Исследования с целенаправленным изучением уровня концентрации препарата в плазме крови

До настоящего времени наиболее валидными экспериментами по выявлению взаимосвязи уровня концентрации препарата и клинической реакцией считались исследования, использу­ющие назначение фиксированных дозировок препарата и последующую ретроспективную оценку полученных соотношений. В ходе мно­гих из этих исследований не было выявлено достаточного числа больных, не проявляющих клинической реакции при высоких уровнях концентрации препарата. Кроме того, клини­ческие и лабораторные данные анализирова­лись после завершения эксперимента и, следо­вательно, мы не знаем, могла ли возникнуть клиническая реакция у больных при последу­ющем снижении уровня концентрации препа­рата в крови. Более целесообразно планировать исследования таким образом, чтобы уровень концентрации препарата являлся непосред­ственным первичным материалом эксперимен­та. Существует также ряд проблем со статисти­ческим анализом. В этом смысле валидность оценки повышается соответственно размерам выборки (суммарно в нескольких исследовани­ях), что позволяет статистически более объек­тивно определить граничные значения терапев­тического окна и обеспечить в последующем целенаправленное исследование уровня кон­центрации препарата.

В процессе исследования Volavka и др. 111 больных шизофренией и шизоаффективным расстройством были рандомизировано распре­делены на три группы, в которых терапия осу­ществлялась в течение шести недель при уров­нях концентрации галоперидола 2-13,13,1-24 и 24,1-35 нг/мл [35]. Больным, у которых кли­ническая реакция не возникала, лечение назна­чалось еще на 6 недель с другим уровнем кон­центрации препарата. Тем не менее интерпре­тация полученных результатов затруднена в связи с продолжительностью периода, необхо­димого для постепенного повышения концен­трации до среднего или высокого уровня.

В последующей работе Volavka и др. прово­дили лечение больных с острой психотической симптоматикой на низком (в среднем 2,2 нг/мл) или среднем (10,5 нг/мл) уровне концентрации галоперидола. За 3 недели лечения у 25 боль­ных с уровнем концентрации препарата в плаз­ме крови ниже 3 нг/мл возникала минимальная клиническая реакция. У больных со средней концентрацией последующее снижение ее уровня привело к улучшению вторичной, свя­занной с лекарствами негативной симптомати­ки [36].

Взаимоотношение между уровнем концен­трации галоперидола и реакцией на терапию изучалось еще во время нескольких исследова­ний. В связи с методологическими проблемами результаты этих исследований значительно от­личались. Кроме того, в работах с фиксирован­ной дозировкой у больных без терапевтической реакции и с уровнем концентрации препарата, ниже или выше границ предполагаемого тера­певтического диапазона не проводились изме­нения дозировки. Такое изменение с приведением уровня концентрации в соответствие с серединой предполагаемого терапевтического диапазона позволило бы на практике проверить предположение о том, что в результате должна улучшаться клиническая реакция.

Мы попытались провести подобную проверку, изменяя назначения галопери­дола у больных без начальной терапевти­ческой реакции таким образом, чтобы его концентрация совпала с предполагаемым терапевтическим диапазоном (рис. 5.12) [37]. 25-30% наблюдаемых больных с уров­нем концентрации галоперидола в низ­ком, среднем и высоком диапазоне про­явили терапевтическую реакцию в тече­ние фазы А эксперимента. Далее, во второй фазе Б этого эксперимента мы по­пытались добиться положительной кли­нической реакции у больных с начальной частичной терапевтической реакцией или с ее отсутствием путем изменения дози­ровки в среднем на 25 мг/сут, тем самым приближаясь к уровню концентрации в 12 нг/мл (рис. 5.13).

Рис. 5.13. Клиническая реакция, полученная на основе предписанного уровня концентрации препарата в фазе Б исследования. (Воспроизведена с разрешения Janicak et al. Acta Psychiatr Scand 1997)

Размер анализируемой в фазе Б выборки, состоящей из больных, не имевших терапевти­ческой реакции в фазе А, был незначителен. Но у тех больных, у которых уровень концентра­ции препарата после его изменения оказался в среднем диапазоне, степень клинического улуч­шения была намного выше, чем у больных, у которых уровень концентрации препарата ос­тавался в низком или высоком диапазоне.

Одной из задач нашего исследования была разработка формулы предсказания дозы для более быстрого достижения желаемого уровня устойчивой концентрации галоперидола. "Тес­товые дозы" в 15 мг галоперидола перед нача­лом исследования с достижением целевых уров­ней концентрации позволили разработать и проверить эту формулу, в основе которой лежит линейная регрессионная модель [38, 39].

