Тема: « особенности биохимии и патологических процессов печени »

Министерства здравоохранения российской федерации

КАФЕДРА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ

 

ОСОБЕННОСТИ БИОХИМИЧЕСКИХ

И ПАТОЛОГИЧЕСКИХ

ПРОЦЕССОВ ПЕЧЕНИ

Учебное пособие

 

Владикавказ, 2017

ОСОБЕННОСТИ БИОХИМИЧЕСКИХ И ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ  ПЕЧЕНИ: Учебное пособие /А.Е. Гурина, Л.Х. Дзоциева. – Владикавказ, 2017. – 95 с.

 

Авторы:

А.Е.Гурина - к.м.н., доцент, зав. кафедрой биологической химии ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава России;

Л.Х.Дзоциева - к.м.н., ассистент кафедры биологической химии ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава России.

Рецензенты:

А.Б.Иванов - д.б.н., профессор, зав. кафедрой нормальной и патологической физиологии медицинского факультета ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский государственный университете им. Х.М.Бербекова»

А.А.Байгильдина  - д.м.н., профессор кафедры биологической химии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России.

 

В учебном пособии с современных позиций освещены основные разделы биохимии и патобиохимии печени: анатомо-функциональные особенности, методы биохимической диагностики, патобиохимические механизмы нарушения функции печени. Детально описаны синдромы печени и дифференциальная диагностика желтух. Для самостоятельной работы студентов и контроля знаний в пособии приводятся тестовые задания и ситуационные задачи, что облегчает усвоение программы дисциплины, обеспечивает систематизацию знаний и дает возможность оценить уровень самоподготовки. Пособие иллюстрировано оригинальными таблицами и схемами.

Предназначено студентам, обучающимся в образовательных организациях высшего образования по специальностям «Лечебное дело», «Педиатрия», по дисциплине «Клиническая биохимия».

СОДЕРЖАНИЕ

	стр.
Предисловие.	6
Анатомо-биохимические особенности печени	8
Строение печени	8
Структура печени	9
Ферменты печени	17
Основные функции печени	21
Биохимические исследования	24
Пигментный обмен	42
Дифференциальная диагностика желтух	47
Наследственные гипербилирубинемии	52
Основные синдромы при заболеваниях печени	56
Задания для самоконтроля	66
Тестовые задания	66
Ситуационные задачи	71
Эталоны ответов к тестовым заданиям	88
Эталоны ответов к ситуационным задачам	89
РЕКОМЕНДУЕМАЯ литературА	95

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

С1, С2, С3	- компоненты системы комплемента 1, 2, 3
ICAM	- intercellular adhesion molecule - внутриклеточная молекула адгезии эндотелия и лейкоцитов
PG	- prostaglandins - простагландины
TNF	- tumor necrosis factor - фактор некроза опухолей
Аг	- антиген (ы)
АДФ	- аденозиндифосфорная кислота, аденозиндифосфаты
цАМФ	- циклический аденозин-3',5'-монофосфат
АлАТ	- аланинаминотрансфераза
AсАT	- аспартатаминотрансфераза
апоЛП	- аполипопротеин(ы)
AT	- антитело, антитела
АТФ	- аденозинтрифосфорная кислота, аденозинтрифосфаты
АТФаза	- аденозинтрифосфатаза
ГлДГ	- глутаматдегидрогеназа
ГЛП	- гиперлипопротеинемия
ГГТП	- гамма-глутамилтранспептидаза
ГФ	- гликогенфосфорилаза
ИЛ	- интерлейкин(ы)
ИФА	- иммуноферментный анализ
ЛАП	- лейцинаминопептидаза
ЛДГ	- лактатдегидрогеназа
ЛП	- липопротеин (ы)
ЛПВП	- липопротеины высокой плотности
ЛПНП	- липопротеины низкой плотности
ЛПОНП	- липопротеины очень низкой плотности
ЛППП	- липопротеины промежуточной плотности
МГ	- миоглобин
НАД	- никотинамидадениндинуклеотид
НАДФ	- никотинамидадениндинуклеотидфосфат
ПТ	- протромбиновый тест
ТВ	- тромбиновое время
ТГ	- триглицериды
ХМ	- хиломикроны
ХЭ	- холинэстераза
ЩФ	- щелочная фосфатаза
УДФГК	- уридиндифосфоглюкуронилтрансфераза

 

.

