Механизм действия стероидных гормонов.

Стероидные гормоны легко проникают внутрь клетки через поверхностную плазмати­ческую мембрану в силу своей липофильности и взаимодействуют в цитозоле со специфи­ческими рецепторами. В цитозоле образуется комплекс «гормон — рецептор», который

движется в ядро. В ядре комплекс распадается и гормон взаимодействует с ядерным хрома­тином. В результате этого происходит взаимодействие с ДНК, а затем — индукция матрич­ной РНК. В ряде случаев стероиды, например, стимулируют в одной клетке образование 100—150 тыс. молекул мРНК, в которых закодирована структура лишь 1—3 белков. Итак, первый этап действия стероидных гормонов — активация процесса транскрипции. Одно­временно происходит активация РНК-полимеразы, которая осуществляет синтез рибосо­мальной РНК (рРНК). За счет этого образуется дополнительное количество рибосом, кото­рые связываются с мембранами эндоплазматического ретикулюма и образуют полисомы. Вследствие всего комплекса событий (транскрипции и трансляции) спустя 2—3 часа после воздействия стероида наблюдается усиленный синтез индуцированных белков. В одной клетке стероид влияет на синтез не более 5—7 белков. Известно также, что в одной и той же клетке стероид может вызвать индукцию синтеза одного белка и репрессшо синтеза другого белка. Это объясняется тем, что рецепторы данного стероида неоднородны.

2. Механизм действия тиреоидных гормонов.

Рецепторы находятся в цитоплазме и в ядре. Тиреоидные гормоны (а точнее — трийод- тиронин, так как тироксин должен отдать один атом Йода и превратиться в трийодтиронин, прежде чем оказать свой эффект) связываются с ядерным хроматином и индуцируют синтез 10—12 белков — это происходит за счет активации механизма транскрипции. Тиреоидные гормоны активируют синтез многих белков-ферментов, регуляторных белков-рецепторов. Тиреоидные гормоны индуцируют синтез ферментов, участвующих в метаболизме, и акти­вируют процессы энергообразования. Одновременно тиреоидные гормоны повышают транс­порт аминокислот и глюкозы через мембраны клеток, усиливают доставку аминокислот в рибосомы для нужд синтеза белка.

3. Механизм действия белковых гормонов, катехоламинов, серотонина, гистамвна.

Эти гормоны взаимодействуют с рецепторами, расположенными на поверхности клет­ки, а конечный эффект действия этих гормонов может быть — сокращение, усиление фер­ментных процессов, например, гликогенолиза, повышение синтеза белка, повышение сек­реции и т. д. Во всех этих случаях лежит процесс фосфорилирования белков-регуляторов, перенос фосфатных групп от АТФ к гидроксильным группам серина, треонина, тирозина, белка. Этот процесс внутри клетки осуществляется с участием ферментов-протеинкиназ. Протеинкиназы — это АТФ-фосфатрансферазы. Их много разновидностей, для каждого белка — своя протеинкиназа. Например, для фосфорилазы, участвующей в расщеплении гликоге­на, протеинкиназа носит название «киназа фосфорилазы».

В клетке протеинкиназы находятся в неактивном состоянии. Активация протеинкнназ осуществляется за счет гормонов, действующих на поверхностно расположенные рецепто­ры. При этом сигнал от рецептора (после взаимодействия гормона с этим рецептором) к протеинкиназе передается с участием специфического посредника, или вторичного мес­сенджера. В настоящее время выяснено, что таким мессенджером могут быть: а) цАМФ,

б) ионы Са, в) диацилглицерин, г) какие-то другие факторы (вторичные посредники неизве­стной природы). Таким образом, протеинкиназы могут быть цАМФ-зависимые, Са-зависи- мые, диацилглицерин-зависимые.

Известно, что в роли вторичного посредника цАМФ выступает при действии таких гор­монов как АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, хорионический гонадотропин, МСГ, АДГ, катехоламины (бета-адренорецепторный эффект), глюкагон, паратирин (паратгормон), кальцитошш, сек­ретин, гонадотропин, тиролиберин, липотропин.

Группа гормонов, для которых мессенджером является кальций: окситоцин, вазопрес­син, гастрин, холециетокинин, ангиотензин, катехоломины (альфа-эффект).

Для некоторых гормонов пока не идентифицированы посредники; например, СТГ, про­лактин, хорионический соматомамматропин (плацентарный лактоген), соматостатин, ин­сулин, инсулиноподобные факторы роста и т. п.

