Б. Регуляция секреции гормонов аденогипофиза

1. Система обратной связи. ТТГ, АКТГ и оба гонадотропных гормона — ЛГ и ФСГ — стимулируют секрецию гормонов в эндокринных железах-мишенях. В свою очередь, гормоны желез-мишеней подавляют секрецию соответствующих аденогипофизарных гормонов. Например, повышение уровня кортизола в крови тормозит секрецию АКТГ. Такие же связи существуют между тиреоидными гормонами и ТТГ, между половыми и гонадотропными гормонами. Гормоны, подавляющие секрецию СТГ и пролактина, пока не обнаружены, хотя недавно было установлено, что ИФР-I тормозит секрецию СТГ.

2. Либерины и статины. Секреторная активность клеток аденогипофиза зависит не только от уровня гормонов эндокринных желез-мишеней. Важнейшую роль в регуляции секреции аденогипофизарных гормонов играет гипоталамус. В ядрах гипоталамуса образуются пептидные гормоны — либерины и статины, поступающие в воротную систему гипофиза:

а. Тиролиберин стимулирует секрецию ТТГ и пролактина.

б. Гонадолиберин стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ.

в. Кортиколиберин стимулирует секрецию АКТГ, МСГ и бета-липотропина.

г. Соматолиберин стимулирует секрецию СТГ.

д. Соматостатин подавляет секрецию СТГ и, в меньшей степени, ТТГ.

е. Дофамин подавляет секрецию пролактина и, по-видимому, является главным физиологическим регулятором секреции этого гормона.

3. Гормоны периферических эндокринных желез могут подавлять не только секрецию соответствующих тропных гормонов аденогипофиза, но и секрецию либеринов гипоталамуса. Например, эстрогены подавляют как секрецию ЛГ и ФСГ, так и секрецию гонадолиберина.

II. Гипопитуитаризм

А. Этиология, патогенез и клиническая картина. Гипопитуитаризм может быть вызван заболеванием самого гипофиза или гипоталамуса (см. табл. 6.1). В обоих случаях снижение секреции гормонов аденогипофиза приводит к системным заболеваниям. Недостаток гормонов, действующих на периферические эндокринные железы, вызывает их гипофункцию. Так, дефицит ТТГ является причиной вторичного гипотиреоза, дефицит ЛГ и ФСГ приводит к вторичному гипогонадизму, дефицит АКТГ — к вторичной надпочечниковой недостаточности и гипопигментации. Дефицит пролактина проявляется нарушением лактации, а дефицит СТГ — задержкой роста и гипогликемией голодания у детей, низкорослостью и морщинами на лице у взрослых.

Б. Принципы лабораторной диагностики. Главное следствие гипопитуитаризма — это вторичная гипофункция периферических эндокринных желез. Поэтому диагностика гипопитуитаризма и дифференциальная диагностика первичной и вторичной гипофункции периферических эндокринных желез должна быть основана на одновременном определении уровней гормонов аденогипофиза и гормонов желез-мишеней. Критерий диагноза вторичной гипофункции коры надпочечников, щитовидной железы и половых желез: низкий уровень гормонов железы-мишени на фоне низкого уровня соответствующего тропного гормона аденогипофиза. Например, низкий уровень ЛГ и ФСГ в сочетании с низким уровнем тестостерона или эстрогенов у больных с клиническими проявлениями гипогонадизма говорит о том, что это вторичный, а не первичный гипогонадизм. При оценке уровней аденогипофизарных гормонов нужно учитывать два обстоятельства:

1. Базальные концентрации этих гормонов в норме низкие, поэтому для их измерения следует использовать высокочувствительные методы РИА или ИФА.

2. Секреция всех аденогипофизарных гормонов характеризуется суточной периодичностью. Как правило, в дневные часы уровень гормонов низкий, а в ночные часы возрастает.

Наиболее информативны стимуляционные пробы. Они позволяют оценить сохранность гипоталамо-гипофизарной системы, резерв аденогипофизарных гормонов и отличить первичную гипофункцию эндокринных желез-мишеней от вторичной. Эти пробы используют также в дифференциальной диагностике гипопитуитаризма гипоталамического и гипофизарного происхождения.

В. Стимуляционные пробы. Методики этих проб кратко описаны в табл. 6.2 и детально — в приложении А.

