Определите соответствие лекарственного/ных средства/в клиническому состоянию пациента

2.1. Определите соответствие фармакологической группы задачам фармакотерапии у пациента

Фармакологическая группа	Эффективность	Безопасность	Приемлемость
1тиазидные диуретики. (Гидрохлортиазид*  Индапамид )	Фармакодинамика: Общий механизм действия ЛС этой группы — блокада реабсорбции Nа+ и С1_ в дистальных извитых канальцах, где происходит активная реабсорбция этих ионов, а К+ и Н+ секретируются по электрохимическому градиенту. В этой части нефрона происходит активный обмен Са2+. Основу химической структуры тиазидов и тиазидоподобных диуретиков составляют сульфаниламидная группа и бензотиадиазино- вое кольцо. Тиазиды — аналоги бензотиадиазина, молекулярное строение тиазидоподобных диуретиков представляет собой различные гетероциклические варианты бензотиадиазинового кольца. Тиазиды вызывают умеренный натрийурез, так как до 90% Ыа+реабсорбирова- но в проксимальных извитых канальцах. Угнетая реабсорбцию Nа+ и ↑ его концентрацию в собирательных трубочках, они приводят к выраженному повышению секреции К+. Тиазидные диуретики также в незначительной степени ингибируют карбоангидразу, поэтому ↑ выведение фосфатов и бикарбонатов. Тиазидные диуретики повышают выведение М§2+ и уменьшают экскрецию Са2+. При длительном применении они повышают содержание мочевой кислоты в плазме крови вследствие уменьшения её секреции. Мочегонный эффект препаратов данной группы ↓ся при снижении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при значениях менее 20 мл/мин. Выведение тиазидных диуретиков почками и, соответственно, их эффективность уменьшаются при щелочной реакции мочи. Тиазиды оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы резистивных сосудов, а также вызывают гипергликемию, ги- перхолестеринемию и гипертриглицеридемию.   Фармакокинетика: Приём пищи замедляет, но не ↓ всасывания препарата в ЖКТ, поэтому для ускорения действия его следует принимать натощак. Короткий Т 1/2 диуретиков предполагает дробный приём их суточной дозы, однако приём диуретиков в вечернее время суток обычно нецелесообразен, поэтому их назначают 1 раз в день. При тяжёлом течении сердечной недостаточности с усилением симптомов в ночное время возможно назначение 1/3 суточной дозы днём. Препараты в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому они секретируются в проксимальных канальцах. При почечной недостаточности накопление органических кислот, конкурирующих за места секреции с диуретиками, снижает мочегонный эффект последних.	Побочные действия:вследствие усиленного диуреза могут возникать головокружение,мышечная слабость, жажда. Могут развиваться гипокалиемия, гипергликемия,гиперурикемия.	Противопоказания:подагра. Возможные противопоказания:беременность,метаболический синдром, нарушение толерантности к глюкозе.
