Противопоказания к клиническому использованию антиковидной плазмы:

• Аллергические реакции на белки плазмы или цитрат натрия в анамнезе;

• Пациентам с аутоиммунными заболеваниями или селективным дефицитом IgА в анамнезе необходима тщательная оценка возможных побочных эффектов.

Заготовка антиковидной плазмы:

• Осуществляется методом плазмафереза и (или) методом центрифугирования из единицы крови;

• Объем донации определяется врачом-трансфузиологом и составляет 200-600 мл с обязательной инактивацией патогенов заготовленной плазмы.

Заготовленный    компонент крови маркируется «Плазма    антиковидная, патогенредуцированная».

Суммарный объем трансфузии составляет 5-10 мл антиковидной плазмы/кг веса пациента, в среднем 400-600 мл. Антиковидная плазма также может быть использована для плазмозамещения при выполнении плазмафереза.

Этиотропное лечение беременных, рожениц и родильниц

Подробная информация о диагностике, профилактике и лечении беременных, рожениц и родильниц и новорожденных детей представлена в методических рекомендациях Минздрава России «Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции COVID-19». 

Этиотропное лечение COVID-19 женщин в период беременности и кормления грудью в настоящее время не разработано. Рекомбинантный ИФНβ-1b, противомалярийные препараты противопоказаны к применению во время беременности. Однако в качестве этиотропной терапии возможно назначение противовирусных препаратов с учетом их эффективности против COVID-19 по жизненным показаниям. В остальных случаях следует учитывать их безопасность при беременности и в период грудного вскармливания. 

Лечение должно быть начато как можно раньше, что в большей степени обеспечивает выздоровление. Противовирусные препараты беременным с тяжелым или прогрессирующим течением заболевания необходимо назначать и в более поздние сроки от начала заболевания.  

При назначении противовирусных препаратов кормящим женщинам решение вопроса о продолжении грудного вскармливания зависит от тяжести состояния матери. 

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

В настоящее время продолжаются клинические исследования эффективности и безопасности глюкокортикоидов (ГК) и таргетныех препаратов при тяжелом при у пациентов с тяжелым/критическим течением коронавирусной инфекцией, и ни один из препаратов не зарегистрирован по показанию COVID-19.

        Учитывая,    что    вторичный    синдром    активации      макрофагов

(САМ)/гемофагоцитарный лимфогистоцитоз (ГЛГ) при COVID-19 является следствием массированной неконтролируемой активации иммунной системы, спровоцированной острой вирусной инфекцией, пациентам, наряду с симптоматической и этиотропной терапией, в подавляющем большинстве случаев должна проводиться иммуносупрессивная терапия для подавления гиперактивации иммунной системы.

Опыт лечения первичного и вторичного САМ/ГЛГ в ревматологической и гематологической практике, а также синдрома высвобождения цитокинов предполагает раннюю терапевтическую интервенцию для предотвращения необратимого повреждения тканей и неконтролируемой полиорганной недостаточности. 

ГК являются препаратами первого выбора для лечения больных с первичным ГЛГ и вторичным САМ/ГЛГ, они угнетают все фазы воспаления, синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов, увеличение концентрации которых в рамках цитокинового шторма ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID‑19 и риском развития ОРДС и сепсиса. 

Для проявления полного эффекта ГК необходимо несколько часов. Максимум фармакологической активности ГК приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади.

Различные схемы применения ГК включены в американские, английские, итальянские и др. протоколы лечения COVID-19.

В настоящее время получены предварительные данные крупного исследования RECOVERY, которые показали, что дексаметазон в низких дозах играет роль в лечении тяжелых форм COVID-19: пероральный или внутривенный дексаметазон снизил 28-дневную смертность среди госпитализированных пациентов по сравнению с обычным лечением.

Не рекомендовано использовать ГК для профилактики или лечения COVID-19 от легкой до умеренной степени (т.е. у пациентов, не получающих кислород). 

ГК назначаются только пациентам с признаками цитокинового шторма.