ПРЕДИСЛОВИЕ

В данном учебном пособии представлены современные данные об анатомо-биохимических особенностях печени, функциях и методах их оценки, патогенетические механизмы развития патологических процессов в печени, представлены алгоритмы биохимической диагностики основных синдромов. Пособие позволяет получить дополнительные знания по обмену билирубина и дифференциальной диагностики желтух, использовать их в клинической практике. В пособии излагаются основные алгоритмы биохимической диагностики различных расстройств с указанием нормативных показателей, которые могут быть учтены студентами при решении ситуационных задач. Для самоконтроля представлен комплект тестовых заданий и ситуационных задач.

Ситуационные задачи являются необходимым инструментом закрепления и систематизации знаний, развивают аналитическое и ассоциативное мышление. Некоторые из них базируются на конкретных клинических примерах, что приближает образовательный процесс к практической медицине.

Пособие содержит наглядные материалы - таблицы, рисунки. Содержащаяся в таблицах и рисунках информация формирует целостное представление об этиологии и механизмах формирования и развития патологических реакций, процессов, компенсаторных явлениях, факторах декомпенсации и причинно-следственных связях в патологии.

Данное пособие поможет обучающимся приобрести знания в понимании биохимических механизмов развития патологических процессов в печени и использовать их в клинической практике.

Предназначено студентам медицинских вузов, обучающихся по специальности «Лечебное дело» и «Педиатрия» по дисциплине «Клиническая биохимия».

 

 

Строение печени.

Печень - один из наиболее крупных и уникальных органов человечес-кого организма, выполняющий разнообразные функции, играющий важную роль в процессах пищеварения, обмена веществ, детоксикации. Масса печени взрослого человека составляет 1300-1800 г. Расположена печень в правом верхнем квадранте живота и прикрыта рёбрами. Анатомически в печени выделяют две доли - правую и левую. Правая доля почти в 6 раз крупнее левой; в ней выделяют два небольших сегмента: хвостатую долю на задней поверхности и квадратную долю на нижней поверхности. Правая и левая доли разделяются: спереди - складкой брюшины, так называемой серповидной связкой; сзади - бороздой, в которой проходит венозная связка, и снизу - бороздой, в которой находится круглая связка.

Кровоснабжение печени осуществляется из двух источников: воротная вена несёт венозную кровь из кишечника и селезёнки, а печёночная артерия, отходящая от чревного ствола, обеспечивает поступление артериальной крови. Сосуды входят в печень через углубление, называемое воротами печени, которое располагается на нижней поверхности правой доли ближе к её заднему краю. Воротная вена и печёночная артерия в воротах печени дают ветви к правой и левой долям, а правый и левый желчные протоки соединяются и образуют общий желчный проток.  Иннервация печени осуществляется волокнами седьмого - десятого грудных симпатических ганглиев, которые прерываются в синапсах чревного сплетения, а также волокнами правого и левого блуждающих и правого диафрагмального нервов.

 

Структура печени.

Структурной единицей печени является ацинус или печеночная долька. Она имеет пирамидальную форму, состоящую из центрально расположенной печёночной вены и периферически расположенных портальных трактов, содержащих жёлчный проток, ветви воротной вены и печёночной артерии. Между этими двумя системами располагаются балки гепатоцитов и содержащие кровь синусоиды.

Ткань печени представлена двумя системами каналов - портальными трактами и печёночными центральными каналами, которые расположены таким образом, что не касаются друг друга; расстояние между ними составляет 0,5 мм. Эти системы каналов расположены перпендикулярно друг другу. Кровь из терминальных ветвей воротной вены попадает в синусоиды; при этом направление кровотока определяется более высоким давлением в воротной вене по сравнению с центральной.

Рис.1 Строение печеночной дольки (источник life4well.ru)

 

Центральные печёночные каналы окружены пограничной пластинкой печёночных клеток.

Портальные тракты содержат терминальные ветви воротной вены, печёночную артериолу и жёлчный проток с небольшим количеством круглых клеток и соединительной ткани. Они окружены пограничной пластинкой печёночных клеток.

