Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Строение и физико-химические свойства токсикантов
Биологическая активность, в том числе и токсичность веществ, определяются их строением и физико-химическими свойствами. Именно строение часто определяет условия поступления веществ в ткани, накопление, распределение, способность вступать в реакции и выведение. Из двух близких по структуре молекул часто лишь одна проявляет биологическую активность. Существует 3 главные причины: 1. стерический фактор, 2. распределение электронной плотности в его молекуле, 3. величина коэффициента распределения в среде полярный – неполярный растворитель. Рассмотрим их более подробно. 1) Наличие дополнительных заместителей в структуре токсиканта может нарушить комплементарность его и рецептора. Это необходимо учитывать при повышении избирательного действия того или иного «чересчур токсичного» соединения. Например, введение аминогруппы только в пара-положение молекулы бензолсульфамида приводят к появлению у него антибактериальной активности. В медицинской практике это соединение известно как белый стрептоцид.
Введение аминогруппы в м - и о -положения бензольного кольца приводит к биологически неактивным соединениям. Гексахлорциклогексан (ГХЦГ) существует в виде 8 изомеров. Но лишь один g -изомер – линдан – обладает свойствами инсектицида.
линдан
Наличие пространственно затрудненных заместителей может помешать прохождению токсиканта через мембраны. Противогрибковые антибиотики представляют собой производные полиенов (типа нистатина). Их токсичность основана на том, что они связываются с эргостерином плазматических мембран (стерином, встречающимся только в бактериях) и нарушают их целостность, повреждая грибы.
нистатин
Точно также, связываясь с липидными компонентами, плазматическую мембрану бактерий разрушают, фенолы, полипептидные антибиотики и жирные четвертичные амины. 2) Другим важным свойством химического соединения, проявляющего биологическую активность, является наличие в его структуре функциональных групп,изменяющих распределение электронной плотности всей молекулы, увеличивающих или уменьшающих ее способность к ионизации, т. е. способствующих или препятствующих взаимодействию с рецептором.
Данное предположение было подтверждено специальными исследованиями по изучению противобактериальных свойств аминоакридинов. Данная работа выполнялась по заказу австралийской армии, которая в течение длительного времени применяла их для обработки инфицированных ран. Оказалось, что из пяти изомерных аминоакридинов лишь два обладают высокой противобактериальной активностью. Исходный акридин является слабым основанием (р Ка= 5,3) и обладает противобактериальными свойствами.
Введение аминогруппы превращает его в сильное основание с повышенными противобактериальными свойствами. Поскольку аминоакридины применялись как лекарственные препараты, их противобактериальная активность была изучена при физиологических значениях рН (7,3) и температуре 37 °С. В этих условиях выявлено присутствие данных условиях ионизированных форм 1-аминоакридина, 2-аминоакридина, 3-аминоакридина, 4-аминоакридина и 9-аминоакридина. Причем концентрациии ионизированных форм 3- и 9-аминоакридинов оказались равными 73 и 100%, соответственно. Они же проявляли максимальную противобактериальную активность. Было установлено, что аминоакридины накапливаются в нуклеиновых кислотах (ДНК), встраиваясь между парой оснований. Стабилизируется такой комплекс ван-дер-ваальсовыми силами, также ионными связями с фосфатными группами остова ДНК. Это препятствует «расплетению» цепей бактериальной ДНК при репликации. Для изучения максимальной биологической активности акридинов было синтезировано 102 его производных с разными заместителями, как электронодонорными, так и электроноакцепторыми. Оказалось, что заменив аминогруппу на другой заместитель, то данное соединение сохранит биологическую активность, если:
1. концентрация ионизированной формы при физиологических значениях больше или равна 50 %; 2. площадь плоской части молекулы должна быть не менее 3,8 нм2.
3) Одним из важнейших факторов, влияющих на биологическую активность вещества, является коэффициент распределения, который характеризует его растворимость в отдельных тканях и определяет легкость доставки к месту действия. Чем выше растворимость вещества в отдельных тканях организма, тем выше коэффициент его распределения и скорость накопления в них.