Для терапии цитокинового шторма могут применяться различные схемы введения ГК: метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 ч, или метилпреднизолон 120 мг/внутривенно каждые 8 ч, или дексаметазон в дозе 20 мг/сутки внутривенно за 1 или 2 введения. 

Максимальная доза ГК применяется в течение 3-4 суток. Доза ГК снижается при стабилизации состояния (купирование лихорадки, стабильное снижение уровня СРБ, ферритина, АЛТ, АСТ, ЛДГ сыворотки крови). 

При прогрессировании синдрома активации макрофагов (нарастание уровня ферритина, СРБ сыворотки крови, развитие двух-трехростковой цитопении) метилпреднизолон применяется по схеме 120-125 мг/введение/внутривенно каждые 6-8 ч или дексаметазон 20 мг/внутривенно в два введения в течение не менее 3 дней с последующим постепенным снижением дозы. Снижение дозы МП/дексаметазона начинается при условии снижения уровня ферритина сыворотки крови не менее чем на 15%.

Доза внутривенно вводимого ГК постепенно снижается на 20‑25% на введение каждые 1‑2 суток в течение 3-4 суток, далее на 50% каждые 1-2 суток, до полной отмены.

В       дальнейшем необходимо применение поддерживающей дозы метилпреднизолона 6-12 мг/сут (длительность терапии и дозы зависят от клинической ситуации). Применение ГК должно быть в сочетании с антикоагулянтной терапией НМГ.

Пациенты, получающие ГК, должны находиться под наблюдением на предмет побочных эффектов. У тяжелобольных пациентов к ним относятся гипергликемия и повышенный риск инфекций (включая бактериальные, грибковые); частота этих инфекций у пациентов с COVID-19 неизвестна. 

ГК также могут играть роль в лечении рефрактерного септического шока (СШ) у тяжелобольных. В наибольшей степени позитивный гемодинамический эффект ГКС наблюдается у лиц с относительной надпочечниковой недостаточностью. При СШ длительностью менее 1 суток, или необходимости использования норадреналина в дозе, превышающей 0,5 мкг/кг/мин, рекомендовано назначение гидрокортизона в дозе 200-300 мг/сутки.

Одними из ключевых цитокинов, обеспечивающих гипервоспаление у пациентов с COVID-19, являются ИЛ-1 и ИЛ-6. Они индуцируют синтез ферритина, высокий уровень, которого ассоциируются с САМ/ГЛГ и смертностью пациентов с COVID-19. Янус-киназы (JAK – семейство ферментов) регулируют трансдукцию сигнала в иммунные клетки. Ингибирование цитокинов и активности янус-киназ играет важную роль в блокировании цитокинового шторма.

В рекомендациях по лечению пациентов с COVID-19 Национального института здоровья (США) нет рекомендаций по применению или неприменению ингибиторов ИЛ-6, ИЛ-1 и других биотехнологических препаратов при критических формах COVID-19 в связи с недостаточностью данных об их эффективности и безопасности.  

Тем не менее, в реальной клинической практике ингибиторы ИЛ-6 и ИЛ-1 применяются для лечения критических форм COVID-19.

Таргетную терапию ингибиторами ИЛ-6 (тоцилизумабом или сарилумабом) или ИЛ-1β (канакинумабом) в комбинации с ГК рекомендуется инициировать до развития тяжелого поражения легких с целью подавления цитокинового шторма и предотвращения развития полиорганной недостаточности. 

Показаниями для назначения тоцилизумаба, сарилумаба и канакинумаба являются сочетание данных КТ ОГК (значительный объем поражения легочной паренхимы – более 50% (КТ3‑4) с двумя и более признаками):

 

• Снижение SpO₂;

• СРБ > 60 мг/л или рост уровня СРБ в 3 раза на 8‑14 дни заболевания;

• Лихорадка > 38 °C в течение 5 дней;

• Число лейкоцитов < 3,0*10⁹/л;

• Абсолютное число лимфоцитов < 1*10⁹/л

• Уровень ферритина крови > 500 нг/мл;

• Уровень ИЛ‑6 > 40 пк/мл.