Различают ряд функциональных зон ацинусов, в центре каждого из которых лежит портальная триада с терминальными ветвями портальной вены, печёночной артерии и жёлчного протока - зона 1. Ацинусы расположены в основном перпендикулярно по отношению к терминальным печёночным венам соседних ацинусов. Периферические, хуже кровоснабжаемые отделы ацинусов, прилежащие к терминальным печёночным венам (зона 3), наиболее страдают от повреждения (вирусного, токсического или аноксического). Зоны, расположенные ближе к оси, образованные приносящими сосудами и жёлчными протоками более жизнеспособны, и позднее в них может начаться регенерация печёночных клеток

Гепатоциты - клетки печени, составляют около 60% массы печени. Они имеют полигональную форму и диаметр, равный приблизительно 30 мкм. Гепатоцит граничит с синусоидом и пространством Диссе, с жёлчным канальцем и соседними гепатоцитами. Базальной мембраны у гепатоцитов нет.

Синусоиды выстланы эндотелиальными клетками. К синусоидам относятся фагоцитирующие клетки ретикулоэндотелиальной системы (клетки Купфера), звёздчатые клетки, также называемые жирозапасающими, клетками Ито или липоцитами.

Тканевое пространство между гепатоцитами и синусоидальными эндотелиальными клеткаминазываетсяпространством Диссе. В перисинусоидальной соединительной ткани проходят лимфатические сосуды, которые на всём протяжении выстланы эндотелием. Тканевая жидкость просачивается через эндотелий в лимфатические сосуды.

Ветви печёночной артериолы образуют сплетение вокруг жёлчных протоков и впадают в синусоидальную сеть на различных её уровнях. Они снабжают кровью структуры, расположенные в портальных трактах. Прямых анастомозов между печёночной артерией и воротной веной нет.

С жёлчных канальцев начинается экскреторная система печени. Плазматическая мембрана пронизана микрофиламентами, образующими поддерживающий цитоскелет. Поверхность канальцев отделена от остальной межклеточной поверхности соединительными комплексами, состоящими из плотных контактов, щелевых контактов и десмосом. Внутридольковая сеть канальцев дренируется в тонкостенные терминальные жёлчные протоки или дуктулы (холангиолы, канальцы Геринга), они заканчиваются в более крупных (междольковых) жёлчных протоках, расположенных в портальных трактах. Последние разделяются на мелкие (диаметром менее 100 мкм), средние (±100 мкм) и крупные (более 100 мкм).

Рис. 2 Строение желчных протоков (источник myslide.ru)

 

 

Рис.3 Структура гепатоцита (источник umedp.ru)

Купферовские клетки печени - это очень подвижные макрофаги, связанные с эндотелием, которые окрашиваются пероксидазой и имеют ядерную оболочку. Они фагоцитируют крупные частицы и содержат вакуоли и лизосомы. Эти клетки образуются из моноцитов крови и имеют лишь ограниченную способность к делению.

Они фагоцитируют по механизму эндоцитоза (пиноцитоза или фагоцитоза), который может опосредоваться рецепторами (абсорбционный) или происходить без участия рецепторов (жидкофазный).

Функциональные особенности клеток Купфера:

1. поглощают состарившиеся клетки, инородные частицы, опухолевые клетки, бактерии, дрожжи, вирусы и паразитов;

2. захватывают и перерабатывают окисленные липопротеины низкой плотности (которые считаются атерогенными) и удаляют денатурированные белки и фибрин при диссеминированном внутрисосудистом свёртывании крови;

3. содержат специфические мембранные рецепторы для лигандов, включая фрагмент Fc иммуноглобулина и компонент С3 комплемента, которые играют важную роль в представлении антигена;

4. активируются при генерализованных инфекциях или травмах. Они специфически поглощают эндотоксин и в ответ вырабатывают ряд факторов, например фактор некроза опухоли, интерлейкины, коллагеназу и лизосомальные гидролазы. Токсическое действие эндотоксина, таким образом, обусловлено продуктами секреции клеток Купфера, поскольку сам по себе он нетоксичен;

5. секретируют также метаболиты арахидоновой кислоты, в том числе простагландины;

6. имеют специфические мембранные рецепторы к инсулину, глюкагону и липопротеинам. Углеводный рецептор N-ацетилгликозамина, маннозы и галактозы может служить посредником в пиноцитозе некоторых гликопротеинов, особенно лизосомальных гидролаз. Кроме того, он опосредует поглощение иммунных комплексов, содержащих IgM;

7. выполняют эритробластоидную функцию в печени плода. Распознавание и скорость эндоцитоза клетками Купфера зависят от опсонинов, фибронектина плазмы, иммуноглобулинов.

