Этапы реализации функциональной активности глют 4 и рецепторы к инсулину на мембране инсулинзависимых клеток

Классификация сахаров.

       Углеводы - это соединения, состоящие из углерода, водорода и кислорода. Сложные углеводы могут включать в состав азот и серу. Углеводы составляют основную часть питания человека и являются главным источником энергии в организме. Полное окисление углеводов сопровождается образованием углекислого газа, воды и энергии в виде АТФ.

       Углеводы делятся на три основных класса:

I. Моносахариды содержат от 3 до 9 атомов углерода. Для диагностики имеют значение

       триозы (лактат, пируват);

       пентозы (рибоза, дезоксирибоза);

       гексозы (D-глюкоза,, D-галактоза, D-фруктоза, D-манноза).

       Лактат (молочная кислота) и пируват (пировиноградная кислота) содержат 3 атома углерода и являются промежуточными продуктами обмена углеводов.

       Рибоза и дезоксирибоза содержат 5 атомов углерода, входят в состав нуклеиновых кислот, макроэргических фосфатов (АТФ, ГТФ, и др.), коферментов (НАД, НАДФ, ФАД, КоА и др).

       Гексозы или простые сахара содержат 6 атомов углерода и представляют основной источник энергии в организме. Простые сахара обладают оптической активностью и вращают плоскость поляризованного света вправо и влево. В организме человека включаются в метаболизм только правовращающие изомеры (D-изомеры). Оптическая активность сахаров используется для определения их содержания в моче с помощью поляриметра.

II. Олигосахариды содержат небольшое число (2-9) моносахаридов. Для диагностики наибольшее значение имеют дисахариды - олигосахариды, включающие 2 сахара:

       - сахароза или свекловичный сахар, состоит из глюкозы и фруктозы,                  связанных a-гликозидными связями,

       - лактоза или молочный сахар, состоит из глюкозы и галактозы,   связанных b-гликозидными связями:

       - мальтоза или солодовый сахар, состоит из 2-х молекул глюкозы, связанных a-гликозидными связями,

III. Полисахариды составляют большинство сахаров в природе. Различают

 

1) гомополисахариды, состоящие из одного вида сахара. К ним относятся:

       - крахмал - основной полисахарид растительного происхождения, состоящий из повторяющихся остатков мальтозы. Углевод представляет смесь амилозы - сахара с длинной неразветвленной цепью, и амилопектина - сахара с более короткой разветвленной цепью.

       - целлюлоза представляет высокомолекулярный неразветвленный полисахарид, состоящий из остатков глюкозы, связанных b-гликозидными связями, что предотвращает ее расщепление пищеварительными соками, содержащими a-амилазу.

       - гликоген - сильно разветвленный полисахарид животного происхождения с ветвлением через 8-12 остатков глюкозы, что обеспечивает его хорошую растворимость.

2) гетерополисахариды кроме простых сахаров содержат их производные - гексуроновые кислоты, гексозамины, дезоксисахара. Примерами гетерополисахаридов могут служить гепарин, сиаловые кислоты, гиалуроновая кислота и др.

 

Обмен углеводов в норме.

       Углеводы в составе продуктов питания поступают в ротовую полость, где в слабощелочной среде под действием фермента a-амилазы слюны начинают расщепляться до олигосахаридов. Дальнейшее переваривание углеводов продолжается в щелочной среде тонкого кишечника под действием a-амилазы поджелудочной железы. Конечный продукт расщепления - дисахариды, которые превращаются в моносахариды при участии специальных ферментов, связанных с мембранами клеток кишечного эпителия: сахаразы, расщепляющей сахарозу, лактазы, расщепляющей лактозу, и мальтазы и изомальтазы, расщепляющих мальтозу и изомальтозу соответственно.

       В виде моносахаридов углеводы всасываются клетками кишечного эпителия путем облегченной диффузии, а глюкоза и галактоза еще и путем активного транспорта (с затратой энергии). Для поступления глюкозы в клетку необходим инсулин, гормон пептидной природы, вырабатываемый b-клетками островкового аппарата поджелудочной железы.