Рассмотрим работу цАМФ как мессенджера: цАМФ (циклический аденозинмонофо­сфат) образуется в клетке под влиянием фермента аденилатциклазы из молекул АТФ,

128

АТФ -> цАМФ. Уровень цАМФ в клетке зависит от активности аденилатциклазы и от ак­тивности фермента, разрушающего цАМФ (фосфодиэстеразы). Гормоны, действующие за счет цАМФ, как правило, вызывают изменение активности аденилатциклазы. Этот фер­мент имеет регуляторную и каталитическую субъединицы. Регуляторная субъединица тем или иным образом связана с гормональным рецептором, например, за счет G-белка. При воздействии гормона происходит активация регуляторной субъединицы (в «покое» эта субъ­единица связана с гуаннзиндифосфатом, а под.влиянием гормона она связывается с гуани- зинтрифосфатом и потому активируется). В результате повышается активность каталити­ческой субъединицы, которая расположена на внутренней стороне плазматической мемб­раны, и поэтому повышается содержание цАМФ. Это, в свою очередь, вызывает активацию протеинкиназы (точнее, цАМФ-зависимой протеинкнназы), что в дальнейшем вызывает фосфорилирование, которое приводит к конечному физиологическому эффекту, например, под влиянием АКТГ клетки надпочечников продуцируют в больших количествах глЮко­кортикоиды, а под влиянием адреналина в ГМК, содержащих бета-адренорецепторы, про­исходит активация кальциевого насоса и расслабление ГМК.

Итак: гормон + рецептор -> активация аденилатциклазы -> активация протеинкиназы -> фосфорилирование белка (например, АТФ-азы).

Мессенджер — ионы кальция. Под влиянием гормонов (например, окситоцина, АДГ, га­стрина) происходит изменение содержания в клетке ионов кальция. Это может происхо­дить за счет повышения проницаемости мембраны клетки для ионов кальция или за счет освобождения свободных ионов кальция из внутриклеточных депо. В дальнейшем кальций может вызвать ряд процессов, например, повышение проницаемости мембраны для ионов кальция, натрия, может взаимодействовать с микротубулярно-ворсинчатой системой клет­ки и, наконец, может вызвать активацию протеинкиназ, зависимых от ионов кальция. Про­цесс активации протеинкиназ связан прежде всего со взаимодействием ионов кальция с ре­гуляторным белком клетки — кальмодулином. Это высокочувствительный по отношению к кальцию белок (наподобие тропонина С в мышцах), содержащий 148 аминокислот, имею­щий 4 места связывания кальция. Все ядросодержашие клетки имеют в своем составе этот универсальный кальций-связывающий белок. В условиях «покоя» кальмодулин находится в неактивном состоянии и потому не способен оказывать свое регулирующее воздействие на ферменты, в том числе на протеинкиназы. В присутствии кальция происходит активация кальмодулина, в результате чего активируются протеинкиназы, а в дальнейшем происходит фосфорилирование белков. Например, при взаимодействии адреналина с адренорецептора­ми (бета-АР) в клетках печени происходит активация гликогенолиза (расщепления глико­гена до глюкозы). Этот процесс начинается под влиянием фосфорилазы А, которая в клетке находится в неактивном состоянии. Цикл событий здесь таков: адреналин + бета-АР ~Ь повышение внутриклеточной концентрации кальция -> активация кальмодулина -> актива­ция киназы фосфорилазы (активация протеинкиназы) -> активация фосфорилазы В, пре­вращение ее в активную форму — фосфорилазу А -> начало гликогенолиза.

В случае, когда имеет место другой процесс, последовательность событий такова: гор­мон + рецептор -> повышение уровня кальция в клетке -> активация кальмодулина -> ак­тивация протеинкиназы -> фосфорилирование белка-регулятора -> физиологический акт.

Мессенджер—диацнлглнцерин. В мембранах клетки имеются фосфолипиды, в частнос­ти фосфатидилинозитол — 4,5-бифосфат. При взаимодействии гормона с рецептором этот фосфолипид разрывается на два осколка: диацилглицернн и инозитолтрнфосфат. Оба этих осколка являются мессенджерами. В частности, диацилглицерин в дальнейшем активирует протеинкиназу, что приводит к фосфорилированию белков клетки и соответствующему физиологическому эффекту.

Другие мессенджеры. В последнее время ряд исследователей полагает, что в роли мессен­джеров могут выступать простагландины и их производные. Предполагается, что каскад ре­акций таков: рецептор + гормон -> активация фосфолипазы А₂ -> разрушение фосфолипидов мембраны с образованием арахидоновой кислоты -> образование простагландинов типа НТВ, ПГФ, тромбоксанов, простациклинов, лейкотриенов -> физиологический эффект.