1. Оценка секреции СТГ. Применяют гипогликемическую пробу с инсулином, пробу с аргинином либо пробу с леводофой (в сочетании с пропранололом или без него). Инсулин, аргинин и леводофа стимулируют секрецию соматолиберина и подавляют секрецию соматостатина, поэтому в норме после воздействия этих веществ уровень СТГ в сыворотке возрастает как минимум до 10 нг/мл. При оценке результатов следует учитывать, что у взрослых уровень СТГ повышается во время сна, после еды, при стрессе и физических нагрузках. При гипотиреозе и ожирении реакция на инсулин, аргинин и леводофу обычно снижена. У здоровых мужчин и детей препубертатного возраста прирост уровня СТГ после стимуляции часто бывает незначительным; в таких случаях для усиления секреторной реакции за сутки перед пробой назначают конъюгированные эстрогены или диэтилстильбэстрол внутрь, 5 мг/сут в 2 приема. У 5—10% здоровых людей реакция на некоторые стимуляторы секреции СТГ отсутствует. Поэтому диагноз дефицита СТГ должен быть основан на результатах не менее чем двух разных проб.

2. Оценка секреции пролактина. Наиболее распространены проба с тиролиберином и проба с блокаторами дофаминовых рецепторов типа 2. Тиролиберин непосредственно стимулирует лактотропные клетки аденогипофиза, а блокаторы дофаминовых рецепторов типа 2 (например, метоклопрамид) подавляют действие эндогенного дофамина — основного ингибитора секреции пролактина. В норме в любой из этих проб уровень пролактина в сыворотке возрастает как минимум в два раза, причем максимальная концентрация пролактина должна быть ³ 12 нг/мл. У женщин реакция обычно выражена сильнее, чем у мужчин, поскольку секреция пролактина усиливается под влиянием эстрогенов. При гипопитуитаризме базальный уровень пролактина низкий и не повышается под влиянием тиролиберина и других стимулов. Напротив, при изолированных заболеваниях гипоталамуса базальный уровень пролактина высокий, поскольку отсутствует тоническое тормозящее действие дофамина на лактотропные клетки. В таких случаях реакция на тиролиберин и другие стимулы может быть нормальной или ослабленной.

3. Оценка секреции ТТГ. С этой целью также применяют пробу с тиролиберином, который непосредственно стимулирует тиреотропные клетки. У больных с изолированными нарушениями функции гипофиза (например, после гипофизэктомии) базальный уровень ТТГ в сыворотке низок, а реакция на тиролиберин отсутствует или гораздо слабее, чем в норме. Напротив, при изолированных заболеваниях гипоталамуса базальный уровень ТТГ может быть низким, нормальным или слегка повышенным. У таких больных концентрация ТТГ после введения тиролиберина повышается до уровня, свойственного здоровым людям, но это повышение запаздывает на 30—60 мин по сравнению с нормой (см. гл. 29, п. V.Б.2). Такой результат дает основание диагностировать дефицит тиролиберина. У некоторых больных наблюдается парадоксальное сочетание гипотиреоза с нормальным или повышенным уровнем иммунореактивного ТТГ. Этот феномен объясняется низкой биологической активностью ТТГ, обусловленной отсутствием эндогенного тиролиберина.

Оценка секреции ЛГ и ФСГ

а. Проба с гонадолиберином. В/в вводят синтетический аналог гонадолиберина гонадорелин и оценивают изменение уровней ЛГ и ФСГ (см. приложение А, п. V.Б). Для больных с поражением гипофиза характерны низкие базальные уровни ЛГ и ФСГ и отсутствие реакции на гонадолиберин. При заболеваниях гипоталамуса реакция на гонадолиберин, как правило, сохранена. Иногда для выявления реакции требуется многократное предварительное введение гонадорелина (400 мкг/сут п/к в течение 5 сут).

б. Проба с кломифеном — конкурентным блокатором рецепторов эстрогенов — позволяет оценить резерв ЛГ и ФСГ. Кломифена цитрат назначают внутрь (см. приложение А, п. V.А). Женщины принимают препарат в течение 5 сут, начиная с 5-го дня менструального цикла; мужчины — в течение 1—4 нед. У здоровых взрослых кломифен блокирует тормозящее действие половых гормонов на гипоталамус и тем самым разрывает петлю отрицательной обратной связи. В результате уровни ЛГ и ФСГ повышаются. Отсутствие реакции на кломифен подтверждает дефицит ЛГ и ФСГ. Пробу с кломифеном широко применяют в исследовательских целях и лишь в отдельных случаях — в практической медицине.