       Поступившая в клетку глюкоза для включения в тот или иной вид обмена превращается в активную форму - фосфорилируется:

 

                                                         

_{гексокиназа}

                   глюкоза + АТФ ----------------® глюкозо-6-фосфат + АДФ

       Фосфорилирование глюкозы во всех тканях происходит при участии фермента гексокиназы (ГК), а в печени - глюкокиназы. В активированной форме глюкоза подвергается следующим основным превращениям:

1.Окисление с образованием энергии.

С₆Н₁₂О₆ + 6О₂ ® 6СО₂ +6Н₂О +38 АТФ

Окисление осуществляется в 3 этапа:

       1.1. Анаэробный распад глюкозы (гликолиз) включает 1-ый этап окисления в отсутствие кислорода. Конечными продуктами окисления является пируват, который превращается в ацетил-КоА, лактат и синтезируется 2 молекулы АТФ. Образование лактата характерно при недостатке кислорода, например, в мышцах при активной работе, и в эритроцитах, так как превращение пирувата происходит в митохондриях, а они в эритроцитах отсутствуют.

       1.2. Образование ацетил-КоА, ключевого продукта, позволяющего осуществлять взаимные превращения белков, жиров и углеводов.

       1.3. Аэробное окисление ацетил-КоА в реакциях цикла Кребса и сопряженного с ним окислительного фосфорилирования. Биологический смысл окисления - образование энергии в виде АТФ (всего 36 молекул).

2.Пентозный путь характерен для большинства тканей. Биологический смысл пути заключается в образовании пентоз для синтеза ДНК, РНК и коферментов, и в образовании восстановленной формы НАДФ - НАДФН, необходимой в качестве донатора водорода в реакциях синтеза.

3. Гликогенез -синтез гликогена, осуществляется в большинстве органов и тканей: печени, мышцах и других тканях, кроме нервной. Гликоген представляет депонированную форму глюкозы.

4.Образование триглицеридов в печени и жировой ткани при избыточном потреблении углеводов.

       Поступившая в клетки кишечника глюкоза остается в необходимом количестве на нужды клетки, а остальная ее часть переправляется через межклеточную жидкость в кровь и обеспечивает потребно

сти других органов. Однако глюкоза при поступлении в клетку сразу фосфорилируется. Механизм немедленного фосфорилирования глюкозы необходим для сохранения глюкозы в клетке. Известно, что фосфорилированные соединения не могут поступать ни в клетку, ни из клетки. Для выхода глюкозы из клетки необходим фермент, позволяющий отщепить фосфатную группу. Таким ферментом является глюкозо-6-фосфатаза, которая содержится только в трех тканях организма: эпителии кишечника, печени и почках, и только эти органы способны выделять глюкозу из клетки и поддерживать ее уровень в крови. Наличие фермента в указанных выше тканях функционально обусловлено, так как кишечник обеспечивает гликемию в крови после еды, почки возвращают организму реабсорбированную глюкозу, а печень поддерживает оптимальный стабильный уровень гликемии: после приема пищи, превращая избыток глюкозы в гликоген, и, превращая гликоген в глюкозу (гликогенолиз), в промежутках между приемами пищи. Остальные ткани данного фермента не содержат.

       Существует 3 уровня регуляции гликемии: нервный, гормональный и органный. Нервная регуляция осуществляется через центральную нервную систему (“сахарный” центр - на дне 4-го желудочка), гормональный - через эндокринную систему. Основные гормоны, влияющие на уровень глюкозы в крови:

1. Инсулин - гормон пептидной природы, вырабатываемый b-клетками островкового аппарата поджелудочной железы.Полипептид, состоящий из 2 полипептидных цепей. Цепь А содержит 21 АК, цепь В – 30 АК. Обе цепи соединены между собой 2 дисульфидными мостиками. Инсулин может существовать в нескольких формах: мономера, димера и гексамера. Гексамерная структура инсулина стабилизируется ионами цинка, который связывается остатками Гис в положении 10 В-цепи всех 6 субъединиц. Молекула содержит внутримолекулярный дисульфидный мостик, соединяющий шестой и одиннадцатые остатки в А –цепи.