9. Физиология человека

АТФ -> цАМФ. Уровень цАМФ в клетке зависит от активности аденилатциклазы и от ак­тивности фермента, разрушающего цАМФ (фосфодиэстсразы). Гормоны, действующие за счет цАМФ, как правило, вызывают изменение активности аденилатциклазы. Этот фер­мент имеет регуляторную и каталитическую субъединицы. Регуляторная субъединица тем или иным образом связана с гормональным рецептором, например, за счет G-белка. При воздействии гормона происходит активация регуляторной субъединицы (в «покое» эта субъ­единица связана с гуаннзиндифосфатом, а под,влиянием гормона она связывается с гуани- зннтрифосфатом и потому активируется). В результате повышается активность каталити­ческой субъединицы, которая расположена на внутренней стороне плазматической мемб­раны, и поэтому повышается содержание цАМФ. Это, в свою очередь, вызывает активацию протеинкиназы (точнее, цАМФ-зависимой протеинкиназы), что в дальнейшем вызывает фосфорилирование, которое приводит к конечному физиологическому эффекту, например, под влиянием АКТГ клетки надпочечников продуцируют в больших количествах глюко­кортикоиды, а под влиянием адреналина в ГМК, содержащих бета-адренорецепторы, про­исходит активация кальциевого насоса и расслабление ГМК.

Итак: гормон + рецептор -> активация аденилатциклазы -> активация протеинкиназы -> фосфорилирование белка (например, АТФ-азы).

Мессенджер — ионы кальция. Под влиянием гормонов (например, окситоцина, АДГ, га­стрина) происходит изменение содержания в клетке ионов кальция. Это может происхо­дить за счет повышение проницаемости мембраны клетки для ионов кальция или за счет освобождения свободных ионов кальция из внутриклеточных депо. В дальнейшем кальций может вызвать ряд процессов, например, повышение проницаемости мембраны для ионов кальция, натрия, может взаимодействовать с микротубулярно-ворсинчатой системой клет­ки и, наконец, может вызвать активацию протеинкиназ, зависимых от ионов кальция. Про­цесс активации протеинкиназ связан прежде всего со взаимодействием ионов кальция с ре­гуляторным белком клетки — кальмодулином. Это высокочувствительный по отношению к кальцию белок (наподобие тропонина С в мышцах), содержащий 148 аминокислот, имею­щий 4 места связывания кальция. Все ядросодержащие клетки имеют в своем составе этот универсальный кальций-связывающий белок. В условиях «покоя» кальмодулин находится в неактивном состоянии и потому не способен оказывать свое регулирующее воздействие на ферменты, в том числе на протеинкиназы. В присутствии кальция происходит активация кальмодулина, в результате чего активируются протеинкиназы, а в дальнейшем происходит фосфорилирование белков. Например, при взаимодействии адреналина с адренорецептора­ми (бета-АР) в клетках печени происходит активация гликогенолиза (расщепления глико­гена до глюкозы). Этот процесс начинается под влиянием фосфорилазы А, которая в клетке находится в неактивном состоянии. Цикл событий здесь таков: адреналин + бета-АР "^л повышение внутриклеточной концентрации кальция -> активация кальмодулина -> актива­ция киназы фосфорилазы (активация протеинкиназы) -> активация фосфорилазы В, пре­вращение ее в активную форму — фосфорилазу А -> начало гликогенолиза.

В случае, когда имеет место другой процесс, последовательность событий такова: гор­мон + рецептор -> повышение уровня кальция в клетке -> активация кальмодулина -> ак­тивация протеинкиназы -> фосфорилирование белка-регулятора -> физиологический акт.

Мессенджер—диацнлглицернн. В мембранах клетки имеются фосфолипиды, в частнос­ти фосфатидилинозитол — 4,5-бифосфат. При взаимодействии гормона с рецептором этот фосфолипид разрывается на два осколка: диацилглицернн и инознтолтрнфосфат. Оба этих осколка являются мессенджерами. В частности, диацилглицерин в дальнейшем активирует протеинкиназу, что приводит к фосфорилированию белков клетки и соответствующему физиологическому эффекту.

