Современные представления о механизмах канцерогенеза.

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний. Канцерогенез — сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма. Из всех предложенных до ныне теорий канцерогенеза, мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (точечные мутации, хромосомные аберрации и т. п.). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и в конце концов к возникновению опухоли

Протоонкогены- это группа нормальных генов клетки, оказывающих стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген, определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации протоонкогена с изменением структуры специфического продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). На данный момент изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т. д.).

Гены-супрессоры опухолей

Функции генов-супрессоров противоположны функциям протоонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из дифференцировки. Доказано, что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их антагонистического влияния по отношению к протоонкогенам ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. Так, потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и др.

Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференцировки. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью — теория, предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном. Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома. По мнению некоторых ученых, ещё одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врождённый или приобретённый дефект систем репарации клеточной ДНК. В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок. В геноме человека изучено, по крайней мере, 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Повреждение этих генов влечёт за собой нарушение функции всей системы репарации, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок, то есть мутаций.

Стадии канцерогенеза.

Данные гены были названы протоонкогены. Это обычные компоненты клеточного генома, которые необходимы для жизнедеятельности клетки, без них невозможна пролиферация клетки. При повреждении они переходят в онкогены, теряют клеточную регуляцию, что приводит к бесконечному делению, при котором клетки не успевают дифференцироваться, т. е. созреть состояния, когда они способны выполнять специализированные функции. Для предупреждения этого в каждой клетке есть супрессорные гены, которые производят регулирующие белки, способные останавливать бесконтрольный рост. При их повреждении возникает бесконтрольный рост. Однако в любой клетке есть еще механизм репарации (восстановления) повреждения. Считают, что должно принять не менее четырех последовательных повреждений без репарации, чтобы здоровая клетка перешла в раковую.

 Различают три основных стадии канцерогенеза:

 1) трансплантация (инициация),

 2) продвижение;

 3) прогрессия.

 Активацией протоонкогенов заканчивается первая стадия (инициация). Главным свойством, которое получает клетка при переходе с протоонкогенов в онкоген является иммортализация, т. е. потенциальная способность к безграничному делению, к бессмертию. Клетка с активным онкогеном может годами находиться в латентном состоянии, ничем себя не проявляя. Необходимы дополнительные воздействия на иммортализовану клетку, которые бы вывели из латентного состояния и дали толчок к безудержному делению.

 Такими провоцирующими факторами могут быть дополнительные влияния различных канцерогенов или ацентив, которые не являются канцерогенами, но способны вывести иммортализовану клетку из латентного состояния. Эти факторы называются промотор, а стадия - промоушеном. В случае рака молочной или предстательной железы ключевую роль при продвижении играют гормоны, при отсутствии которых рак не развивается. Эта стадия является еще обратной.

Третья стадия - прогрессия, которая характеризуется стойкими необратимыми качественными изменениями опухоли в сторону малигнизации продолжающейся вплоть до смерти организма. Например, из гормонозависимой опухоль стала негоромонозависимой, медикаментозно чувствительной - медикаментозно нечувствительной. При этом возникает разрушение опухолевыми клетками базальной мембраны, васкуляризация опухоли, образование стромы, метастазирование.