Эндотелиальные клетки - клетки образуют стенку синусоидов. Фенестрированные участки эндотелиальных клеток (фенестры) имеют диаметр 0,1 мкм и образуют ситовидные пластинки, которые служат биологическим фильтром между синусоидальной кровью и плазмой, заполняющей пространство Диссе. Эндотелиальные клетки имеют подвижный цитоскелет, который поддерживает и регулирует их размеры. Эти «печёночные сита» фильтруют макромолекулы различного размера. Через них не проходят крупные, насыщенные триглицеридами хиломикроны, а более мелкие, бедные триглицеридами, но насыщенные холестерином и ретинолом остатки могут проникать в пространство Диссе. Синусоидальные эндотелиальные клетки активно удаляют из кровообращения макромолекулы и мелкие частицы с помощью рецепторно-опосредованного эндоцитоза. Они несут поверхностные рецепторы к гиалуроновой кислоте (главный полисахаридный компонент соединительной ткани), хондроитинсульфату и гликопротеину, содержащему на конце маннозу, а также рецепторы типа II и III к фрагментам Fc IgG и рецептор к белку, связывающему липополисахариды. Эндотелиальные клетки выполняют очистительную функцию, удаляя ферменты, повреждающие ткани, и патогенные факторы (в том числе микроорганизмы). Кроме того, они очищают кровь от разрушенного коллагена и связывают и поглощают липопротеины.

Клетки Ито расположены в субэндотелиальном пространстве Диссе. Они содержат длинные выросты цитоплазмы, некоторые из которых тесно контактируют с паренхиматозными клетками, а другие достигают нескольких синусоидов, где могут участвовать в регуляции кровотока  и влияющие на портальную гипертензию. В нормальной печени эти клетки являются местом хранения ретиноидов. Они содержат актин и миозин и сокращаются при воздействии эндотелина-1. При повреждении гепатоцитов звёздчатые клетки утрачивают жировые капли, пролиферируют, мигрируют в зону 3, приобретают фенотип, напоминающий фенотип миофибробластов, и вырабатывают коллаген типа I, III и IV, а также ламинин. Кроме того, они выделяют протеиназы клеточного матрикса и их ингибиторы, например тканевый ингибитор металлопротеина. Коллагенизация пространства Диссе приводит к снижению поступления в гепатоцит субстратов, связанных с белком.

Естественные киллеры или ямочные клетки - это лимфоциты, прикреплённые к обращённой в просвет синусоида поверхности эндотелия. Их псевдоподии проникают сквозь эндотелиальную выстилку, соединяясь с микроворсинками паренхиматозных клеток в пространстве Диссе. Эти клетки живут недолго и обновляются за счёт лимфоцитов циркулирующей крови, дифференцирующихся в синусоидах. Ямочные клетки обладают спонтанной цитотоксичностью по отношению к опухолевым и инфицированным вирусом гепатоцитам.

 

Ферменты печени

Наиболее часто в качестве объекта для исследования используют сыворотку крови, ферментный состав которой относительно постоянен. Нормальная активность ферментов в сыворотке крови отражает соотношение между биосинтезом и высвобождением ферментов (при обычном обновлении клеток), а также их клиренсом из кровотока. Повышение скорости обновления ферментов, повреждения клеток обычно приводят к повышению активности ферментов в сыворотке крови.

По активности сывороточных ферментов печени можно установить вариант поражения печени (паренхиматозный или холестатический).

Локализация ферментных систем в печени следующее:

Цитоплазма клетки содержит следующий ряд ферментов:

1. аланинаминотрансферазу (АлАТ),

2. часть аспартатаминотрансферазы (АсАТ),

3. лактатдегидрогеназу (ЛДГ),

4. часть гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП)

5. другие ферменты.

Митохондриальная фракция, в ней сосредоточены:

1. большая часть АсАТ (около 70%),

2. глутаматдегидрогеназа (ГлДГ),

3. алкогольдегидрогеназа и много других.