 

При среднетяжелой форме пневмонии с целью подавления гипервоспаления и предотвращения развития серьезных поражений легких и других органов, обусловленных COVID‑19, можно рассматривать назначение ингибиторов янус‑киназ – препаратов барицитиниб и тофацитиниб, а также ингибиторов ИЛ‑6 олокизумаба и левилимаба. 

Показаниями для назначения ингибиторов янус-киназ (тофацитиниба и барицитиниба) и ингибитора ИЛ‑6 (олокизумаба и левилимаба) являются сочетание данных КТ ОГК (КТ2‑3 с двумя и более признаками):

 

• Снижение SpO₂;

• СРБ > 30 мг/л

• Лихорадка > 38 °C в течение 3 дней;

• Число лейкоцитов < 3,0*10⁹/л;

• Абсолютное число лимфоцитов < 1,0*10⁹/л

 

Для быстрого купирования цитокинового шторма тоцилизумаб назначается в дозе

4‑8 мг/кг внутривенно (доза препарата рассчитывается на массу тела) в сочетании с ГК. 

При наличии признаков надпочечниковой недостаточности внутривенно вводится гидрокортизон в дозе 50‑100 мг, с последующим медленным внутривенным введением препарата в течение 1 ч в дозе 200 мг в сутки.

Повторное введение тоцилизумаба возможно при сохранении фебрильной лихорадки более 12 ч после первой инфузии, отсутствии снижения уровня сывороточного СРБ при исключении инфекционных осложнений.

Необходимо помнить, что при повторном введении тоцилизумаба повышается риск развития вторичной инфекции (сепсис, оппуртонистическая, грибковая инфекция).

Потенциальной терапевтической технологией лечения COVID‑19 – индуцированного цитокинового шторма может быть ингибиция ИЛ-1β.

Для блокирования цитокинового шторма возможно применение моноклонального антитела к ИЛ-1β – канакинумаба в дозе 4‑8 мг/кг/внутривенно, который показал высокую эффективность при лечении системного ювенильного идиопатического артрита с гемофагоцитарным синдромом и аутовоспалительных синдромов, в основе механизма развития которых лежит цитокиновый шторм.

Противопоказания для назначения генно-инженерных биологических препаратов:

 

• Сепсис, подтвержденный патогенами, отличными от COVID‑19;

• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;

• Вирусный гепатит В;

• Сопутствующие заболевания, связанные, согласно клиническому решению, с неблагоприятным прогнозом;

• Иммуносупрессивная терапия при трансплантации органов;

• Нейтропения < 0,5*10⁹/л;

• Повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 норм;

• Тромбоцитопения < 50*10⁹/л.

• При беременности применение ГИБП нежелательно;

• На фоне терапии блокаторами ИЛ‑6 следует помнить о возникновении серьезных неже‑ лательных явлений;

• Инфекционные заболевания: бактериальная пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, и др.;

• Повышение активности печеночных трансаминаз.

• Сыпь, зуд, крапивница;

• Повышение артериального давления;

• Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;

• Повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП).

 

При внутривенном введении тоцилизумаба должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции.

На фоне применения генно‑инженерных биологических препаратов в условиях острой вирусной инфекции повышается риск развития бактериальной, в том числе оппортунистической (грибковой) инфекции.

Особенности течения вторичной бактериальной инфекции в условиях лечения генно-инженерными биологическими препаратами включают: отсутствие лихорадки или низкий субфебрилитет, низкие (или незначительно повышенные) маркеры воспаления (уровень СРБ сыворотки крови, прокальцитонина, число лейкоцитов крови), развитие нейтропении.