Наши данные, полученные в фазе А, соот­ветствуют данным McEvoy и коллег о порого­вой дозировке нейролептиков [40]. Они опре­делили нейролептический порог (НП) при наблюдении 106 больных шизофренией и ши-зоаффективным расстройством, равным 3,7± ±2,3 мг/сут). Наши результаты, полученные в фазе А, совпали с этими данными (терапевти­ческая реакция не вызывалась при уровне кон­центрации ниже 2 нг/мл, что соответствует су­точной дозировке галоперидола приблизитель­но 3,3 мг). После двух недель первичного лечения McEvoy рандомизировано назначал еще на 2 недели галоперидол или в прежней до­зировке (НП), или переходил на более высокие дозировки (в среднем 11,6±4,7 мг/сут). В ана­логичной фазе Б наши результаты показали большую степень улучшения, чем у McEvoy и др. (соответственно 8,1 и 2,9 единиц по шкале BPRS).

Результаты наших исследований так­же дополняют ряд исследований с приме­нением позитрон-эмиссионной томогра­фии (Nordstrom и др., Nyberg и др.) по определению оптимальной степени свя­зывания D2 рецепторов в системе стриа-тум [41,42]. Так, связывание менее 60% D2 ре­цепторов является недостаточным, а более 80% может вести к повышению риска экстрапи­рамидной симптоматики. Wolkin и др. обнару­жили, что уровень концентрации галоперидо­ла в 5-15 нг/мл ведет к ускоренной блокаде D2 рецепторов вплоть до 80% [43]. Позднее Kapur и др. сообщили, что назначение галоперидола в дозировке 2 мг/сут на 2 недели у 7 больных с острым психотическим состоянием вызывало связывание D2 рецепторов на 66% (±7%) [44]. У этих первичных больных уровень концент­рации составил 0,6-1,5 нг/мл. При этом уров­не у пяти больных улучшение по шкале CGI со­ставило 45% для продуктивных и 55% для нега­тивных симптомов.

Ни в одном исследовании не было показа­но, что более высокие уровни концентрации препарата отличаются большей эффективнос­тью (в некоторых работах обнаруживают ско­рее падение эффективности, в других отмеча­ют формирование плато при повышении кон­центрации). Кроме того, излишнее повышение уровня концентрации ведет к увеличению рис­ка осложнений. Имеются, например, публика­ции, доказывающие, что быстрое наращивание дозировки предрасполагает к развитию ней-ролептического злокачественного синдрома [45,46]. Мы хотели бы акцентировать вни­мание на вытекающем из этих работ об­щем выводе о том, что высокие дозиров­ки нейролептиков или высокий уровень концентрации препарата не имеет ника­ких преимуществ перед стандартными на­значениями.

После сорокалетнего использования типич­ных нейролептиков мы только сейчас начинаем определять точные взаимоотношения между кли­нической реакцией и дозировкой или уровнем концентрации препарата. В отношении новых препаратов мы должны обладать подобной ин­формацией заранее, чтобы избежать использо­вания чрезмерных дозировок. Эта информация может иметь важное значение также для плани­рования клинических испытаний новых препа­ратов, позволяя определять адекватные клини­ческие дозировки при использовании в каче­стве контроля традиционных нейролептиков (так назывемые параллельные исследования дозы-реакции).

Клинический пример: Женщина, 29 лет, с ди­агнозом "шизоаффективное расстройство" в со­стоянии обострения была принята в нашу ис­следовательскую клинику. После предоставле­ния информированного согласия больная была включена в исследование по целенаправленно­му изучению уровня концентрации галопери-дола в крови. По принципу случайной выборки она была распределена в группу больных с вы­соким уровнем концентрации препарата в кро­ви и в течение трех недель получала 60 мг/сут галоперидола. Перед началом исследования ее состояние по шкале BPRS составило 40 единиц. После первичного лечения уровень концентра­ции препарата в крови у нее достиг 38,4 нг/мл, а оценка по BPRS составляла 39 единиц. Затем она была переведена в группу со средним уров­нем концентрации и получала 16 мг/сут гало­перидола. Спустя 24 дня при уровне концент­рации галоперидола в плазме крови 14,2 нг/мл ее состояние оценивалось в 22 единицы по BPRS. Таким образом, лечение в первой фазе не вызвало улучшения состояния, а во второй привело к 45%-му улучшению по шкале BPRS. При этом, если учитывать, что наименьшая оценка по BPRS составляет 18 единиц, улучшение со­ставило 82% от подлежащих измерению пока­зателей.