Другие мессенджеры. В последнее время ряд исследователей полагает, что в роли мессен­джеров могут выступать простагландины и их производные. Предполагается, что каскад ре­акций таков: рецептор + гормон -> активация фосфолипазы А₂ -> разрушение фосфолилидов мембраны с образованием арахидоновой кислоты -> образование простагландинов типа НТВ, ПГФ, тромбоксанов, простациклинов, лейкотриенов -> физиологический эффект.

9. Физиология человека

129

РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНОВ

Существуют различные способы эндогенной регуляции секреции гормонов.

1. Гормональная регуляция. В гипоталамусе вырабатываются 6 либеринов и 3 статина (кортиколиберин, тиролиберин, гонадолиберин, меланолиберин, пролактолиберин, сома- толнберин, соматостатин, меланостатин, пролактостатнн), которые через портальную сис тему гипофиза из гипоталамуса попадают в аденогипофиз и усиливают (либерины) или тор мозят (статины) продукцию соответствующих гормонов. Гормоны аденогипофиза — АКТГ, ЛГ, СТГ, ТТГ — в свою очередь вызывают изменение продукции гормонов. Например, ТТТ повышает продукцию тиреоидных гормонов. В эпифизе вырабатывается мелатонин, кото рый модулирует функцию надпочечников, щитовидной железы, половых желез.

2. Регуляция продукции гормона по типу обратной отрицательной связи. Продукция тире оидных гормонов щитовидной железы регулируется тиролиберином гипоталамуса, воздей ствующего на аденогипофиз, продуцирующий ТТГ, который повышает продукцию тиреоид ных гормонов. Выйдя в кровь, Т₃ и Т₄ воздействуют на гипоталамус и аденогипофиз и тор мозят (если уровень тиреоидных гормонов высокий) продукцию тиролибернна и ТТГ.

Существует и вариант положительной обратной связи: например, повышение продук­ции эстрогенов вызывает рост продукции ЛГ в гипофизе. В целом принцип обратной связи получил название принцип «плюс-минус-взаимодействие» (по М. М. Завадскому).

3. Регуляция с участием структур ЦНС. Симпатическая и парасимпатическая нервные системы вызывают изменение в продукции гормонов. Например, при активации симпатиче ской нервной системы повышается продукция адреналина в мозговом слое надпочечников. Структуры гипоталамуса (и все, что влияет на них) вызывают изменение в продукции гор монов. Например, активность супрахиазматического ядра гипоталамуса вместе с активное тью эпифиза обеспечивают существование биологических часов, в том числе — для гормо нальной секреции. Например, известно, что продукция АКТГ максимальна в период с 6 до 8 час. и минимальна в вечерние часы — с 19 до 2—3 час. Эмоциональные, психические воздействия через структуры лимбической системы, через гипоталамические образования способны существенно влиять на деятельность клеток, продуцирующих гормоны.

Глава 11

ЧАСТНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛЕЗ ВНУТРЕННЕЙ
СЕКРЕЦИИ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
(ЧАСТНАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ)

РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА

Ангиотензин-Н является одним из мощных (некоторые утверждают — самый мощный) сосудосуживающих средств — активируя ГМК сосудов, он вызывает вазоконстрикцию и повышение системного артериального давления. Одновременно ангиотензин-Н активирует выработку альдостерона корой надпочечников и тем самым способствует задержке ионов натрия в организме, так как за счет усиления синтеза натрий-калиевой АТФ-азы в эпителии почечных канальцев альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия. Известно, что ангио­тензин повышает продукцию вазопрессина (антидиуретического гормона), способствуя со­хранению воды в организме, т. к. АДГ влияет на процессы реабсорбции воды в почке. Одно­временно ангиотензин-Н, вызывая чувство жажды, приводит к мотивационному поведению, направленному на принятие жидкости извне. Все в целом свидетельствует о том, что анги- отензин-П представляет собой важный фактор, позволяющий организму сохранять гомео­стаз в условиях потери жидкости, натрия, снижения артериального давления, что, к приме­ру, бывает при кровопотере.

Ангиотензин-И образуется из ангиотензина-I, который образуется из ангиотензиногена. Ангиотензиноген представляет собой белок, синтезируемый печенью; он относится к аль- фам-глобулинам. Переход его в ангиотензин-I совершается в плазме под влиянием фер­мента ренина. В результате отщепления аминокислотной цепи образуется декапептид (10 аминокислотных остатков) — ангиотензин-I. Затем в плазме происходит еще отщепление 2-х аминокислотных остатков и возникает 8-членный пептид ангиотензин-И, обладающий вышеперечисленными свойствами. Образование ангиотензина-П из ангиотензина-I проис­ходит под влиянием присутствующего в плазме фермента карбоксидипептидилпептидазы, или, как часто его называют, конвертирующий энзим. Важно подчеркнуть, что этот фер­мент содержится в больших количествах в плазматической мембране эндотелия кровенос­ных сосудов, и особенно велика его активность в легких.