Шероховатый эндоплазматическая ретикулум содержит холинэстеразу (ХЭ) и др.

 

В гладком эндоплазматическом ретикулуме находятся:

1. глюкозо-6-фосфатаза,

2. УДФ-глюкуронилтрансфераза,

3. гемсодержащий мембраносвязанный цитохром Р-450 и др.

 

Лизосомы содержат кислые гидролазы (кислая фосфатаза, рибонуклеаза и др.), которые активируются при снижении рН клетки.

Билиарный полюс содержит мембранозависимые ферменты, такие как щелочная фосфатаза (ЩФ), 5-нуклеотидаза, часть ГГТП, лейцинаминопептидаза (ЛАП). Распределение ферментов внутри клетки объясняет неодинаковое повышение активности ферментов при различных патологических процессах. Например, при поражении центральных отделов долек (острый алкогольный гепатит, острый венозный застой и др.), повышается активность митохондриальной глутаматдегидрогеназы, как следствие недостатка кислорода и повреждение митохондрий, а при поражении портальных трактов (острый вирусный гепатит, хронический активный гепатит - ХАГ), повышается активность цитоплазматических трансаминаз.

Функции клеток, расположенных в периферической зоне кровообращения ацинуса, примыкающей к терминальным печёночным венам (зона 3), отличаются от функции клеток, примыкающих к терминальным печёночным артериям и портальным венам (зона 1).

Очевидно, что эти зоны различаются по снабжению кислородом: клетки зоны 3 получают кислород в последнюю очередь и особенно склонны к аноксическому повреждению.

Ферменты цитохрома Р ₄₅₀, участвующие в метаболизме лекарств, в основном сосредоточены в зоне 3. Наиболее высокие концентрации токсичных продуктов метаболизма лекарств обнаруживаются в гепатоцитах зоны 3. Кроме того, в них снижена концентрация глутатиона, поэтому гепатоциты зоны 3 оказываются особенно восприимчивыми к лекарственным повреждениям печени.

Таблица 1.

Метаболизм гепатоцитов в зависимости от их расположения в зоне 3 (центральной) или в зоне 1 (перипортальной) (по Шерлок Ш., Дули Дж).

	Зона 1	Зона 3
Углеводы	Глюконеогенез	Гликолиз
Белки	Синтез альбумина и фибриногена	Синтез альбумина и фибриногена
Цитоxром P450	+	++
Глутатион	++	-
Снабжение кислородом	+ + +	+
Образование жёлчи, зависящее от желчных кислот	++	-
Образование желчи, не зависящее от жёлчных кислот	-	++
Синусоиды	Мелкие Много анастомозов	Прямые Радиальные

 

Гепатоциты зоны 1 получают кровь с более высокой концентрацией желчных кислот и поэтому играют особенно важную роль в образовании желчи, зависящем от желчных кислот. Гепатоциты зоны 3 участвуют в образовании желчи, не зависящем от желчных кислот.

Причины метаболических различий между зонами различны. Одни функции (глюконеогенез, гликолиз, кетогенез) зависят от направления дви­жения крови по синусоидам, другие (осуществляемые цитохромом Р ₄₅₀) - от скорости транскрипции генов, которая неодинакова в перивенулярных и перипортальных гепатоцитах. Например, при алкогольном поражении, может нарушаться микроциркуляция печени из-за коллагенизации пространства Диссе, образования базальной мембраны под эндотелием и изменения его фенестрированности. Все эти процессы наиболее выражены в зоне 3. Они приводят к потере питательных веществ, предназначенных для гепатоцитов, и к развитию портальной гипертензии.

При патологических процессах в печени обнаруживается лимфоцитарная инфильтрация. Рецепторы на поверхности лимфоцитов, антиген, ассоциированный с функцией лейкоцитов (LFA-1), и молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1 и ICAM-2) взаимодействуют между собой. В норме ICAM-1 экспрессируется в основном на клетках, выстилающих синусоиды, и в незначительной степени на портальном и печёночном эндотелии.