Клинический пример: Больной шизофрени­ей 29-летнего возраста был госпитализирован в нашу исследовательскую клинику в связи с усилением параноидной и галлюцинаторной симптоматики. После предоставления инфор­мированного согласия и 12-дневного периода вымывания состояние больного было оценено по шкале BPRS в 48 единиц. Он был распределен в группу больных с запланированным низким уровнем концентрации препарата. После трех недель назначения галоперидола по 2 мг/сут уровень концентрации препарата в крови боль­ного составил 1,29 нг/мл, а клиническое состо­яние оценивалось в 37 единиц по BPRS (23% изменения). Затем он был переведен в группу со средним уровнем концентрации препарата и дозировка галоперидола была увеличена до 18 мг/сут. После 27 дней дополнительного ле­чения уровень концентрации препарата соста­вил 12,0 нг/мл, а оценка по шкале BPRS — 21 (55% улучшения по сравнению с начальной оценкой). Если опять считать 18 единиц наи­меньшей возможной оценки, то улучшение со­ставило 84% от возможного изменения показа­телей.

Психотическая симптоматика клинически и статистически значительно уменьшилась пос­ле того, как у обоих больных уровень концент­рации галоперидола был приведен к диапазо-^'10-1^иуШ. С^естйует вероятность того, что их состояние улучшилось просто в связи с длительностью лечения, однако резкое улучше­ние стандартизованной оценки их клиническо­го состояния совпало именно с переходом на вторую фазу эксперимента.

Оценка побочных эффектов по шкале Simp-son-Angus выразилась в средних величинах и не изменялась в течение всего эксперимента. Та­ким образом, это не подтверждает представле­ний о том, что снижение токсического влияния препарата ведет к клиническому улучшению.

Клозапин

Последние сообщения указывают, что для мак­симально эффективного лечения клозапином больных с явлениями терапевтической резис-тентности необходим уровень концентрации препарата в плазме крови от 350 до 450 нг/мл [14,47-49].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение необходимо отметить, что роль мониторинга уровня концентрации препарата в плазме крови все еще остается очень неопре­деленной. Тем не менее лекарственный мони­торинг может быть полезен в следующих ситу­ациях:

• Для определения правильности выполнения больным терапевтического режима.

• Для установления адекватности назначений у больных с устойчивостью к терапии.

• Для предотвращения токсического действия излишне высокого уровня концентрации пре­парата в плазме крови.

• Для наблюдения за состоянием больных с сопутствующими соматическими заболева­ниями или с дополнительными психотроп-ными или другими лекарственными назна­чениями.

• Для получения максимальной клинической реакции в тех случаях, когда связь между уровнем концентрации препарата и клини­ческой реакцией четко установлена.

• Для получения данных, которые могут быть использованы с целью установить взаимоот­ношения между дозировкой препарата и клинической реакцией на него.

• Для подстраховки врача в потенциально сложных медико-правовых ситуациях.

литература

1. Wode-Helgodt В, Borg S, Fyro В, Sedvall G. Cli­nical effects and drug concentrations in plasma and cerebrospinal fluid in psychotic patients treated with fixed doses of chlorpromazine. Acta Psychiatr Scand 1978; 58:149-173-

2. Chang SS, Javaid JI, Dysken MW, Casper RC, Jani-cak PG, Davis JM. Plasma levels of fluphenazine during fluphenazine decanoate treatment in schizophrenia. Psychopharmacology 1985; 87: 55-58.

3. Dysken MW, Javaid JI, Chang SS, Schaffer C, Sha-hid A, Davis JM. Fluphenazine pharmacokine-tics and therapeutic response. Psychopharmaco­logy 1981; 73: 205-210.

4. Janicak PC. Javaid JI, Sharma RP, ComatyJE, Pe-terson J, Davis JM. Trifluoperazine plasma levels and clinical response. J Clin Psychopharmacol 1989; 9 (5): 340-346.

5. Mavroidis ML, Kanter DR, Hirschowitz J, Carver DL Clinical relevance of thiothixene plasma levels. J Clin Psychopharmacol 1984; 4 (3): 155-157.