При нарастании признаков дыхательной недостаточности, появлении субфебрильной/фебрильной лихорадки при нормальных/умеренно повышенных/значительно повышенных маркерах воспаления (СОЭ, показатели СРБ, прокальцитонина и лейкоцитов крови) необходимо заподозрить развитие грибковой и/или оппуртонистической инфекции и провести:

- микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости, мокроты или эндотрахеального аспирата на бактерии и грибы (дрожжевые и мицелиaльные) и на ДНК Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis jirovecii, Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia pneumoniae методом ПЦР; 

- исследование крови на антитела класса А и M (IgА, IgM) к грибам рода аспергиллы (Aspergillus spp.), Pneumocystis jirovecii, Mycoplasma pneumoniae,

Chlamydophila pneumoniae; 

- контрольную КТ органов грудной клетки для подтверждения/исключения развития интерстициальной пневмонии.

Препараты для упреждающей противовоспалительной терапии представлены в Приложении 8.

Перед применением генно-инженерных биологических препаратов и ГК необходимо исключить наличие у пациентов туберкулезной инфекции с применением иммунологического тестирования методом ELISPOT.

Следствием тяжелого жизнеугрожающего синдрома высвобождения цитокинов может стать развитие нарушений свертывания крови. В начальных стадиях заболевания характерно развитие гиперкоагуляции без признаков потребления и ДВС‑синдрома. 

Коагулопатия при COVID-19 характеризуется активацией системы свертывания крови в виде значительного повышения концентрации D-димера в крови. Количество тромбоцитов умеренно снижено (число тромбоцитов <150*10⁹/л находят у 70-95% больных), незначительно удлинено протромбиновое время, значительно повышен фибриноген. Единичные исследования указывают, что концентрация в крови антитромбина редко снижается менее 80%. Концентрация протеина С также существенно не меняется. Таким образом, коагулопатия при COVID-19, наряду с признаками, характерными для развернутой фазы ДВС-синдрома в виде высокого уровня D-димера, не имеет типичных признаков потребления фибриногена и тромбоцитов. Также не отмечено потребления компонентов противосвертывающей системы антитромбина и протеина С, характерного для ДВС-синдрома, отмечаемого при сепсисе. Интерес к коагулопатии при COVID-19 связан с тем, что ее наличие ассоциируется с риском смерти. Кроме того, у больных COVID-19 часто находят артериальный и венозный тромбоз.

Анализ секционных данных пациентов, погибших от COVID-19, указывает на наличие помимо диффузного повреждения альвеол, множества тромбозов мелких сосудов легких и связанных с ним множественных геморрагий в альвеолах. В тромботический процесс в легких вовлечены мегакариоциты, тромбоциты, формирующиеся тромбы богаты не только фибрином, но и тромбоцитами. Отмечаются признаки тромботической микроангиопатии в легких. 

Данные электронной микроскопии свидетельствует о наличии значительногоповреждения эндотелиальных клеток, связанного с проникновением в клетки SARS-CoV-2, распространенного тромбоза мелких сосудов, микроангиопатии, окклюзии капилляров альвеол и признаков неоангиогенеза. 

 ДВС-синдром развивается, как правило, на поздних стадиях заболевания. Он встречается лишь у 0,6% выживших больных и в 71,4% у умерших больных. Развитие гиперкоагуляции сопряжено с риском развития тромботических осложнений. Для верификации диагноза ТЭЛА необходимо выполнение КТ с внутривенным контрастированием, для диагностики тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей – проведение УЗИ сосудов нижних конечностей.

При госпитализации пациентов с подозрением на COVID-19 или подтвержденным COVID-19 рекомендуется тесты для скрининга нарушений гемостаза: определение в крови уровня D-димера, протромбинового времени, фибриногена и развернутого анализа крови, включающего количество тромбоцитов.

Профилактику ТГВ нижних конечностей/ТЭЛА стоит рассматривать для больных COVID-19, которые в условиях карантина лечатся дома и имеют высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений, низкий риск кровотечений и не получают антикоагулянтного лечения по другим показаниям. Это относится прежде всего к больным с сильно ограниченной подвижностью, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе, активным злокачественным новообразованием, особенно при наличии дополнительных факторов риска ТГВ.

Назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ), как минимум, в профилактических дозах показано ВСЕМ госпитализированным пациентам и должно продолжаться как минимум до выписки. Нет доказанных преимуществ какого-либо одного НМГ по сравнению с другими. При недоступности НМГ или противопоказаниях к ним возможно использование нефракционированного гепарина (НФГ). Увеличение дозы гепарина до промежуточной или лечебной может быть рассмотрено у больных с высоким и крайне высоким уровнем D-димера, при наличии дополнительных факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений, а также при тяжелых проявлениях COVID-19, лечении в блоке ОРИТ. У больных с ожирением (индекс массы тела > 30 кг/м²) следует рассмотреть увеличение профилактической дозы на 50%. 

Дозы препаратов гепарина представлены в Приложении 9.   

Продленная профилактика у больных с COVID-19 после выписки может быть рассмотрена при сохраняющемся повышенном риске венозных тромбоэмболических осложнений и низком риске кровотечений в случаях, когда не требуются лечебные дозы антикоагулянта по другим показаниям. В качестве антикоагулянтов для продленной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений имеется доказательная база для профилактических доз эноксапарина и ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Кандидатами для продленной профилактики ТГВ (вплоть до 45 дней после выписки) могут быть больные пожилого возраста, больные, лечившиеся в блоке интенсивной терапии, с активным злокачественным новообразованием, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе, сохраняющимся выраженным ограничением подвижности, концентрацией D-димера в крови > 2 раз выше верхней границы нормы.   

При тромботических осложнениях следует использовать лечебные дозы НМГ/НФГ. Применение лечебных доз НМГ/НФГ может рассматриваться также у больных с клиническим подозрением на тромботические осложнения, когда нет возможности верифицировать диагноз. Лечение ТГВ/ТЭЛА, ассоциированных с COVID-19, антикоагулянтами следует продолжать не менее 3 месяцев; после выписки предпочтительно использовать прямые пероральные антикоагулянты, если к ним нет противопоказаний. 

Список возможных к назначению антикоагулянтов представлен в Приложении 9.

У пациентов с иммунной тромбоцитопенией, вызванной гепарином, а также при исходно низком количестве тромбоцитов, для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется использовать фондапаринукс натрия. Фондапаринукс натрия, в отличие препаратов НМГ/НФГ, лишен потенциально благоприятных плейотропных эффектов, однако, с другой стороны, он не вызывает гепарин-индуцированную тромбоцитопению. 

НМГ, фондапаринукс натрия не рекомендуется использовать у пациентов с выраженной почечной недостаточностью или быстро меняющейся функцией почек. 

Противопоказания для использования антикоагулянтов – продолжающееся кровотечение, уровень тромбоцитов в крови ниже 25*10⁹/л, выраженная почечная недостаточность (для НМГ и фондапаринукса натрия). Повышенное протромбиновое время и АЧТВ не относятся к противопоказаниям к назначению антикоагулянтов. Если антикоагулянты противопоказны, следует использовать механические способы профилактики ТГВ нижних конечностей (предпочтительно перемежающуюся пневматическую компрессию). 

Данных о применении прямых пероральных антикоагулянтов при COVID-19 нет. Пациентам, получающим пероральные антикоагулянты по другим показаниям, при не тяжелых проявлениях COVID‑19, их прием можно продолжить. При неприемлемых лекарственных взаимодействиях с препаратами для лечения COVID‑19 (прием лопиновира/ритонавира), а также при тяжелой форме COVID‑19 рекомендуется переход на лечебные дозы гепарина (предпочтительно НМГ).

Кратность определения D-димера, протромбинового времени, фибриногена и количества тромбоцитов зависит от тяжести COVID‑19 инфекции, важна динамика как в сторону повышения, так и понижения показателей. У госпитализированных больных при легком варианте течения 1 раз в 4‑5 дней, при средней тяжести 1 раз в два дня, при тяжелом – ежедневно. Внеочередной анализ вышеперечисленных показателей берется при усугублении тяжести по COVID‑19.

Для диагностики ДВС-синдрома рекомендуется использовать критерии Международного общества тромбоза и гемостаза (таблица 2). Диагноз ДВС‑синдрома устанавливается при наличии 5 баллов по этим критериям.

 

Таблица 2. Критерии явного ДВС Международного общества тромбоза и гемостаза.

