Можно ли запатентовать теорию.

В том же 1993 году Меклер и Идлис выехали в Израиль (Меклер сохранил российское гражданство), где продолжили работать над своей теорией и ее практическим приложением. Главная задача, которую поставил перед собой Меклер по приезде в Израиль – разработать и получить патенты на приложения своей теории в области медицины, агропромышленного комплекса и биотехнологии.

Первый из этих патентов – “способ, согласно которому Природа строит трехмерные биологические микро-машины”. Это по сути книга объемом порядка 450 страниц. Перечень тем остальных 11 патентов одновременно восхищает и ужасает своей дерзостью: метод одноступенчатого выделения и очистки любых биополимеров; проектирование вакцин против любых видов инфекционных заболеваний человека и животных и конкретно против малярии, гриппа, гепатита, герпеса, стрептококковых инфекций, ящура; проектирование лекарств, избирательно попадающих точно по месту их действия; разработка методов избирательного разрушения злокачественных опухолей человека и животных. Часть заявок к настоящему времени уже разработана. Меклер утверждает, что для разработки этих 12 патентов достаточно тех знаний, которыми он обладает. Что касается разработки вакцины против вирусов, вызывающих СПИД, то, по словам Меклера, эта работа требует проведения дополнительных экспериментов. А на них нужны деньги.

Дай миллион!

Деньги... Они являются камнем преткновения вот уже больше десяти лет. С 1975 года Меклер практически нигде не работает, точнее, нигде не получает зарплату. Он работает дома или на одной из съемных квартир, громко называя свою группу из двух человек Лабораторией теоретического естествознания. Впрочем, “скромность – мать всех пороков”, – цитирует он Д.И. Менделеева в ответ на обвинения в повышенном самомнении.

В начале 90-х финансовую поддержку Меклеру начали оказывать московские бизнесмены братья Коняевы (“Известия” писали об этом в статье “Купец и гений”). Позже его поддержал немецкий бизнесмен Э. Пиндур. Благодаря этим меценатам Меклер и Идлис смогли продолжить свои теоретические исследования. Но для проведения экспериментов необходим совсем другой масштаб финансирования.

Меклер считает, что ему нужна лаборатория со штатом порядка 50 человек и оборудованием стоимостью порядка 5 миллионов долларов. Много ли это? Несколько лет назад конгресс США согласился ассигновать 20 млн. долларов на клинические испытания вакцины против СПИДа, разработанной фирмой “MicroGene System”. Но фирма в последний момент отказалась от проведения клинических испытаний: стало известно, что сама вакцина содержит фрагменты, которые вызывают иммунологическое отторжение. А между тем, Меклер предупреждал об этом еще в 1989 году на основе открытия, которое он сделал еще в 1965 году!

Деньги нужны и для того, чтобы создать компьютерную программу построения пространственных моделей белков на основе разработанного Меклером алгоритма. До сих пор ученый строит свои модели с помощью бумажной ленты. Его конкуренты, использующие современные компьютеры, смеются над бумажными моделями, хотя их собственные успехи в предсказании пространственной структуры белков весьма скромные. Но дело не только в том, чтобы “выглядеть на современном уровне”. При построении бумажных моделей возможны ошибки, приводящие к неправильному результату. Кроме того, работа с бумажной лентой – трудоемкий процесс, для построения модели одного белка требуется несколько дней (не могу отказаться от сравнения: расшифровка пространственной структуры белка методом рентгеноструктурного анализа занимает не меньше года и стоит не менее миллиона долларов).

Меклер уверен, что разработка компьютерной программы позволит в течение года заработать сотни миллионов долларов. Он считает, что модели, построенные на основании его алгоритма, необходимые для проектирования лекарств и вакцин, можно будет продавать по миллиону долларов. Меклер уже разработал бизнес-план. Впрочем, можно усомниться, что ученый умеет считать деньги так же хорошо, как строить модели.

Пока что все попытки Меклера привлечь инвесторов кончались безрезультатно. Возможно, одна из причин: Меклер хочет сам распоряжаться деньгами, получаемыми от реализации его идей. Еще в 1990 году он предъявлял российским бизнесменам такие, например, условия: “Никто из кредиторов не получит от прибыли сумму больше 50 миллионов долларов... Треть прибыли пойдет на развитие науки в целом, треть – на развитие теории Л. Меклера и Р. Идлис, треть – на помощь одаренным детям и ученым-инвалидам”.