Синусоидальная мембрана гепатоцита представляет собой домен, который содержит большое количество рецепторов и обладает высокой метаболической активностью. Он отделён от жёлчного канальца латеральным доменом, который участвует в межклеточном взаимодействии. Рецепторно-опосредованный эндоцитоз обеспечивает перенос крупных молекул, таких, как гликопротеины, факторы роста и белки-переносчики (трансферрин). Эти лиганды связываются с рецепторами синусоидальной мембраны, которые образуют окаймлённые клатрином ямки, обеспечивающие начало эндоцитоза. Судьба лиганда внутри клетки различна. Многие лиганды переносятся в лизосомы, где разрушаются, а рецепторы возвращаются на синусоидальную мембрану для повторного использования. Некоторые лиганды переносятся в составе пузырьков через клетку и выделяются в просвет жёлчных канальцев.

 

Основные функции печени   

Печень является важнейшим органом, принимающим участие в обмене веществ, как образующихся в организме, так и поступающих в него. По многообразию метаболических реакций она превосходит все другие органы. Некоторые обменные процессы (например, синтез мочевины) протекают только в печени, поскольку лишь печень располагает для них необходимыми ферментными системами. Обмен веществ в печени необходим не только для поддержания структуры и функции данного органа, но и для выработки определенных субстанций, поступающих затем в кровь и участвующих в осуществлении важных функций других органов. Гомеостаз ряда веществ, являющихся субстратами метаболизма (например, глюкозы), обеспечивается также печенью.

1. Синтетическая. Печень осуществляет синтез белков, ферментов, факторов свертывания крови, холестерина, фосфолипидов и др. В печени происходит основное образование кетоновых тел.

2. Детоксицирующая для эндогенных и экзогенных веществ. Детоксикация лекарственных препаратов включает 2 фазы: 1 - модификация лекарств в окислительно-восстановительных реакциях с помощью цитохрома Р450, 2 фаза - конъюгация лекарств водорастворимыми веществами путем присоединения глюкуроновой, серной кислот, глутатиона и др. При заболеваниях печени реакции первой фазы снижены или отсутствуют.

3. Секреторная.  Желчесекретирующий аппарат включает желчные канальцы, микроворсинки, прилегающие к ним лизосомы и комплекс Гольджи. Механизм секреции желчи включает выделение холестерина, желчных кислот, пигментов, фосфолипидов в виде специфического макромолекулярного комплекса - желчной мицеллы. Образовавшиеся в печени первичные желчные кислоты поступают в кишечник, где под действием кишечной флоры превращаются во вторичные желчные кислоты. Последние всасываются в кишечнике и вновь поступают в печень (кишечно-печеночная циркуляция). Печень их конъюгирует с глицином и таурином, превращая в амфифильные соединения, обладающие высокой способностью к эмульгированию гидрофобных веществ. Любые процессы, вызывающие нарушение соотношения компонентов в желчи (гормональные, воспалительные и др.), приводят к нарушению желчеотделения - холестазу.

4. Экскреторная - выделение с желчью различных, в том числе твердых, веществ.

Белоксинтетическая функция.

1. альбумины 100%,

2. a₁-глобулины 90%,

3. a₂-глобулины 75%,

4. b-глобулины 50%,

5. g-глобулины - небольшое количество,

6. фибриноген,

7.  факторы свертывания крови (в т.ч. витамин К-зависимые)

8. псевдохолинэстераза (ХЭ)

Альбумин относится к самым легким белкам крови, ОММ 65-70 кДа, и синтезируется исключительно печенью. Альбумины поддерживают онкотическое давление, снижение содержания приводит к отекам. Если снижение концентрации альбумина не связано с неполноценным питанием, нарушением всасывания в кишечнике или большой потерей белка, оно обусловлено выраженным снижением функции печени. Альбумины играют важную роль в транспортировке веществ, плохо растворимых в воде (гидрофобных). К таким веществам относятся билирубин, холестерин, жирные кислоты, ряд гормонов и лекарств. Нарушение транспортной функции альбумина приводит ко многим патологическим изменениям.

Печень поддерживает уровень аминокислот, в т.ч. циклических (тирозин, триптофан, фенилаланин), нейтрализует аммиак, превращая его в мочевину. Синтез мочевины - одна из самых стабильных функций печени.

2. Обмен липидов. Синтез холестерина на 90% осуществляется печенью и кишечником. Значительная часть холестерина в печени превращается в желчные кислоты, стероидные гормоны, витамин D. Печень преобразует токсичные для мозга жирные кислоты с короткой цепью (4-8 атомов углерода - капроновая, изовалериановая и др.) в жирные кислоты с длинной цепью (16-18 атомов углерода).