 

Биосинтез включает образование 2 неактивных предшественников, препроинсулина и проинсулина, которые в результате последовательного протеолиза превращаются в активный гормон. Синтез препроинсулина начинается с образования сигнального пептида на полирибосомах, связанных с ЭР. Сигнальный пептид проникает в просвет ЭР и направляет поступление в просвет ЭР растущей полипептидной цепи. После окончания синтеза препроинсулина сигнальный пептид, отщепляется. Проинсулин, поступает в аппарат Гольджи специфическими протеазами расщепляется с образованием инсулина и С-пептида. Они в эквимолярных количествах включаются в секрет

орные гранулы. Последние сливаются с мембраной цитоплазматической и секретируются во внеклеточную жидкость в результате экзоцитоза. После секреции в кровь олигомеры распадаются. Однако около 3% проинсулина не подвергается протеолизу и в неизменном виде также попадает в кровь. При патологии β-клеток ПЖ и ожирении доля проинсулина увеличивается.

 

Нарушение обмена углеводов.

       Все моносахариды, всосавшиеся в кишечнике, на том или ином этапе метаболизма превращаются в глюкозу или ее производные. Так, галактоза после ряда химических реакций трансформируется в глюкозо-1-фосфат, а фруктоза превращается во фруктозо-1-фосфат, промежуточный продукт гликолиза. Таким образом, обмен углеводов в той или иной степени сводится к обмену глюкозы.

       Уровень глюкозы в крови определяется всасыванием ее из кишечника, потреблением тканями, реабсорбцией из первичной мочи, поступлением из гликогенового депо печени, процессами глюконеогенеза. Нарушение любого из этих процессов может привести к изменению уровня глюкозы в крови. Нормальной считается концентрация глюкозы в крови 3,5-5,7 ммоль/л (нормогликемия). Могут быть небольшие колебания при использовании разных методов, а также при определении глюкозы в сыворотке и цельной крови: в цельной крови содержание глюкозы на 8-10% ниже, чем в сыворотке, что связано с распределением воды между плазмой и эритроцитами. У новорожденных концентрация глюкозы в крови соответствует уровню матери, через 3-6 часов уровень сахара падает примерно в 2 раза (физиологическая гипогликемия), но к 5-6 дню концентрация повышается примерно до 3/4 содержания взрослого человека и стабилизируется к 15 годам. У здорового человека уровень глюкозы натощак является достаточно стабильным показателем и определяется особенностями обмена конкретного индивидуума.

           

Сахарный диабет.

Группа эндокринных заболеваний, связанных с нарушением усвоения глюкозы и развивающаяся вследствие абсолютной и относительной недостаточности гормона инсулина - гипергликемия- стойкое увеличение содержания глюкозы в крови. Нарушаются все виды обмена веществ:

• Углеводный обмен
• Жировой обмен
• Белковый обмен
• Минеральный обмен
• Водно-солевой обмен

Типы сахарного диабета:

· Синдром резистентности к инсулину

· Сахарный диабет I типа (инсулинзависимый)

· Сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый)

Факторы риска СД I:

ü  Вирусные инфекции, вызывающие воспаление островков Лангерганса (инсулит) и поражение (β-клеток).

ü Отягощенная по сахарному диабету наследственность;

ü Артериальная гипертензия, приводящая к нарушению микроциркуляции в поджелудочной железе.

ü  Аутоиммунные заболевания, в первую очередь эндокринные (аутоиммунный тиреоидит, хроническая недостаточность коры надпочечников);

 

ü Химические агенты и токсины, разрушающие β -клетки (нитрозамины, содержащиеся в некоторых пищевых продуктах, стрептозотоцин и др.);

ü Фактор питания (раннее употребление коровьего молока);

ü Некоторые другие, факторы, например, стресс.