5. Оценка секреции АКТГ. Ранее с этой целью использовали преимущественно косвенные методы, т. е. измеряли концентрации кортикостероидов в сыворотке или моче. Изменения уровня кортизола в сыворотке и уровней свободного кортизола и 17-ГКС в моче обычно соответствуют изменениям уровня АКТГ в плазме. В последнее время пользуются прямым методом определения уровня АКТГ в плазме (РИА или ИФА).

а. Для дифференциальной диагностики первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности определяют уровень АКТГ в плазме в 8:00—10:00 (в это время он самый высокий) и уровень кортизола в сыворотке. При первичной надпочечниковой недостаточности уровень кортизола снижен, а уровень АКТГ повышен; при вторичной надпочечниковой недостаточности уровень АКТГ снижен или на нижней границе нормы.

б. Для выявления хронического дефицита АКТГ, а также для оценки резерва АКТГ и сохранности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы используют стимуляционные пробы.

1) Гипогликемическая проба с инсулином. Инсулин снижает уровень глюкозы в крови. Нейроны гипоталамуса реагируют на гипогликемию выбросом кортиколиберина. Кортиколиберин стимулирует выброс АКТГ из кортикотропных клеток аденогипофиза. В свою очередь, АКТГ усиливает секрецию кортизола в коре надпочечников.В норме после введения инсулина концентрация кортизола в сыворотке > 18 мкг%, а прирост концентрации кортизола ³ 8 мкг%. Сниженная секреторная реакция заставляет заподозрить первичную или вторичную надпочечниковую недостаточность.

2) Короткая проба с метирапоном. Метирапон ингибирует 11бета-гидроксилазу, катализирующую превращение 11-дезоксикортизола в кортизол. Снижение уровня кортизола в плазме вызывает выброс АКТГ из кортикотропных клеток и накопление 11-дезоксикортизола в сыворотке. Метирапон дают внутрь в 24:00 — 2 г при весе < 70 кг; 2,5 г при весе 70—90 кг; 3 г при весе > 90 кг. Чтобы предупредить тошноту и рвоту, метирапон принимают с едой. В 8:00 измеряют уровень 11-дезоксикортизола в сыворотке. В норме концентрация 11-дезоксикортизола после приема метирапона > 7,5 мкг%. Если концентрация 11-дезоксикортизола не повысилась до указанного уровня, измеряют содержание кортизола в той же пробе сыворотки, чтобы оценить степень ингибирования 11бета-гидроксилазы. Уровень кортизола < 5 мкг% свидетельствует о нарушении секреции АКТГ. Уровень кортизола > 5 мкг% свидетельствует о недостаточном ингибировании 11бета-гидроксилазы, например из-за плохого всасывания метирапона. В этом случае нужно повторить пробу с большей дозой препарата или провести гипогликемическую пробу с инсулином.

в. Короткую пробу с АКТГ применяют для выявления и дифференциальной диагностики надпочечниковой недостаточности. Используют синтетический аналог АКТГ тетракозактид. Вводят 0,25 мг препарата в/в или в/м; через 30 и 60 мин измеряют уровень кортизола в сыворотке. В норме максимальный уровень кортизола через 60 мин после введения тетракозактида > 18 мкг%. При первичной надпочечниковой недостаточности секреторная реакция всегда отсутствует или снижена. У большинства больных с вторичной надпочечниковой недостаточностью реакция также отсутствует или снижена (вследствие атрофии коры надпочечников), но иногда бывает нормальной. Таким образом, короткая проба с АКТГ позволяет обнаружить хронический дефицит АКТГ, но для выявления острого дефицита АКТГ она непригодна, так как для развития атрофии надпочечников требуется несколько недель. Результаты пробы с АКТГ хорошо коррелируют с результатами гипогликемической пробы, но проба с АКТГ гораздо проще.

6. Показания к назначению стимуляционных проб:

а. Диагностика скрытых гипофизарных и гипоталамических нарушений.

б. Диагностика дефицита СТГ и пролактина.

в. Подтверждение диагноза гипопитуитаризма у взрослых (критерий — уменьшение резерва СТГ и пролактина).

г. Определение показаний к заместительной терапии соматропином у детей с задержкой роста.