Показатель	Балл	Значения показателя
Количество тромбоцитов  (на 10^9/л)	2	< 50
	1	≥ 50, < 100
Продукты деградации фибрина/D-димер	3	Сильно повышен
	2	Умеренно повышен
Протромбиновое время	2	≥ 6 сек
	1	≥ 3 сек, < 6 сек
Фибриноген (мг/мл)	1	< 100

 

У пациентов с коагулопатией потребления при отсутствии кровотечений следует поддерживать количество тромбоцитов выше 20*10⁹/л, плазменную концентрацию фибриногена – выше 2,0 г/л. У пациентов с кровотечениями следует поддерживать количество тромбоцитов выше 50*10⁹/л, плазменную концентрацию фибриногена – выше 2,0 г/л, протромбиновое отношение < 1,5.

У больных в критическом состоянии, а также при использовании методов экстракорпоральной поддержки кровообращения, при отсутствии возможности мониторировать состояние системы гемостаза традиционными методами допустимо использовать глобальные тесты (тромбоэластография) при наличии опыта их применения и интерпретации.

Основными критериями эффективности упреждающей противовоспалительной терапии являются динамика клинического ответа: снижение уровня лихорадки, улучшение самочувствия, появление аппетита, уменьшение одышки, повышение SpО₂. При этом эффект от блокаторов ИЛ-6 наступает в течение 12 ч (чаще используются 1-2 инъекции), лечения ГК – от 12 до 72 ч (курс 2-3 суток), терапии антикоагулянтами – от 120 ч (курс от 5 дней). Если эффект от упреждающей противовоспалительной терапии не получен, то необходимо предполагать другие причины ухудшения состояния (прогрессирование пневмонии, сепсис и др.).

При лечении COVID-19 необходимо обеспечивать достаточное поступление жидкости в организм. Восполнение суточной потребности в жидкости должно обеспечиваться преимущественно за счет пероральной регидратации. Суточная потребность в жидкости должна рассчитываться с учетом лихорадки, одышки, потерь жидкости при диарее, рвоте (в случае наличия у пациента таких симптомов). С целью профилактики отека легких пациентам следует ограничить объем вводимой жидкости, соблюдать нулевой или отрицательный гидробаланс. При выраженной интоксикации, а также при дискомфорте в животе, тошноте и/или рвоте показаны энтеросорбенты (диоксид кремния коллоидный, полиметилсилоксанаполигидрат и другие). 

Пациентам в тяжелом состоянии (в ОРИТ) при наличии показаний проводится инфузионная терапия. Следует с осторожностью подходить к инфузионной терапии, поскольку избыточные трансфузии жидкостей могут ухудшить насыщение крови кислородом, особенно в условиях ограниченных возможностей ИВЛ, а также спровоцировать или усугубить проявления ОРДС. Объем инфузионной терапии должен составлять 10-15 мл/кг/сут.  

При проведении инфузионной терапии важное значение имеет скорость введения жидкости: чем меньше скорость введения жидкости, тем безопаснее для пациента. 

В условиях проведения инфузионной терапии врач оценивает суточный диурез, динамику артериального давления, изменения аускультативной картины в легких, гематокрита (не ниже 0.35/л). При снижении объема диуреза, повышении артериального давления, увеличения количества хрипов в легких, снижении гематокрита объем парентерально вводимой жидкости должен быть уменьшен.

Для снижения объема инфузионной терапии поддержание нутритивного статуса пациента при необходимости нужно проводить методом зондового питания с использованием стандартных и полуэлементарных смесей для энтерального питания. Питание должно быть частым и дробным для исключения переполнения желудка и уменьшения экскурсии легких.

С целью улучшения отхождения мокроты при продуктивном кашле назначают мукоактивные препараты (ацетилцистеин, амброксол, карбоцистеин). Бронхолитическая ингаляционная терапия с использованием сальбутамола, фенотерола, с применением комбинированных средств (ипратропия бромид+фенотерол) целесообразна при наличии бронхообструктивного синдрома.