 

Нарушение обмена углеводов связано, в первую очередь, со снижением поступления глюкозы в клетки, вызванном недостаточностью активного инсулина. Так как клетки нуждаются в глюкозе, организм через гуморальную регуляцию пытается удовлетворить потребности клеток единственным возможным для него способом: повышением концентрации глюкозы в крови путем активации гликогенолиза, глюконеогенеза, повышением всасывания глюкозы в кишечнике. Несмотря на адаптационные механизмы, организм самостоятельно не способен компенсировать ситуацию, так как вся его деятельность направлена на повышение уровня глюкозы в крови, а механизма снижения уровня - инсулина, у него нет, поэтому наблюдается нарушение всех видов обмена.

Т

Содержание глюкозы в цельной крови и плазме.

 

	Кровь	Кровь	Плазма	Плазма
	до 50 лет	> 50 лет	до 50 лет	> 50 лет
Норма	3,5 - 5,7	4,4 - 6,2	3,5 - 6,0	4,4 - 6,6
Нарушение толерантности	5,7-7	6,2-7,2	6,0- 7,2	6,6- 7,8
Диабет	> 7	> 7,2	> 7,2	> 7,8

 

       Обычно при получении патологических результатов анализ повторяется для исключения случайных флуктуаций.

2. Определение концентрации глюкозы в моче.

       У здорового человека содержание глюкозы в моче настолько мало, что обычными лабораторными методами не определяется. Глюкоза в моче определяется как положительная при ее концентрации 0,3-0,5 ммоль/л. Появление определяемой глюкозы в моче называется глюкозурией и зависит от почечного порога. В норме почечный порог составляет около 10 ммоль/л, с возрастом он повышается и у лиц старше 50 лет составляет около 12 ммоль/л. У пациентов со сниженным порогом (врожденные или приобретенные нарушения реабсорбции глюкозы в канальцах) глюкоза в моче может появляться при нормальном или низком ее содержании в крови, в ряде случаев глюкозурия может быть причиной гипогликемии. Таким образом, глюкозурия встречается при гипергликемии, нормогликемии и гипогликемии и не может быть критерием заболевания, равно как ее отсутствие не означат отсутствия СД. Однако высокая глюкоза в крови (более 10 ммоль/л) вместе с глюкозурией считается явным признаком сахарного диабета, а определение глюкозы в моче расценивают как дополнительный критерий диагностики сахарного диабета.

3. Пероральный тест толерантности к глюкозе (ТТГ).

 

       При получении сомнительных результатов, а также при наличии симптомов диабета, глюкозурии и у пациентов группы риска по СД проводят ТТГ с пероральным введением глюкозы.

       Тест проводится утром после 10-14 часового голодания. Содержание глюкозы натощак контролируется врачом. Глюкоза вводится в стакане теплой воды или чая в дозе 75 г для взрослых или 1,75 г/кг массы тела у детей, но не более 75 г. По рекомендации ВОЗ исследование глюкозы проводится в капиллярной крови натощак и через 2 часа после приема глюкозы, что удобно при массовых обследованиях. У здорового человека уровень глюкозы в крови натощак находится в пределах нормы, а через 2 часа не превышает границы критерия СД. Однако многие отечественные исследователи считают наиболее информативным уровень гликемии через час, поэтому тест включает 3 анализа: натощак, через 1 час и через 2 часа.

Таблица 5.

Классификация сахаров.

       Углеводы - это соединения, состоящие из углерода, водорода и кислорода. Сложные углеводы могут включать в состав азот и серу. Углеводы составляют основную часть питания человека и являются главным источником энергии в организме. Полное окисление углеводов сопровождается образованием углекислого газа, воды и энергии в виде АТФ.