д. Определение показаний к назначению соматропина низкорослым взрослым больным с незакрытыми эпифизарными зонами роста.

е. В перспективе — определение показаний к лечению гипопитуитаризма гипоталамического происхождения гонадолиберином и соматолиберином.

ж. Стимуляционные пробы не имеет смысла применять только для дифференциального диагноза гипоталамических и гипофизарных нарушений, поскольку лечение в обоих случаях одинаково.

Г. Лечение

1. Заместительная терапия гормонами желез-мишеней — основной метод лечения гипопитуитаризма (см. табл. 6.3). Почти всегда приходится назначать глюкокортикоиды.

2. Заместительную терапию гормонами аденогипофиза проводят в следующих случаях:

а. Детям с задержкой роста, обусловленной дефицитом СТГ, а также низкорослым взрослым больным с дефицитом СТГ и незакрытыми эпифизарными зонами роста назначают соматропин (см. гл. 9, п. II.В).

б. Больным с бесплодием, обусловленным дефицитом ЛГ и ФСГ, желающим иметь детей, для стимуляции гаметогенеза назначают гонадотропные гормоны. Используют человеческий ХГ (как заменитель ЛГ) и урофоллитропин или менотропин (как заменители ФСГ).

3. Внимание: при назначении заместительной терапии гормонами желез-мишеней ориентируются в первую очередь на клиническую картину и уровни этих гормонов (кортизола, T₄, тестостерона), а не на результаты стимуляционных проб. Напротив, перед назначением соматропина низкорослым больным или гонадотропных гормонов больным с бесплодием обязательно оценивают секрецию гормонов аденогипофиза.

4. Больные гипопитуитаризмом должны носить опознавательный браслет или карточку с описанием своего заболевания. Больные с надпочечниковой недостаточностью и их родственники должны уметь вовремя принять или дать добавочную дозу глюкокортикоидов в случае тяжелой болезни или травмы.

III. Опухоли аденогипофиза

А. Общие сведения

Виды опухолей

а. На долю опухолей аденогипофиза приходится примерно 10% всех внутричерепных новообразований. Наиболее часто (в 80% случаев) встречаются доброкачественные опухоли — аденомы. Первая классификация аденом была основана на данных гистологических исследований (окрашивании гематоксилином и эозином). Сейчас от этой классификации отказались, поскольку она не дает никакой информации о том, какие гормоны синтезируют и секретируют опухолевые клетки. Разрабатывается новая номенклатура опухолей гипофиза, базирующаяся на данных иммуноцитохимии, электронной микроскопии, молекулярно-генетических исследований и исследований in vitro. Тем не менее некоторые гормонально-неактивные аденомы продолжают называть хромофобными.

б. Пролактиномы — самые частые новообразования гипофиза. Несколько реже встречаются гормонально-неактивные аденомы (см. табл. 6.4).

в. Хромофобные аденомы нередко секретируют пролактин, СТГ, ТТГ или ЛГ и ФСГ. Многие опухоли, развивающиеся бессимптомно (без признаков гиперсекреции какого-либо аденогипофизарного гормона), на самом деле содержат или секретируют небольшие количества гонадотропных гормонов или их альфа- и бета-субъединиц.

2. Клиническая картина. Как гормонально-активные, так и гормонально-неактивные опухоли, в зависимости от своей локализации, могут проявляться симптомами, характерными для объемного образования головного мозга: головными болями, нарушениями зрения (обычно битемпоральной гемианопсией вследствие сдавления зрительного перекреста), параличом глазодвигательных мышц, гидроцефалией, судорогами и истечением СМЖ из носа. Эти симптомы встречаются при крупных интраселлярных опухолях (макроаденомы, диаметр > 1 см) и экстраселлярных опухолях чаще, чем при мелких интраселлярных опухолях (микроаденомы, диаметр < 1 см). Крупные опухоли, разрушающие соседние структуры мозга, нередко служат причиной гипопитуитаризма и несахарного диабета. У 15—20% больных происходят спонтанные кровоизлияния в опухоль. В 2/3 случаев кровоизлияния клинически не проявляются, а в 1/3 случаев приводят к неврологическим нарушениям. Симптомы таких кровоизлияний: головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, паралич глазодвигательных мышц, оглушенность, кома. В тяжелых случаях требуются эвакуация гематомы, инфузионная терапия и заместительная терапия глюкокортикоидами.