3. Углеводный обмен. Печень является центральным органом гомеостаза глюкозы, путем гликогенеза, гликогенолиза, глюконеогенеза. Печень вырабатывает инсулиназы - ферменты, расщепляющие инсулин, поддерживает уровень молочной и пировиноградной кислот.

4. Пигментный обмен включает превращение в гепатоците путем конъюгации с глюкуроновой кислотой токсичного жирорастворимого непрямого билирубина, в нетоксичный водорастворимый прямой. Выделение билирубинглюкуронида может происходить либо путем прямой секреции в желчный капилляр, либо включением в желчную мицеллу.

5. Обмен порфиринов включает синтез гема, состоящего из комплекса протопорфирина с железом. Гем необходим для синтеза гемсодержащих ферментов печени (цитохромы и др.). Врожденное нарушение синтеза гема в печени приводит к заболеваниям - печеночным порфириям.

6. Обмен гормонов. При заболеваниях печени наблюдается повышение уровня гормонов, связанное с нарушением их секреции с желчью или искажением нормального обмена гормона (недостаточного разрушения). Повышается уровень адреналина и норадреналина (медиаторов симпатической нервной системы), минералокортикоида альдостерона, половых гормонов, особенно эстрогенов, тканевых гормонов серотонина и гистамина.

7. Обмен микроэлементов. Печень синтезирует белки для транспорта и депонирования железа, она также является основным депо железа. Печень играет важную роль в обмене меди: она синтезирует церулоплазмин - гликопротеид, связывающий до 90% меди крови, а также поглощает из плазмы крови медь, непрочно связанную с альбумином, и экскретирует избыток меди при помощи лизосом с желчью в кишечник.

Биохимические исследования.

Биохимические исследования играют важную роль в диагностике и определении тяжести, прогноза и течения заболеваний печени. В большинстве случаев эта оценка становится возможной не по результатам отдельного теста, а на основании интерпретации данных, полученных при применении нескольких тестов. Для более удобной оценки целесообразно сгруппировать применяемые тесты в зависимости от исследуемой функции печени. С помощью биохимических тестов можно охарактеризовать:

● целостность гепатоцитов;

● экскрецию желчи;

● синтетическую функцию печени;

● другие специальные функции.

Оценка целостности гепатоцитов, нарушения которой в легких случаях проявляются повышенной проницаемостью клеточной мембраны, а в тяжелых случаях - некрозом клеток, проводится на основании обнаружения ферментов печеночных клеток в плазме крови. Чаще всего с этой целью ис- пользуют определение активности трансаминаз - аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ). Чувствительность трансаминаз является высокой. Глутаматдегидрогеназа (ГЛДГ) содержится исключительно в митохондриях и характеризуется наибольшей активностью в перивенозных гепатоцитах ацинуса. Это объясняет, почему наибольший подъем активности данного фермента отмечается при венозном застое в печени и при шоке. Для оценки экскреции желчи применяется прежде всего определение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма - глутамилтранспептидазы (ГГТП). Увеличение активности этих ферментов в плазме крови при холестазе объясняется их усиленным освобождением из каналикулярных мембран гепатоцитов и их повышенным синтезом. Повышение активности ГГТП не считается специфичным для холестаза, поскольку может встречаться также при нарушении целостности гепатоцитов. Этот фермент является в настоящее время наиболее чувствительным клинико-биохимическим маркером заболеваний гепатобилиарной системы; его повышение наступает сравнительно рано и бывает очень выраженным при алкогольном поражении печени.

Гипербилирубинемии как симптом холестаза характеризуются достаточно низкой чувствительностью и специфичностью. Однако определение фракций билирубина имеет важное дифференциально - диагностическое значение, поскольку позволяет разграничить конъюгированную и неконъюгированную гипербилирубинемию. Исследование уровня билирубина помогает также в оценке прогноза при некоторых хронических заболеваниях печени.