       Углеводы делятся на три основных класса:

I. Моносахариды содержат от 3 до 9 атомов углерода. Для диагностики имеют значение

       триозы (лактат, пируват);

       пентозы (рибоза, дезоксирибоза);

       гексозы (D-глюкоза,, D-галактоза, D-фруктоза, D-манноза).

       Лактат (молочная кислота) и пируват (пировиноградная кислота) содержат 3 атома углерода и являются промежуточными продуктами обмена углеводов.

       Рибоза и дезоксирибоза содержат 5 атомов углерода, входят в состав нуклеиновых кислот, макроэргических фосфатов (АТФ, ГТФ, и др.), коферментов (НАД, НАДФ, ФАД, КоА и др).

       Гексозы или простые сахара содержат 6 атомов углерода и представляют основной источник энергии в организме. Простые сахара обладают оптической активностью и вращают плоскость поляризованного света вправо и влево. В организме человека включаются в метаболизм только правовращающие изомеры (D-изомеры). Оптическая активность сахаров используется для определения их содержания в моче с помощью поляриметра.

II. Олигосахариды содержат небольшое число (2-9) моносахаридов. Для диагностики наибольшее значение имеют дисахариды - олигосахариды, включающие 2 сахара:

       - сахароза или свекловичный сахар, состоит из глюкозы и фруктозы,                  связанных a-гликозидными связями,

       - лактоза или молочный сахар, состоит из глюкозы и галактозы,   связанных b-гликозидными связями:

       - мальтоза или солодовый сахар, состоит из 2-х молекул глюкозы, связанных a-гликозидными связями,

III. Полисахариды составляют большинство сахаров в природе. Различают

 

1) гомополисахариды, состоящие из одного вида сахара. К ним относятся:

       - крахмал - основной полисахарид растительного происхождения, состоящий из повторяющихся остатков мальтозы. Углевод представляет смесь амилозы - сахара с длинной неразветвленной цепью, и амилопектина - сахара с более короткой разветвленной цепью.

       - целлюлоза представляет высокомолекулярный неразветвленный полисахарид, состоящий из остатков глюкозы, связанных b-гликозидными связями, что предотвращает ее расщепление пищеварительными соками, содержащими a-амилазу.

       - гликоген - сильно разветвленный полисахарид животного происхождения с ветвлением через 8-12 остатков глюкозы, что обеспечивает его хорошую растворимость.

2) гетерополисахариды кроме простых сахаров содержат их производные - гексуроновые кислоты, гексозамины, дезоксисахара. Примерами гетерополисахаридов могут служить гепарин, сиаловые кислоты, гиалуроновая кислота и др.

 

Обмен углеводов в норме.

       Углеводы в составе продуктов питания поступают в ротовую полость, где в слабощелочной среде под действием фермента a-амилазы слюны начинают расщепляться до олигосахаридов. Дальнейшее переваривание углеводов продолжается в щелочной среде тонкого кишечника под действием a-амилазы поджелудочной железы. Конечный продукт расщепления - дисахариды, которые превращаются в моносахариды при участии специальных ферментов, связанных с мембранами клеток кишечного эпителия: сахаразы, расщепляющей сахарозу, лактазы, расщепляющей лактозу, и мальтазы и изомальтазы, расщепляющих мальтозу и изомальтозу соответственно.

       В виде моносахаридов углеводы всасываются клетками кишечного эпителия путем облегченной диффузии, а глюкоза и галактоза еще и путем активного транспорта (с затратой энергии). Для поступления глюкозы в клетку необходим инсулин, гормон пептидной природы, вырабатываемый b-клетками островкового аппарата поджелудочной железы.

       Поступившая в клетку глюкоза для включения в тот или иной вид обмена превращается в активную форму - фосфорилируется:

 

                                                         

_{гексокиназа}

                   глюкоза + АТФ ----------------® глюкозо-6-фосфат + АДФ

       Фосфорилирование глюкозы во всех тканях происходит при участии фермента гексокиназы (ГК), а в печени - глюкокиназы. В активированной форме глюкоза подвергается следующим основным превращениям:

1.Окисление с образованием энергии.