2.ингибиторы АПФ (Каптоприл, Лизиноприл, Периндоприл, Рамиприл,, Фозиноприл*)	Фармакодинамика: Снижение АД за счет нарушения перехода в АТ II, поэтому расширяются сосуды, ↑ метаболизма глюкозы (за счет брадикинина, который не инактивируется), влияет на ремоделирование миокарда левого желудочка, ↓ ОПСС, преднагрузку, постнагрудку на сердце, а также давление в малом круге, ↑ сердечный выброс, обладает кардиопротективным действием  за счет улучшения функции эндотелия, ↓ агрегацию тромбоцитов, ↑ объемную скорость коронарного кровотока, уменьшают напряжение стенок желудочка,   Ингибиторы АПФ способны улучшать состояние эндотелия, уменьшать агрегацию тромбоцитов, подавлять многие аспекты атерогенеза, т.е. препятствовать развитию ишемии миокарда. Препараты этой группы благоприятно влияют на коронарный кровоток, ↑ его объёмную скорость и ↓ напряжение стенок желудочков. Они могут оказать антиаритмическое действие, связанное с влиянием на трофические процессы в миокарде, ↑м содержания К+ и Мg2+ в крови, снижением содержания адреналина.   Ингибиторы АПФ не оказывают воздействия на мозговое кровообращение. Кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне снижения АД. Препараты этой группы не влияют на обмен липидов, мочевой кислоты, предотвращают отрицательное влияние диуретиков на электролитный баланс. Ингибиторы АПФ не вызывают подъёма АД и ↑ постнагрузки сразу после их отмены, т.е. для них не характерен синдром отмены.   Фармакокинетика: иАПФ разделены на две группы. • Ингибиторы АПФ, являющиеся активными веществами (каптоприл, лизиноприл). • Предшественники ингибиторов АПФ (фозиноприл, все карбокси- алкилдипептиды, за исключением лизиноприла).   Пролекарства превращаются в активную форму путём гидролиза эфирной связи при прохождении через слизистую оболочку ЖКТ и печень (например, эналаприл превращается в эналаприлат). Действие препаратов этой группы развивается медленнее и длится дольше.   Быстро всасываются из ЖКТ. Среди них есть препараты с активным веществом (лизиноприл, каптоприл, они хорошо всасываются натощак) и с пролекарствами. Пролекарства всасываются активным транспортом с помощью транспортёра 1 олигопептидов в кишечнике, затем превращаются в активную форму путем гидролиза эфирной связи в энтероцитах и гепатоцитах. Поэтому их эффект долгий, но развивается медленно, при нарушении функции печени эффективность их снижена. Проникают через фетоплацентарный барьер, в низких концентрациях его обнаруживают в женском молоке. Через ГЭБ не проникает.	Побочные действия: Ингибиторы АПФ обычно хорошо переносятся. Побочные эффекты в основном выражены незначительно и быстро исчезают: головокружение, головная боль, усталость, тошнота, снижение аппетита. Однако возможно развитие более тяжёлых побочных эффектов, особенно при применении максимальных доз препаратов. Кашель (сухой), ангионевротический отек, тератогенный эффект, гипотензия, тошнота, рвота, головокружение, бронхоспазм, атаксия, утомляемость, бронхит, удушье, синусит, ринит, тревожность, депрессия, нарушение сна, снижение слуха, нарушение зрения, невралгии, невропатии, парестезии, тремор,	Противопоказания: беременность, гиперкалиемия, двухсторонний стеноз почечных артерий, ангионевротический отек.
3.блокаторы ангиотензиновых рецепторов   (Валсартан*, Ирбесартан, Кандесартан, Лозартан)	Фармакодинамика: Идентифицировано два основных подтипа рецепторов ангиотензина II — типа 1 и типа 2.   Физиологические эффекты ангиотензина II, реализующиеся через стимуляцию рецепторов типа 1, — сужение сосудов и ↑ АД, ↑ реабсорбции натрия в почечных канальцах, секреции альдостерона, адреналина, ренина, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, активация симпатической нервной системы и др. Избирательная блокада рецепторов типа 1 не только ослабляет тонус сосудов при артериальной гипертензии, но и способствует регрессу гипертрофии миокарда и улучшению диастолической функции сердца. Рецепторы типа 2 представлены в головном мозге, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и яичниках, они участвуют, в частности, в сосудорасширяющем эффекте, ингибировании клеточного роста, регуляции апоптоза.   В клинической практике применяют селективные блокаторы рецепторов типа 1 АТ II. Это непептидные соединения, по химической структуре подразделяемые на следующие основные группы:  бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан), небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан), небифениловые тетразолы (телмисартан), негетероциклические соединения (валсартан).   Фармакокинетика: ЛС делят на активные ЛВ и пролекарства. На всасывание валсартана пища влияет, на лозартан и эпросартан – нет. Большинство выводится печенью, но часть и почками. Телмисартан - субстрат гликопротеина-Р, который принимает участие в его всасывании, распределении и выведении (главным образом печенью путём активной секреции в желчь), остальные метаболизируются при участии цитохрома. Действуют от 5 до 29 часов. Проникают через плацентарный барьер.	Побочные действия: Головная боль, головокружение Слабость Тошнота, рвота, диарея	Противопоказания: беременность, гиперкалиемия, двухсторонний стеноз почечных артерий, ангионевротический отек.
4. Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция)   (Верапамил, Дилтиазем, Амлодипин*, Лацидипин, Нифедипин (пролонгированный), Фелодипин)	Фармакодинамика: Блокаторы медленных кальциевых каналов избирательно блокируют цитоплазматические потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа*. В результате ↓ трансмембранный кальциевый ток в кардиомиоцитах, пейсмекерных клетках и ГМК и развиваются следующие фармакологические эффекты. • ↓ сократимости миокарда, ЧСС и скорости проведения в предсердно-желудочковом узле (отрицательные ино-, хроно-, дромо- и батмотропный эффекты). • Расслабление ГМК сосудов (в том числе коронарных). — Производные фенилалкиламина и бензотиазепина оказывают выраженное влияние на сердце, поэтому их иногда называют кар- диоселективными или брадикардическими. Их применяют также в качестве антиаритмических средств. — Производные дигидропиридина практически не влияют на потенциалзависимые кальциевые каналы миокарда и проводящей системы сердца, а оказывают преимущественное действие на тонус ГМК сосудов («вазоселективные» блокаторы медленных кальциевых каналов). - Производное дигидропиридина II поколения нимодипин избирательно расширяет артерии головного мозга, препарат применяют при ишемическом и геморрагическом инсультах. Ди- фенилпиперазины (например, циннаризин) также обладает избирательностью в отношении мозговых артерий, эффективны для профилактики приступов мигрени, лечения и профилактики заболеваний с нарушением мозгового кровообращения.     Препараты II поколения подразделяют на две подгруппы — Па и П б. Подгруппа Па включает пролонгированные лекарственные формы, Пб — препараты новой химической структуры. Препараты II (Нифедипин (таблетки ретард) Фелодипин (таблетки ретард) Дилтиазем (таблетки ретард), Исрадипин Нимодипин Нитрендипин)поколения отличаются от препаратов I (Нифедипин, Дилтиазем, Верапамил,) поколения более длительным Т 1/2 (4-6 ч у препаратов I поколения и 12—24 ч у препаратов II поколения), более плавным нарастанием концентрации в плазме крови, более отсроченным началом действия и временем развития максимального эффекта. Поэтому они не вызывают многих побочных эффектов, свойственных препаратам I поколения (прежде всего связанных с рефлекторной активацией симпатической нервной системы), и их можно применять 1—2 раза в сутки. Преимущественное воздействие на определённые артерии. Из производных дигидропиридина II поколения нимодипин преимущественно действует на сосуды головного мозга, а фелодипин — на коронарные сосуды и периферические артерии.     Препарат III поколения амлодипин, отличающийся высокой биодоступностью (64%), незначительными различиями между максимальной и минимальной концентрациями в плазме крови и сверхдлительным действием (более 24 ч).   Фармакокинетика Фармакокинетические свойства большинства блокаторов медленных кальциевых каналов сходны. • Практически все блокаторы медленных кальциевых каналов практически полностью всасываются из ЖКТ. Скорость всасывания зависит от лекарственной формы. Так, нифедипин быстрее всасывается из желатиновых капсул, чем из таблеток, покрытых оболочкой. Максимальная концентрация нифедипина в плазме крови после приёма его в таблетках достигается через 0,5—2 ч, в капсулах — через 20—60 мин. При повышении рН желудочного содержимого всасывание препарата ↑ся. • Невысокая биодоступность в связи с выраженным эффектом первого прохождения через печень (особенно у верапамила, исрадипина, фелодипина, нимодипина). Поэтому необходима особая осторожность при применении этих препаратов у больных с нарушениями функций печени в связи с опасностью резкого усиления их действия. Нифедипин, амлодипин, нитрендипин обладают значительно большей биодоступностью, так как подвержены менее выраженному эффекту первого прохождения через печень.                           