестостерона в крови плода достигает максимума на 20-й неделе, а к концу внутриутробного периода постепенно уменьшается. Одновременно снижаются и уровни ЛГ и ХГ. В пубертатном периоде и у взрослых главным стимулятором секреции тестостерона является ЛГ. В свою очередь, тестостерон подавляет секрецию ЛГ по принципу отрицательной обратной связи. ФСГ не влияет на секрецию тестостерона, но стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток Лейдига.

Секреция ЛГ регулируется гонадолиберином. Гонадолиберин образуется в гипоталамусе не постоянно, а импульсно, поэтому секреция ЛГ и тестостерона также имеет импульсный характер. Кроме того, выбросы ЛГ и тестостерона подчиняются определенному суточному ритму: самые большие количества ЛГ выбрасываются в ранние утренние часы, а самые большие количества тестостерона — в ночные часы.

В препубертатном периоде происходят лишь эпизодические выбросы гонадолиберина, поскольку функциональное созревание гипоталамуса еще не завершилось. Эти выбросы не приводят к повышению уровня ЛГ, так как даже небольших концентраций тестостерона достаточно для подавления секреции ЛГ. В начале пубертатного периода секреция гонадолиберина резко усиливается, причем увеличивается амплитуда, а не частота импульсов. В конце пубертатного периода суточные колебания уровней гонадолиберина, ЛГ и тестостерона сглаживаются.

Б. Механизм действия тестостерона. Тестостерон попадает в клетки-мишени путем простой диффузии и может превращаться в дигидротестостерон под влиянием 5альфа-редуктазы. Тестостерон и дигидротестостерон связываются с одним и тем же внутриклеточным рецептором.