С₆Н₁₂О₆ + 6О₂ ® 6СО₂ +6Н₂О +38 АТФ

Окисление осуществляется в 3 этапа:

       1.1. Анаэробный распад глюкозы (гликолиз) включает 1-ый этап окисления в отсутствие кислорода. Конечными продуктами окисления является пируват, который превращается в ацетил-КоА, лактат и синтезируется 2 молекулы АТФ. Образование лактата характерно при недостатке кислорода, например, в мышцах при активной работе, и в эритроцитах, так как превращение пирувата происходит в митохондриях, а они в эритроцитах отсутствуют.

       1.2. Образование ацетил-КоА, ключевого продукта, позволяющего осуществлять взаимные превращения белков, жиров и углеводов.

       1.3. Аэробное окисление ацетил-КоА в реакциях цикла Кребса и сопряженного с ним окислительного фосфорилирования. Биологический смысл окисления - образование энергии в виде АТФ (всего 36 молекул).

2.Пентозный путь характерен для большинства тканей. Биологический смысл пути заключается в образовании пентоз для синтеза ДНК, РНК и коферментов, и в образовании восстановленной формы НАДФ - НАДФН, необходимой в качестве донатора водорода в реакциях синтеза.

3. Гликогенез -синтез гликогена, осуществляется в большинстве органов и тканей: печени, мышцах и других тканях, кроме нервной. Гликоген представляет депонированную форму глюкозы.

4.Образование триглицеридов в печени и жировой ткани при избыточном потреблении углеводов.

       Поступившая в клетки кишечника глюкоза остается в необходимом количестве на нужды клетки, а остальная ее часть переправляется через межклеточную жидкость в кровь и обеспечивает потребно

сти других органов. Однако глюкоза при поступлении в клетку сразу фосфорилируется. Механизм немедленного фосфорилирования глюкозы необходим для сохранения глюкозы в клетке. Известно, что фосфорилированные соединения не могут поступать ни в клетку, ни из клетки. Для выхода глюкозы из клетки необходим фермент, позволяющий отщепить фосфатную группу. Таким ферментом является глюкозо-6-фосфатаза, которая содержится только в трех тканях организма: эпителии кишечника, печени и почках, и только эти органы способны выделять глюкозу из клетки и поддерживать ее уровень в крови. Наличие фермента в указанных выше тканях функционально обусловлено, так как кишечник обеспечивает гликемию в крови после еды, почки возвращают организму реабсорбированную глюкозу, а печень поддерживает оптимальный стабильный уровень гликемии: после приема пищи, превращая избыток глюкозы в гликоген, и, превращая гликоген в глюкозу (гликогенолиз), в промежутках между приемами пищи. Остальные ткани данного фермента не содержат.

       Существует 3 уровня регуляции гликемии: нервный, гормональный и органный. Нервная регуляция осуществляется через центральную нервную систему (“сахарный” центр - на дне 4-го желудочка), гормональный - через эндокринную систему. Основные гормоны, влияющие на уровень глюкозы в крови:

1. Инсулин - гормон пептидной природы, вырабатываемый b-клетками островкового аппарата поджелудочной железы.Полипептид, состоящий из 2 полипептидных цепей. Цепь А содержит 21 АК, цепь В – 30 АК. Обе цепи соединены между собой 2 дисульфидными мостиками. Инсулин может существовать в нескольких формах: мономера, димера и гексамера. Гексамерная структура инсулина стабилизируется ионами цинка, который связывается остатками Гис в положении 10 В-цепи всех 6 субъединиц. Молекула содержит внутримолекулярный дисульфидный мостик, соединяющий шестой и одиннадцатые остатки в А –цепи.