Блокаторы медленных кальциевых каналов в значительной степени связываются с белками плазмы крови, что необходимо учитывать при назначении больным с гипопротеинемией. Время достижения Тмах в плазме крови, позволяющее предсказать начало терапевтического действия лекарственного препарата, после приёма внутрь наименьшее у нифедипина (20—40 мин) и наибольшее у амлодипина (6—12 ч). В связи с быстрым развитием эффекта именно нифедипин служит препаратом выбора, когда, например, необходимо быстро снизить АД, не прибегая к парентеральному введению ЛС. С55 амлодипина в плазме крови достигается через 6—7 дней, а максимальный антигипертензивный эффект — лишь через 4—8 нед после начала фармакотерапии.	Побочные действия Сердечно-сосудистые побочные эффекты производных фенилал- киламина, бензотиазепина и, особенно, дигидропиридинов I поколения связаны с рефлекторной активацией симпатической нервной системы на расширение сосудов. — Тахикардия, ощущение прилива к лицу, покраснение кожи шеи и лица. — Наджелудочковые аритмии, чаще всего мерцательная аритмия предсердий. — Учащение и/или или возникновение приступов стенокардии у больных со стенокардией напряжения (дигидропиридины I поколения). — Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (особенно дигидропиридины I поколения) и, как следствие, появление отёков лодыжек, голеней, тыльной стороны кистей. • Сердечно-сосудистые побочные эффекты производных фенилал- киламина и бензотиазепина связаны с их отрицательными хроно-, дромо- и инотропным эффектами. — Отрицательный хронотропный эффект проявляется брадикарди- ей, асистолией, особенно у больных с синдромом слабости синусового узла. — Отрицательный батмотропный эффект проявляется нарушением проводимости вплоть до полной АВ-блокады. Угнетение АВ-про- водимости неблагоприятно при пароксизме антидромной тахикардии у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, так как препараты ускоряют антероградное проведение по дополнительным путям и таким образом ↑ частоту сокращений желудочков. — Отрицательный инотропный эффект может привести к усугублению симптомов сердечной недостаточности. • Все блокаторы медленных кальциевых каналов могут вызвать чрезмерное снижение АД.:	Противопоказания: выраженная брадикардия; хроническая сердечная недостаточность IIБ–III стадии; кардиогенный шок (за исключением вызванного аритмией); синоатриальная блокада; синдром слабости синусного узла; синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Бета-адреноблокаторы (Бисопролол*, Метопролол, Небиволол*,)	Фармакодинамика: Фармакологические эффекты (β -адреноблокаторов можно подразделить на обусловленные блокадой (β -адренорецепторов, обусловленные блокадой β 2-адренорецепторов и не связанные с блокадой (β-адренорецепторов.     • С блокадой преимущественно (β -адренорецепторов связаны кардиальные эффекты. Препараты связываются с (β -адренорецепторами сердца, препятствуют действию на них норадреналина, адреналина, ослабляют стимулирующее действие G5 белка, связанного с этими рецепторами, на аденилатциклазу. Снижение активности фермента приводит к уменьшению синтеза цАМФ, что тормозит активацию цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирование мембранных кальциевых каналов и ↓ поступление Са2+ в кардиомиоциты. В результате торможения образования комплекса Са2+-тропонин С и, соответственно, актино-миозинового комплекса ↓ся сила сердечных сокращений (отрицательное инотропное действие). ↓ содержания Са2+ в клетках проводящей системы сердца приводит к уменьшению ЧСС (отрицательное хронотропное действие) и угнетению проводимости (отрицательное дромотропное действие), особенно в антеградном направлении через АВ-узел и пучок Кента, а также снижению автоматизма (отрицательное батмотропное действие), особенно в клетках синоатриального и АВ-узлов, предсердий, и, в меньшей степени, желудочков.   