6. Smith RC, Baumgartner R, Misra CH, et al. Halo-peridol. Plasma levels and prolactin response as predictors of clinical improvement in schizo­phrenia. Chemical versus radioreceptor plasma level assays. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:1044-1049,

7. Garver DL, Hirschowitz J, Glicksteen GA, Kanter DR, Mavroidis ML. Haloperidol plasma and red blood cell levels and clinical antipsychotic response. J Clin Psychopharmacol 1984; 4: 133-137.

8. Mavroidis ML, Garver L Plasma haloperidol le­vels and clinical response: confounding variables. Psychopharmacol Bull 1985; 21: 62-65.

9. Potkin SG, Shen Y, Zhou D, Pardes H, Shu L, Phelps B, Poland R. Does a therapeutic window for plasma haloperidol exist? Preliminary Chine­se data. Psychopharmacol Bull 1985; 21 (1): 59-61.

10. Van Putten T, Marder SR, May PRA, Poland RE, O'Brien RP. Plasma levels of haloperidol and cli­nical response. Psychopharmacol Bull 1985; 21: 69-72.

11. Van Putten T, Marder SR, Mintz J, Poland RE. Ha­loperidol plasma levels and clinical response: a therapeutic window relationship. Psychophar­macol Bull 1988; 24: 172-175.

12. Davis JM, Ericksen SE, Hurt S, Chang SS, Javaid JI, Dekirmenjian H, Casper R. Haloperidol plasma levels and clinical response: basic concepts and clinical data. Psychopharmacol Bull 1985; 21: 48-51.

13. Santos JL, Cabranes JA, Vasquez FF, Almoguera I, Ramos JA. Clinical response and plasma haloperi­dol levels in chronic and subchronic schizophre­nia. Biol Psychiatry 1989; 26: 381-388.

14. Perry PJ, Miller DD, Arndt SV, Cadoret RJ. Cloza-pine and norclozapine plasma concentrations and clinical response of treatment refractory schizophrenia. Am J Psychiatry 1991; 148:231-235.

 15. Marder S, Davis JM, Janicak PG, eds. Clinical use of neuroleptic plasma levels. Washington, DC: American Psychiatric Press, Inc, 1993; 137-142.

16. Curry SH. Determination of nanogram quantities of chlorpromazine or its metabolites in plasma using gas liquid chromatography with an electron capture detector. Anal Chem 1968; 40: 1251-1255.

17. Curry SH, Marshall JHL, Davis JM, Janowsky DS. Chlorpromazine plasma levels and effects. Arch Gen Psychiatry 1970; 22: 289-296.

18. May PRA, Van Putten T, Jenden DJ, Yale C, Dixon WJ. Chlor-promazine levels and the outcome of treatment in schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 1981; 38: 202-207.

19. Van Putten T, Aravagiri M, Marder SR, Wirshing WC, Mintz J, Chabert N. Plasma fluphenazine lev­els and clinical response in newly admitted schi­zophrenic patients. Psychopharmacol Bull 1991; 27 (2): 91-96.

20. Marder SR, Van Putten T, Aravagiri M, et al. Flu­phenazine plasma levels and clinical response. Psychopharmacol Bull 1990; 26: 256-259.

21. Yesavage JA, Holman CA, Cohn R, Lombrozo L Correlation of initial serum levels and clinical response. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:301-304.

22. Janicak PG, Javaid JI, Davis JM. Neuroleptic plas­ma levels: methodological issues, study design, and clinical applicability. In: Marder SR, Davis JM, Janicak PG, eds. Clinical use of neuroleptic plasma levels. Washington, DC: APPI Press, 1993:17-44.

23. Smith RC. Plasma haloperidol levels and clinical response. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 1110-1112.

24. Palao DJ, Arauxo A, Brunei M, et al. Haloperidol: therapeutic window in schizophrenia. J Clin Psy-chopharmacology 1994; 14: 303-310.

25. Magliozzi JR, Hollister LE, Arnold KV, Earle GM. Relationship of serum haloperidol levels to clini­cal response in schizophrenic patients. Am J Psy­chiatry 1981; 138 (3): 365-367.

26. Bleeker JAC, Dingemans PM, Frohne-de Winter ML, van der Slooten EPJ. Plasma level and effect of low dose haloperidol in acute psychosis. Psy­chopharmacol Bull 1984; 20 (2): 317-319-

27. Shostak M, Perel JM, Steller RL, et al. Plasma ha­loperidol and clinical response: a role for reduced haloperidol in antipsychotic activity. J Clin Psy­chopharmacol 1987; 7: 394-400.