Ренин вырабатывается в почках — в юкстагломерулярных клетках, окружающих прино­сящую артериолу почечного клубочка. Эти клетки, наряду со способностью продуцировать ренин, обладают свойствами рецептора растяжения. Это имеет принципиальное значение для процесса регуляции выделения ренина и образования ангиотензина-И: при снижении артери­ального давления в приносящей артериоле продукция ренина возрастает, что в конечном ито­ге приводит к росту давления за счет вазоконстрикторного эффекта ангиотензина-П. Кроме того, юкстагломерулярные клетки получают симпатические волокна. При возбуждении сим­патического отдела ВНС происходит активация этих клеток через бета-адренорецепторы, в результате чего продукция ренина возрастает. Таким образом, падение артериального давле­ния, создание в организме экстренной ситуации — все это приводит к повышению концент­рации ренина в крови и, как следствие этого, — к росту уровня ангиотензина-П. Следует отметить, что уровень натрия в крови, который улавливается плотным пятном, тоже влияет на продукцию ренина: когда натрия становится мало, продукция ренина возрастает.

При некоторых видах патологии, когда происходит сужение почечной артерии, напри­мер, при опухолевом процессе, почки из-за низкого артериального давления непрерывно продуцируют ренин, что приводит к стойкой гипертонии.

131

Недавно выявили наличие ангиотензина III — это 7-членный пептид, образующийся из ангиотензина-Н за счет отщепления аргинина. Полагают, что ангиотензин-Ш обладает по­вышенным сродством к рецепторам коры надпочечников.

В целом ренин-ангиотензиновая система имеет важное значение в процессах регуляции гомеостаза.

КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА

В плазме крови имеются альфа-2-1лобулины, синтезируемые печенью, которые дают еще один гуморальный фактор регуляции — кшины. Кинины представляют собой пептиды, среди которых особое значение имеет брадикинин и лизилбрадикинин (каллидин), Брадикинин представляет собой 9-членный аминокислотный пептид, а лизйлбрадикянин — 10-членный. Брадикинин расслабляет гладкие мыщцы сосудов и поэтому относится к достаточно силь­ным вазодилатато]{там. Он один из самых сильных сосудорасширяющих средств в организ­ме. Брадикинин повышает проницаемость капилляров и способствует выходу жидкости из кровеносного сосуда (вызывает отек). С этой точки зрения брадикинин вместе с гистами­ном и простагландинами относят к медиаторам воспаления. В нормальных условиях бради­кинин в больших количествах образуется в потовых и слюнных железах при их функциони­ровании —это способствует расширению кровеносных сосудов, усиленному выходу из них жидкости, необходимой для потообразования и слюнообразованяя. Известна способность брадикинина даже в очень низких концентрациях (например— 10"'² г/мл) вызывать актива­цию сокращений матки крысы. На этом факте основан биологический метод определения в крови брадикинина.

Последовательность образования брадикинина такова: в тканях под влиянием фермента калликреина (кининогеназы) происходит отщепление от альфа-2-глобулина плазмы 10-член­ного пептида лизилбрадикинина (каллидина), а в плазме из этого соединения под влиянием плазматического калликреина образуется брадикинин (за счет отщепления аминокислоты аргинина). Под влиянием кининазы брадикинин подвергается инактивации.

В плазме и в тканях каллйкреин (это специфическая пептидгидролаза) находится в неак­тивном состоянии — прекалликреин. Для того, чтобы он стал активным, требуются актива­торы. Одним из них является плазмин — основной фактор фибринолитической системы (см. Кровь).

ГИСТАМИН

Гистамин образуется из аминокислоты гистидин под влиянием фермента гистидин-де- карбоксилазы. Этот фермент в больших количествах содержится в тучных клетках, поэто­му здесь и концентрируется гистамин. Учитывая широкую распространенность тучных кле­ток (соединительная ткань многих органов) — легко представить себе содержание гистами­на в организме человека...

Гистамин хранится в тучных клетках в специальных гранулах. Из тучных клеток гиста­мин может попадать в кровь. Это происходит достаточно легко при ударах, ожогах, элект­рических раздражениях, при действии многих экзогенных веществ, в том числе при аллер­гических реакциях (гиперчувствительность немедленного типа).