Для оценки синтетической функции печени применяется в первую очередь исследование уровня факторов свертывания крови, которые вырабатываются только в печени и имеют короткий период полураспада в плазме (например, фактор VII). Чаще всего определяется протромбиновое время по Квику, которое зависит от факторов свертывания I, II, V, VII и X, синтезируемых в печени. Поскольку для некоторых из этих факторов (II, VII и Х) необходимо еще и присутствие витамина К, увеличение протромбинового времени может обусловливаться не только снижением синтетической функции печени, но и уменьшением всасывания витамина К вследствие холестаза. Активность холинэстеразы в сыворотке также отражает состояние синтетической функции печени. Этот фермент вырабатывается в печени, время его полураспада в крови составляет около 10 дней. Напротив, определение уровня альбумина в плазме как показателя, отражающего сниженную синтетическую функцию печени, характеризуется достаточно низкими чувствительностью и специфичностью. Хотя альбумин вырабатывается исключительно в печени, ее резервные способности в этом плане настолько высоки, что уровень альбумина в плазме начинает снижаться только при выраженном поражении паренхимы печени. Кроме того, снижение синтеза альбумина может компенсироваться уменьшением его распада. Другими причинами, приводящими к гипоальбуминемии, могут служить заболевания, сопровождающиеся синдромом мальабсорбции.

Клинико-биохимические методы оценки специальных функций печени применяются с целью диагностики определенных заболеваний. Так, поликлональная гипергаммаглобулинемия индуцируется при хронических заболеваниях печени антигенами желудочно-кишечного тракта, которые в результате сниженной функции печени или вследствие формирования портокавальных анастомозов недостаточно удаляются из крови. Эти антигены стимулируют образование антител плазматическими клетками, происходящими из В-лимфоцитов.

Наличие фиброза можно установить, определив уровень в сыворотке пептида проколлагена типа III.

Таблица 2.

Уробилиноген

Под влиянием бактерий билирубин в кишечнике превращается в бесцветные тетрапиррольные соединения, которые называют общим термином «уробилиноген». Приблизительно 20% от его общего количества абсорбируется в кишечнике и затем вновь экскретируется печенью с жёлчью. Небольшая часть уробилиногена выделяется с мочой. Содержание уробилиногена в моче используют в дифференциальном диагнозе заболеваний печени и жёлчных путей. При полной обструкции жёлчного протока, когда билирубин не поступает в кишечник, уробилиноген в моче может отсутствовать.

Прямой билирубин в сыворотке

Содержание прямого билирубина в сыворотке в норме составляет 0,00- 5,1 мкмоль/л. Исследование обычно проводят в целях дифференциальной диагностики желтух.

При паренхиматозной желтухе наступает деструкция печеночных клеток, нарушается экскреция прямого билирубина в желчные капилляры, и он попадает непосредственно в кровь, где содержание его значительно увеличивается. Кроме того, снижается способность печеночных клеток синтезировать билирубинглюкурониды; вследствие этого количество непрямого билирубина в крови также увеличивается.

При механической желтухе нарушено желчевыделение, что приводит к резкому увеличению содержания прямого билирубина в крови. Несколько повышается в крови и концентрация непрямого билирубина. При гемолитической желтухе содержание прямого билирубина в крови не изменяется.

Непрямой билирубин в сыворотке

Содержание непрямого билирубина в сыворотке в норме составляет 3,4-13,7 мкмоль/л. Исследование непрямого билирубина играет важнейшую роль в диагностике гемолитических анемий. В норме в крови 75 % общего билирубина приходится на долю непрямого (свободного) билирубина к 25 % на долю прямого (связанного) билирубина.

Непрямой билирубин повышается при гемолитических анемиях, пернициозной анемии, при желтухе новорожденных, синдроме Жильбера, синдроме Криглера-Найяра. Повышение непрямого билирубина при гемолитической анемии обусловлено интенсивным образованием его вследствие гемолиза эритроцитов, и печень оказывается неспособной к образованию столь большого количества билирубин-глюкуронидов. При перечисленных синдромах нарушена конъюгация непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой.

Щелочная фосфатаза

Активность ЩФ повышается при холестазе и в меньшей степени при поражении гепатоцитов. Увеличение синтеза ЩФ гепатоцитами связано с повышенным образованием белка и РНК. Выделение фермента в сыворотку может быть обусловлено его проникновением из канальцев в синусоиды через разрыхлённые плотные контакты. Повышение активности ЩФ связано также с повышенным выделением ЩФ в синусоиды из плазматических мембран гепат