Блокада (в2-адренорецепторов гладкой мускулатуры бронхов также вызывает снижение активности аденилатциклазы и замедление синтеза цАМФ, что приводит к повышению тонуса гладких мышц бронхов. (в-Адреноблокаторы вызывают изменения показателей липидного и углеводного обмена.   Сосудорасширяющее действие может быть обусловлено одним из следующих основных механизмов или их сочетанием: — выраженной внутренней адреномиметической активностью в отношении в2-адренорецепторов сосудов (например, пиндолол и целипролол); — сочетанием в- и а-адреноблокирующей активности (например, карведилол); — высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота (небиволол); — прямым сосудорасширяющим действием. Кардиоселективные в-адреноблокаторы в отличие от неселективных в низких дозах мало влияют на физиологические реакции, опосредуемые периферическими в2-адренорецепторами   Фармакокинетика:     Особенности фармакокинетики различных (в-адреноблокаторов в значительной мере определяет степень их растворимости в липидах и воде. По этому признаку различают 3 группы (в-адреноблокаторов: липофильные, гидрофильные, липо- и гидрофильные. Липофильные β- Адреноблокаторы (бетаксолол, карведилол, метопролол) быстро и с высокой БД всасываются, проникают через ГЭБ (что влияет на ПЭ. Препараты данной группе биотрансформируются окислением. Уменьшают кровоток в печени, чем замедляют метаболизм, интенсивно связываются с белками плазмы крови. Гидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью и неравномерно всасываются в ЖКТ и обычно в незначительной мере метаболизируются в печени. Они выводятся почками в неизменённом виде либо в виде метаболитов, имеют более продолжительный период полувыведения. К третьей группе относят β-адреноблокаторы, растворимые как в жирах, так и в воде (ацебутолол, бисопролол, пиндолол, целипролол) они частично подвергаются биотрансформации в печени, остальную часть выводят почки в неизменённом виде.	Побочные действия: Системное действие p-блокаторов, особенно неселективных, может сопровождаться развитием клинически значимых побочных эффектов — кардиальных и экстракардиальных. Кардиальные побочные эффекты: ухудшение насосной функции сердца с появлением симптомов сердечной недостаточности (чаще у пожилых людей с атеросклерозом периферических сосудов или эндартериитом); брадикардия и блокады сердца (синоатриальная, атриовентрикулярная); избыточное снижение АД с развитием гипотензии; антиаритмический эффект. Экстракардиальные побочные эффекты: психоэмоциональные расстройства (сонливость, депрессия, нарушения сна, парестезии); респираторные нарушения (бронхоспазм, нарушение бронхиальной проходимости); периферическая вазоконстрикция (синдром Рейно, похолодание конечностей, перемежающаяся хромота); мышечная слабость, нарушение толерантности к нагрузке; импотенция; ухудшение функции почек вследствие снижения почечного кровотока; нарушение липидного обмена (↑ содержания триглицеридов, снижение уровня ЛПВП); нарушение углеводного обмена.	Абсолютными противопоказаниями к назначению бета-блокаторов являются — выраженная синусовая брадикардия (ЧСС в покое менее 50/мин), высокая степень атриовентрикулярной блокады (II и выше), синдром слабости синусного узла (СССУ).

 

Выбор группы по критериям

Фармакологическая группа	Эффективность	Безопасность	Соответствие	Стоимость
Тиазидные диуретики	+	+	+	+
b-адреноблокаторы	++	+	++	+
блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем)	+++	+	+++	+
иАПФ	+++	+	+++	+

Исходя из анализа фармакологических свойств каждой группы был сделан вывод, что с учетом сахарного диабета и протеинурии фармакотерапию необходимо проводить препаратами из групп иАПФ и антагонистов кальция.

Данный выбор обусловлен его гипотензивным и гипопротеинурическим действиями. Нефропротекторный эффект наиболее выражен: у антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем) и ингибиторов АПФ.