Физиологические эффекты гистамина таковы:

1) расширяет артериолы и капилляры, в том числе кожи, в результате чего происходит падение артериального давления;

2) повышает проницаемость капилляров, что приводит к выходу жидкости из капилля ров и это тоже вызывает снижение артериального давления как следствие падения объема циркулирующей жидкости;

3) гистамин является мощным стимулирующим фактором секреции слюны и желудоч ного сока, последнее свойство используется в клинической диагностике при исследовании функционального состояния желез желудка;

4) гистамин является участником событий, разыгрывающихся при аллергических реак­циях (гиперчувствительность немедленного типа), усиливает спазм ГМК бронхов. При раз­множении и гиперфункции тучных клеток (мастоцитоз, опухолевый процесс) возникает синдром мастоцитоза, проявляющийся в резком повышении секреции соляной кислоты железами желудка из-за значительного роста концентрации гистамина в организме.

Разрушение гистамина происходит за счет фермента гистаминазы (диаминоксипептида­зы) и за счет метилирования с участием моноаминоксидазы.

Гистамин для своего эффекта должен взаимодействовать с гистаминовыми рецептора­ми. Их разделяют на Н, и Н₂. Существуют специфические блокаторы этих рецепторов. Н_гблокаторы: димедрол, фенкарол, дипразин, диазолин, супрастин. Н₂-блокаторы — циме­тидин. В ГМК сосудов, в капиллярах содержатся Н, — ив меньшей степени Н₂-рецепторы, а в железах желудка — преимущественно Н₂-рецепторы. Поэтому блокаторы Н_ггистами- новых рецепторов в основном уменьшают такие эффекты гистамина как повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки, понижение артериального давления, уве­личение проницаемости капилляров с развитием отека, гиперемию и зуд при интрадермаль- ном введении гистамина, и, как правило, эти блокаторы не влияют на стимуляцию гистами­ном секреции желез желудка.

Гистамин оказывает стимулирующее влияние на гладкие мышцы матки беременных и рожающих женщин (а также самок кроликов, но не крысы) и это, возможно, лежит в основе абортов (самопроизвольных выкидышей), возникающих при иммунологической несовмес­тимости матери и плода.

СЕРОТОНИН (5-ГИДРОКСИТРИПТАМИН)

Образуется из аминокислоты триптофан (триптофан -> 5-окситриптофан -> серотонин или 5-гидрокситриптамин). Серотонин синтезируется в энтерохромаффинных клетках же­лудочно-кишечного тракта (ЕС-клетки), а также в клетках бронхов, в мозге, особенно его много в гипоталамусе. Много серотонина в тромбоцитах и.тучных клетках, но особенно много синтезируется серотонина, как показано недавно, в аппендиксе (до 75—80%) и в эпи­физе. Вырабатывается также в печени, почках, надпочечниках, тимусе, эндотелии сосудов, сетчатке. Серотонин интересен сам по себе и как предшественник мелатонина.

Физиологические эффекты серотонина такие:

1) оказывает сосудосуживающее действие в месте распада тромбоцитов, что имеет важ ное значение в гемостазе;

2) стимулирует сокращение гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта;

3) является активатором миометрия беременных и рожающих женщин, подобно оксито­цину, что нашло применение в акушерстве: при слабости родовой деятельности его вводят с целью дополнительной активации матки;

4) играет важную роль в деятельности ЦНС как серотонинергическая система, в том числе в механизмах активации, сна, поведения, эмоций;

5) возможно, является радиопротектором (защищающим от инонизирующей радиации фактором).

При опухолях в бронхах, кишках (опухоль из аргентаффинных клеток) развивается син­дром злокачественного карциноида — за счет резкого повышения уровня серотонина воз­никает сокращение гладких мышц сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта.

МЕЛАТОНИН

Этот гормон образуется во всех клетках, где синтезируется серотонин, так как серото­нин является предшественником мелатонина. Прежде всего — это эпифиз, аппендикс, пе­чень, почки, надпочечники, панкреас, тимус, симпатические ганглии, эндотелий сосудов, сетчатка глаз.