 

Биосинтез включает образование 2 неактивных предшественников, препроинсулина и проинсулина, которые в результате последовательного протеолиза превращаются в активный гормон. Синтез препроинсулина начинается с образования сигнального пептида на полирибосомах, связанных с ЭР. Сигнальный пептид проникает в просвет ЭР и направляет поступление в просвет ЭР растущей полипептидной цепи. После окончания синтеза препроинсулина сигнальный пептид, отщепляется. Проинсулин, поступает в аппарат Гольджи специфическими протеазами расщепляется с образованием инсулина и С-пептида. Они в эквимолярных количествах включаются в секрет

орные гранулы. Последние сливаются с мембраной цитоплазматической и секретируются во внеклеточную жидкость в результате экзоцитоза. После секреции в кровь олигомеры распадаются. Однако около 3% проинсулина не подвергается протеолизу и в неизменном виде также попадает в кровь. При патологии β-клеток ПЖ и ожирении доля проинсулина увеличивается.

 

Этапы реализации функциональной активности ГЛЮТ 4 и рецепторы к инсулину на мембране инсулинзависимых клеток

 

• Этапы реализации происходят при участии специальных белков переносчиков, регулируемые инсулином –ГЛЮТ-4, содержится только в мышцах и жировой ткани (инсулинзависимые ткани). В отсутствии инсулина ГЛЮТ-4 находятся в цитозольных везикулах. Под влиянием инсулина происходит транслокация везикул в плазматическую мембрану, при снижении концентрации гормона глюкотранспортеры возвращаются в цитозоль, и транспорт глюкозы прекращается. В клетках печени инсулин индуцирует синтез глюкокиназы. В результате фосфорилирование концентрация свободной глюкозы в клетках поддерживается на низком уровне, что способствует ее транспорту из крови по градиенту концентрации.

• Рецептор инсулина представляет собой тирозиновую протеинкиназу, фосфорилирующую белки по ОН-группе тирозина. Это гликопротеид построенный из 2 альфа и двух бетта субъединиц. Первые расположены вне клетки, другие пронизывают плазматическую мембрану. Центр связывания инсулина образуют N-концевые домены альфа субъединиц, каталитический тирозин-протеинкиназный центр находится на бетта субъединицах. Присоединение инсулина к центру связывания активирует фермент, причем субстратом служит сам этот фермент, т.е. происходит аутофосфорилирование: фосфорилируются бетта субъединицы инсулинового рецептора по нескольким тирозиновым остаткам. Именно бетта субъединица обладает тирозинкиназной активностью. Тирозинкиназа - обязательный посредник всех плейотропных действий инсулина, поскольку мутации в области связывания АТФ приводят к утрате способности ИР к аутофосфорилированию и способности клетки реагировать на инсулин. Стимулированное аутофосфорилирование бетта субъединицы ИР по остаткам тирозина приводит к

фосфорилированию других внутриклеточных белков-субстратов инсулинового рецептора-IRS-1, IRS-2.

• Главную роль в формировании ответной реакции клетки на инсулиновый сигнал играет IRS-1. При стимуляции инсулином степень фосфорилирования IRS-1 увеличивается и придает ему способность соединяться с другими белками. Это приводит к активации нескольких путей, представляющих каскад реакций активации специфических протеинкиназ. В результате активации протеинкиназ происходит фосфорилирование ферментов и факторов транскрипции, что составляет основу многочисленных эффектов инсулина.

 

 

Эффекты инсулина на углеводный, белковый, липидный обмен

 

Углеводный	Липидный	Белковый
1.Увеличение утилизации глюкозы мышцами и жировой тканью	1.Повышение липогенеза	1.Повышение анаболизма белка
2.Увеличение синтеза гликогена печенью и мышцами	2.Повышение активности липопротеиновой липазы	2.Увеличение поглощения аминокислот
3.Повышение фосфорилирования глюкозы	3.Увеличение синтеза жирных кислот	3.Увеличение синтеза белка
4.Усиление гликолиза	4.Увеличение эстерификации жирных кислот в триглицериды	4.Уменьшение катаболизма белка
5.Уменьшения глюконеогенеза	5.Уменьшение липолиза	5.Увеличение поглощения нуклеиновых кислот
6.Уменьшение гликогенолиза	6.Уменьшение кетогенеза	6.Увеличение синтеза РНК
	7.Увеличение образования глицеринфосфата	7.Увеличение синтеза ДНК