Интерес к этому свойству соединений возник в связи с изучением наркотического действия некоторых лекарственных препаратов, хорошо растворимых в неводных растворах и способных накапливаться преимущественно в липидном слое. В начале 60-х годов американские ученые под руководством Хэнша доказали, что зависимость между коэффициентом распределения и биологическим действием носит параболический характер, то есть после достижения максимума липофильности наблюдается спад биологической активности, и вывели уравнение регрессии, подтверждающее полученные экспериментальные данные. Они же показали, что на коэффициент распределения практически не влияет температура, но способность токсиканта к ионизации или к образованию водородных связей с растворителем требует вносить в уравнение регрессии дополнительные расчетные коэффициенты. Если существует возможность внутримолекулярной водородной связи, то липофильность также может возрастать. В связи с этим предположнием в качестве эксперимента была рассчитана липофильность различных изомеров бензола в зависимости от положения заместителей в кольце. Наиболее вероятным оказалось образование внутримолекулярной связи для орто -замещенных производных бензола, поэтому они должны обладать большей липофильностью. Введение в молекулу токсиканта любого класса гидрофобных или гидрофильных групп должно изменить величину его коэффициента распределения. Гидрофобные группы, как правило, повышают растворимость вещества в липидном слое и величину коэффициента распределения. Гидрофильные – наоборот. Но существуют исключения. Например, алкилирование пиридина по атому азота приводит к увеличению его гидрофильности. Соединения, содержащие длинные углеводородные цепи, способны в водной фазе образовывать мицеллы это создает трудности при расчете их коэффициента распределения. Таким образом, только высокая липофильность или гидрофильность не может определить биологическую активность, а лишь обеспечивает дополнительные преимущества для одних соединений перед другими. В качестве примера можно более подробно рассмотреть влияние реакции алкилирования (метилирование) на биологические свойства соединений. Метилированные производные соединений широко распространены в природе и часто используются в качестве лекарственных препаратов. Метильная группа является электронодонорной и может повышать основность и понижать кислотность соединения, а также влиять на его способность к ионизации. Таким образом, она может влиять на липофильность молекулы вцелом. Например, метилирование барбитуровой кислоты по одному из атомов азота увеличивает ее липофильность. При этом изменяется и ее биологическая активность. В медицинской практике данное соединение известно как сильнодействующее снотворное. При метилировании второго атома азота барбитуровой кислоты липофильность ее увеличивается настолько, что может привести к появлению у больных судорог.
Подобный эффект вызывает увеличение числа атомов углерода при С-алкилировании барбитуровой кислоты.
Так в медицинской практике до недавнего времени был широко распространен фенобарбитал. Еще более липофильные молекулы, например, дибензилбарбитуровая кислота, не обладает биологической активностью вообще.
Иодистый метил и диазометан часто используются в органическом синтезе. Однако известно, что алкилирующие агенты токсичны для млекопитающих. Они способны in vivo этерифицировать фосфорные и карбоновые кислоты, а также фенолы и меркаптаны. Наиболее реакционноспособные из них могут алкилировать и аминокислоты. Некоторые вещества, содержащие две алкилированные группы, обладают избирательностью действия на клетки определенного типа. Их применяются в онкологии как противоопухолевые препараты, например, эмбихин – метил- бис -(b-хлорэтиламина гидрохлорид). Но все они очень токсичны.
Таким образом, алкилирование (в частности метилирование) уменьшает способность молекулы к ионизации, коррелирующей с биологической активностью.
Теория рецепторов В основе современного понимания связи структуры химического соединения и его биологической активности лежит теория рецепторов. Проникая в клетку, атомы и молекулы токсикантов вступают во взаимодействие с различными биомолекулами. Химические компоненты клетки, подвергающиеся непосредственной атаке токсиканта, называются рецепторами. Поскольку существуют разные виды биологической активности, логично предположить, что это может быть следствием взаимодействия химических реагентов с различными рецепторами. В пользу существования данной теории можно привести несколько фактов: 1. Сохранение биологической активности при разбавлении (Многие лекарственные вещества сохраняют биологическую активность при сильном разбавлении, иногда до 10 –9 моль/л. Это свидетельствует о сохраняющейся комплементарности определенной части клеточной структуры и лекарственного препарата); 2. существует различная биологическая активность для оптических изомеров. Это обнаружено у разных пар оптических изомеров. Право- и левовращающие изомеры – атропин, морфин, адреналин значительно отличаются друг от друга по биологической активности. Например, (–) адреналин более токсичен и оказывает гипертензивное действие в 15 раз сильнее, чем (+) адреналин.
3. Наличие избирательного биологического действия у химических соединений. Например, адреналин оказывает мощное действие на сердечную мышцу, но очень слабо действует на поперечно-полосатые мышцы. Идея существования рецепторов получила подтверждение во многих работах. Было доказано, что ионы металлов преимущественно связываются с SH-, NH2- и COOH- группами молекул клетки. Особенно характерны реакции металлов с SH-группами белковых молекул. В связи с этим целая группа металлов-токсикантов названа тиоловыми ядами (ртуть, свинец, мышьяк, кадмий и другие). Вступая во взаимодействие с сульфогидридными группами различных соединений, металлы образуют меркаптиды и необратимо инактивируют ферменты. Токсичность этих металлов зависит от прочности их связи с серой. С возрастанием прочности возрастает токсичность. Близкие по структуре соединения могут выступать по отношению к одному и тому же рецептору как агонисты и как антагонисты. Они действуют на один и тот же рецептор по-разному. Например, ацетилхолин точно соответствует участку связывания и активирует его (агонист) (усиливает эффект). Большая молекула тубокурарина оказывает на рецептор блокирующее действие (антагонист).
ацетилхолин (АХ) агонист Известно много химических рядов, низшие гомологи которых являются агонистами, а их высокомолекулярные гомологи – антагонистами.
d-тубокурарин – антагонист ацетилхолина
|
||||||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2020-11-23; просмотров: 118; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 18.117.107.90 (0.02 с.) |