133

Мелатонин играет важную роль в процессах жизнедеятельности организма;

1) вместе с серотонином является эндогенным радиопротектором;

2) обеспечивает цветоощущение в сетчатке глаз (при снижении синтеза мелатонина);

3) обеспечивает суточный ритм (биоритмы) — это осуществляется вкупе с супрахиаз- матическим ядром гипоталамуса;

4) возможно, обеспечивает сонливость, вялость, депрессивное состояние в вечернее вре мя, когда повышается интенсивность его образования из серотонина;

5) вероятно, обеспечивает развитие парадоксальной фазы сна: закапывание в нос добро вольцам нескольких капель 0,85% мелатонина вызывает глубокий сон длительностью 70— 100 минут у 70% испытуемых;

6) не исключено, что у мелатонина имеется способность тормозить развитие опухолево

го^л процесса.                                                                                                                    .

Таким образом, интерес к мелатонину в настоящее время существенно возрос, и кроме традиционного представления о нем как об антагонисте меланоцитстимулирующего гормо­на (а мелатонин, действительно, способен обеспечить просветление кожи) возникло мно­жество гипотез, требующих дополнительных наблюдений и экспериментов.

ПРОСТАГДАНДИНЫ

Простагландины были открыты в 1949 г. в семенной жидкости (Эйлер и др.) и потому получили соответствующее название. В последующем простагландины были обнаружены во многих других тканях иорганах человека и животных. В настоящее время известно 16 простагландинов эндогенного происхождения. Все простагландины образуются из предше­ственника — арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота — это ненасыщенная жирная кислота. Она образуется из фосфолипидов мембран клеток под влиянием фермента — фо­сфолипазы А₂. Это ключевая реакция в образовании простагландинов. Установлено, что многие вещества, стимулирующие синтез простагландинов, оказывают прежде всего сти­мулирующее влияние на активность этого фермента. Для того, чтобы этот фермент был активен, необходимы ионы кальция и цАМФ, которые вызывают фосфорилирование фер­мента и его активацию. К таким факторам, например, относятся эстрогены. Фосфолипаза А₂ находится в лизосомах. Например, лизосомы плодных оболочек богаты ферментом. Поэтому все воздействия, приводящие к повреждению лизосом, вызывают выход фосфоли­пазы А, из лизосом и повышают возможность образования арахидоновой кислоты. Напри­мер, подобное явление происходит при повреждении плодных оболочек плода при произ­водстве абортов с помощью гипертонического раствора (внутриамниальное или заоболо- чечное введение гипертонического раствора). В то же время существуют вещества, блоки­рующие активность фосфолипазы А₂. К ним, например, относятся стероидные гормоны — глкжокортикоиды, благодаря чему эти гормоны блокируют процесс воспаления.

В дальнейшем из арахидоновой кислоты образуются четыре группы простагландинов: лейкотриены, собственно простагландины, тромбоксаны и простациклины.

Лейкотриены образуются под влиянием фермента лйпооксигеназы. Различают лейкот­риены А4, В4, С4, Д4, Е4 и другие. Их функция пока неясна. По-видимому, они могут влиять на гладкую мускулатуру.

Остальные три группы простагландинов образуются из арахидоновой кислоты под вли­янием фермента циклооксигеназы, или простагландинсинтетазы, превращающей арахидо­новую кислоту вначале в простагландин G_2s а его — в простагландин Н₂, которые являются эндопероксидами простагландинов. В дальнейшем пути синтеза расходятся: из эндоперок­сида ПГН₂ под влиянием тромбоксансинтетазы образуются тромбоксаны (ТХВ₂), под вли­янием фермента простациклинсинтетазы образуются простациклины (ПГИ₂), а под влия­нием фермента простагландинсинтетазы образуются простагландины типа ПГЕ,, ПГЕг, ПГФг*»*»» ПГД,. Простагландины — это липиды простаноидной кислоты, 20-углеродная основа которой образует циклопентановое кольцо, по строению которого различают груп­пы простагландинов- Е, Ф, А, В. Цифры за буквой (Е_ь Е₂) означают число двойных связей в боковых цепях, отходящих от циклопентанового кольца.

Простагландинсинтетаза или циклооксигеназа, которая вызывает образование ПГ, про­стациклинов и тромбоксанов, может менять свою активность под влиянием ряда факторов. В частности, нестероидные противовоспалительные вещества типа аспирина, индометаци­на вызывают блокаду активности этого фермента и тем самым способствуют снижению синтеза простагландинов. Это лежит в основе их противовоспалительного действия.

Много еще неясного в отношении физиологической роли простагландинов. Полагают, что простациклины, которые главным образом синтезируются в эндотелии сосудов, пред­ставляют собой фактор, препятствующий агрегации и адгезии тромбоцитов (образованию тромба). Они повышают коронарный кровоток, что, вероятно, можно использовать как сред­ство профилактики инфаркта миокарда. Показано, что простациклины могут устранять на­рушения ритма сердца, повышать сократимость сердечной мышцы. Недавно было установ­лено, что простациклины обеспечивают сосудорасширяющий эффект нитроглицерина в отношении коронарных сосудов.