 

       Однако не во всех тканях поступление глюкозы требует наличия инсулина. В некоторые ткани глюкоза может проникать и в отсутствие инсулина. Это так называемые инсулиннезависимые ткани. К ним относятся эпителий кишечника, нервная ткань, эритроциты и семенники.

       2. Глюкагон - гормон пептидной природы, вырабатываемый a-клетками островкового аппарата поджелудочной железы. Гормон увеличивает содержание глюкозы в крови за счет активации гликогенолиза, глюконеогенеза, протеолиза, а также ингибирования гликогенеза, протеогенеза.

       3. Глюкокортикоиды повышают уровень глюкозы в крови путем ускорения глюконеогенеза и гликогенолиза.

       4. Адреналин повышает уровень глюкозы, активируя гликогенолиз.

       5.Соматотропный гормон (СТГ) стимулирует секрецию глюкагона и инсулина, что ведет к ускорению процессов обмена глюкозы.

       6. Соматостатин - гормон пептидной природы, вырабатываемый D-клетками островкового аппарата поджелудочной железы. Он уменьшает продукцию СТГ, что сдерживает образование инсулина и глюкагона.

       Таким образом, все указанные гормоны являются антагонистами инсулина и вызывают повышение уровня глюкозы в крови, и лишь один инсулин этот уровень снижает, используя разные механизмы, но ведущим является обеспечение поступления глюкозы в клетки.

       На органном уровне гликемию поддерживают кишечник, почки и печень. Однако основным органом, поддерживающим необходимый уровень глюкозы в крови, является печень, а ее функция по подержанию этого уровня относится к одной из самых стабильных функций печени. Поддержание физиологической гликемии необходимо, в первую очередь, для работы клеток нервной системы и, в частности, мозга, так как основным энергетическим субстратом этих клеток является глюкоза, и клетки мозга не способны к накоплению субстратов, а пользуются глюкозой из окружающего пространства постоянно по мере необходимости. Снижение глюкозы ниже уровня, обеспечивающего диффузию в клетки мозга, приводит к прекращению выработки энергии с последующей потерей сознания, т.е. развитем гипогликеми

ческой комы.

 

Нарушение обмена углеводов.

       Все моносахариды, всосавшиеся в кишечнике, на том или ином этапе метаболизма превращаются в глюкозу или ее производные. Так, галактоза после ряда химических реакций трансформируется в глюкозо-1-фосфат, а фруктоза превращается во фруктозо-1-фосфат, промежуточный продукт гликолиза. Таким образом, обмен углеводов в той или иной степени сводится к обмену глюкозы.

       Уровень глюкозы в крови определяется всасыванием ее из кишечника, потреблением тканями, реабсорбцией из первичной мочи, поступлением из гликогенового депо печени, процессами глюконеогенеза. Нарушение любого из этих процессов может привести к изменению уровня глюкозы в крови. Нормальной считается концентрация глюкозы в крови 3,5-5,7 ммоль/л (нормогликемия). Могут быть небольшие колебания при использовании разных методов, а также при определении глюкозы в сыворотке и цельной крови: в цельной крови содержание глюкозы на 8-10% ниже, чем в сыворотке, что связано с распределением воды между плазмой и эритроцитами. У новорожденных концентрация глюкозы в крови соответствует уровню матери, через 3-6 часов уровень сахара падает примерно в 2 раза (физиологическая гипогликемия), но к 5-6 дню концентрация повышается примерно до 3/4 содержания взрослого человека и стабилизируется к 15 годам. У здорового человека уровень глюкозы натощак является достаточно стабильным показателем и определяется особенностями обмена конкретного индивидуума.