28. Doddi S, Rifkin A, Karajgi B, Cooper T, Borenstein M. Blood levels of haloperidol and clinical outcome in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1994; 14 (3): 187-195.

29. Kirch GG, Bigelow LB, Korpi ER, Wagner RL, Zalc-man S, Wyatt RJ. Serum haloperidol concentra­tion and clinical response in schizophrenia. Schi­zophrenia Bull 1988; 14 (2): 283-289.

30. Bigelow L, Kirch DG, Braun T, et al. Absence of relationship of serum haloperidol concentration and clinical response in chronic schizophrenics: a fixed-dose study. Psychopharmacol Bull 1985; 21 (1): 66-68.

31. Rimon R, Averbuch I, Rozick P, et al. Serum and CSF levels of haloperidol by radioirnmunoassay and radioreceptor assay during high-dose thera­py of resistant schizophrenic patients. Psycho-pharmacology 1981; 73:197-199.

32. Coryell W, Kelly M, Perry P, Miller DD. Haloperi­dol plasma levels and acute clinical change in schizophrenia. J Clin Psychoparmacol 1990; 10 (6): 397-402.

33. Volavka J, Cooper ТВ. Review of haloperidol level and clinical response: looking through the window. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:25-30.

34. Perry PJ, Pfohl BM, Kelly MW. The relationship of haloperidol concentrations to therapeutic res­ponse. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 38-43.

35. Volavka J, Cooper T, Czobor P, et al. Haloperidol blood levels and clinical effects. Arch Gen Psy­chiatry 1992; 49: 354-361.

36. Volavka J, Cooper ТВ, Czobor P, Meisner M. Plas­ma haloperidol levels and clinical effects in schi-zoprenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 837-845.

37. Janicak PG, Javaid JI, Sharma RP, et al. A two-phase, double-blind randomized study of three haloperidol blood levels for acute psychosis with reassignment of initial non-responders. Acta Psy-chiatrica Scand 1997; 95: 343-350.

38. Javaid JI, Janicak PG, Hedeker D, Sharma RP, Da-vis JM. Steady-state plasma level prediction for haloperidol from a single test dose. Psychophar­macol Bull 1991; 27 (1): 83-88.

39. Javaid JI, Janicak PG, Sharma RP, Leach A, Davis JM, Wang Z. Prediction of haloperidol steady-state levels in plasma after a single test dose. J Clin Psychopharmacology 1996; 16:45-50.

40. McEvoy JP, Hogarty GE, Steingard S. Optimal dose of neuroleptic in acute schizophrenia. A control­led study of the neuroleptic threshold and high­er haloperidol dose. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 739-745.

41. Nordstrom Α-L, Farde L, Halldin С. High 5-HT2 receptor occupancy in clozapine treated patients demonstrated by PET. Psychopharmacology 1993; 110:365-367.

42. Nyberg S, Farde L, Eriksson L, Halldin C, Eriksson B. 5-HT2 and D2 dopamine receptor occupancy in the living human brain. A PET study with risperi-done. Psychopharmacology 1993; 110:265-272.

43. Wolkin A, Brodie JD, Barouche F, et al. Dopamine receptor occupancy and haloperidol plasma levels [Letter]. Arch Gen Psychiary 1989; 46:482-483.

44. Kapur S, Remington G, Jones C, et al. What is the lowest effective dose of haloperidol? Evidence from PET Studies. Biol Psychiatry 1996; 39: 513.

45. Ericksen SE, Hunt SW, Davis JM. Dosage of an-tipsychotic drugs [Letter]. New Engl J Med 1979; 294:1296-1297.

46. Keck PE, Harrison GP, Cohen BM, McElroy SL, Nierenberg AA. Risk factors for neuroleptic ma­lignant syndrome. A case study. Arch Gen Psychi­atry 1989; 46:914-918.

47. Potkin SG, Bera R, Gulasekaram B, et al. Plasma clozapine concentrations predict clinical res­ponse in treatment resistant schizophrenia. J Clin Psychiatry 1994; 55 [9, suppl B]: 117-121.

48. Miller DD, Fleming F, Holman TL, Perry PJ. Plas­ma clozapine concentrations as a predictor of clinical response: a follow-up study. J Clin Psy­chiatry 1994; 55 [9, suppl B]: 117-121.

49. Kronig MH, Munne RA, Szymanski S, et al. Plas­ma clozapine levels and clinical response for treatment refractory schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1995; 152: 179-182.