Тромбоксаны преимущественно образуются в тромбоцитах и способствуют агрегации и адгезии тромбоцитов (тромбообразованию). Вместе с простациклинами они входят в систе­му регуляции тромбоцитарного гемостаза.

Наиболее подробно исследованы физиологические и фармакологические эффекты про­стагландинов группы Б„ Е₂ и Фг-алыц. Данные литературы в этом отношении очень разноре­чивы, и потому считают, что вопрос о физиологическом эффекте ПГ остается открытым. Становится общепринятым представление о том, что простагландины за счет изменения активности аденилатциклазы могут имитировать действие многих гормонов. Они способ­ствуют процессу воспаления (в том числе — повышению проницаемости капилляров), ал­лергическим реакциям, повышают чувствительность ноцицепторов к раздражителям (боле­вую чувствительность), принимают участие в создании лихорадки — за счет изменения «установки» в центрах теплорегуляции, усиливают натрийурез (выделение ионов натрия с мочой), уменьшают выброс адреналина из надпочечников, являются компонентом стресс- лимитирующей системы — снижают интенсивность стресс-реакции за счет уменьшения чувствительности органов к адреналину и норадреналину, вызывают ингибирование секре­ции желудочного сока, влияют на тонус гладких мышц сосудов и бронхов (однако в этом отношении данные противоречивы) и влияют на тонус гладких мышц матки, тормозят про­дукцию прогестерона в желтом теле и участвуют в регуляции яичникового цикла.

В клинической практике широкое применение получило введение простагландинов группы Е₂ и ^л2-ы^л беременным женщинам с целью прерывания беременности и индукции срочных родов. Полагают, что этот процесс связан с прямым активирующим влиянием простагландинов на миометрий. В отношении животных показано, что, действительно, простагландины активируют ГМК матки и одновременно вызывают торможение синтеза прогестерона, что способствует индукции родовой деятельности. У женщин эффекты про­стагландинов иные: 1) они не вызывают торможения продукции прогестерона и 2) не вли­яют на сократительную активность миометрия. Выдвинуто предположение о том, что про­стагландины вызывают уменьшение концентрации бета-адренорецепторов в миометрий, чем снимают бета-адренорецепторный ингибирующий механизм, который в норме при беременности способствует вынашиванию плода! В результате этого происходит актива­ция миометрия — как за счет наличия спонтанной активности, так и за счет действия стимуляторов (окситоцина, серотонина, гистамина и других). В этой связи многие иссле­дователи считают, что истинной причиной срочных родов является процесс повышения (интенсификации) продукции простагландинов в миометрий и в плодных оболочках, что приводит в последующем к цепи событий, конечным результатом которых являются роды. Предполагается, что сигнал к интенсификации простагландинового синтеза исходит от плода, в период, когда он достигает зрелости.

В настоящее время идет интенсивное изучение этой гипотезы.

135

Все простагландины, попадая в кровь, очень быстро разрушаются, особенно проходя через легкие. Время полужизни составляет 20—30 секунд.

Н АТРИЙУ РЕТИЧЕСКИЙ ГОРМОН

В 1964 г. Джемиссон и Паладе обнаружили в клетках предсердий гранулы, функция которых была неясна. В 1981 г. Де Болд нашел, что содержимое этих гранул оказывает ряд физиологических эффектов, в том числе повышает натрийурез, повышает диурез и одно­временно вызывает снижение артериального давления за счет вазодилатации. Этому веще­ству было в последующем дано много разных названий (аурикулин, натрийуретический фактор и т. п.), но в настоящее время чаще всего используется термин «атриопептин», или «натрийуретический гормон (фактор)». Этот гормон обнаружен в почках, в мозговом слое надпочечников, в гипоталамусе, в плазме крови. Таким образом, кроме предсердия, он син­тезируется во многих местах. Он представляет собой пептид, состоящий из 151— 152 ами­нокислот. Его продукция возрастает при многих ситуациях, в том числе при перерастяже- нии кровью предсердий, при повышении артериального давления, при повышенном упо­треблении соли. Обнаружены специфические рецепторы для этого гормона — они имеются в кровеносных сосудах, в сердце, в коре головного мозга, в клубочковой зоне надпочечни­ков, в почках.