И в Израиле Меклер ведет себя так же. Разве что только благотворительные планы несколько изменились: ученый хочет финансировать еще и строительство квартир для репатриантов. А денег в результате не может получить ни от правительства, ни от бизнесменов.

Теперь у Меклера и Идлис новая идея: учредить “народное предприятие”, собрать по крупицам деньги с населения, обещая акционерам через год увеличить их капитал в несколько раз. Идея-то заманчивая, да только трудно себе представить, что найдется сотня тысяч людей, способная поверить человеку, которому не верят его же коллеги.

Теория и догмы

Пожалуй, все-таки главная проблема – это отсутствие научного признания. Почему научный мир не желает даже обсуждать выдвигаемые Меклером идеи? Может быть, потому, что они просто неизвестны ученым? Действительно, большинство работ Меклера написаны на русском языке, а то, что переведено на английский – малодоступно. Но дело не только в этом. Как видим, и российские коллеги Меклера уклоняются от дискуссии. Доктор биологических наук Александр Александрович Замятнин, один из членов комиссии, проверявшей работу Меклера, пытался заинтересовать западных коллег. Не получилось.

Замятнин, в частности, считает, что биохимики и молекулярные биологи не хотят признавать идеи Меклера, потому что тогда сразу упадет значимость их собственных работ. Они десятилетиями занимаются проблемами структуры и сворачивания белка, и вдруг большая часть их наработок окажется просто ненужной, потому что решение уже есть и, что самое обидное, его нашел ученый-одиночка. И всем остальным придется перестраиваться: менять планы, подходы, методы. Не хочется.

Сам Меклер отмечает, что его теория противоречит четырем догмам, которые лежат в основе современной молекулярной биологии. Эти догмы освящены авторитетом выдающихся ученых (К. Анфинсена, Ф. Крика, Л. Полинга и А. Вейсмана) и поэтому не подвергаются сомнению, хотя они и не следуют из законов физики и химии. Но Меклер убежден: выдающиеся ученые ошибались, они не смогли соединить в своем мышлении физику и химию с биологией.

Есть и еще одна причина. Теория Меклера в его статьях изложена лишь в общих чертах. Сам алгоритм и те детали, которые необходимы для построения моделей, Меклер держит в секрете. В фундаментальной науке так не принято: ученые хотят иметь возможность самим перепроверить новый метод и убедиться в его эффективности. Но у Меклера своя логика: применение теории сулит большие доходы, а открыть секреты – значит просто подарить все и самому остаться ни с чем. Необходимо патентование, а это долгий процесс.

Есть ли выход? Необходимо понять: судьба открытия Меклера – это не личная проблема ученого со сложным характером. Это не проблема правительства Израиля, и даже не проблема биологической науки. Это проблема, которая действительно затрагивает все Человечество. И решать ее надо сообща, преодолевая амбиции, непонимание, условности, ложное представление о чести мундира.

Аркадий Любарев

Титульный лист | Физико-химическая биология | Меклер

http://www.nanoworld.org.ru/data/01/data/images/books/mekler/index.htm

Общий стереохимический генетический код - путь к биотехнологии и универсальной медицине XXI века уже сегодня

"Однако, авторы избытком скромности не страдают",- подумает читатель, увидев заголовок, и будет прав. Читая статью, встречаешь и необоснованную жесткость, и неоднократные утверждения типа "показали", "остается сделать вывод", "увидели" вместо более корректных "предположили", "постулировали" и т. п. Мягко говоря, спорно лихое сравнение ученых-биологов (за вычетом авторов данной статьи) с обезьяной, получившей в руки печатную машинку. Можно сформулировать и более серьезные замечания по содержанию статьи. Например, уязвимое место излагаемой концепции - отсутствие в том море материала, которым владеет сегодня физико-химическая биология, прямых данных, которые демонстрировали бы реальность взаимодействий, обеспечивающих, по мнению авторов, специфичность узнавания аминокислотных остатков в соответствии с так называемым А-А-кодом. Нет прямых данных и об образовании упоминаемых в тексте тройных комплексов пар А-А с ионами калия и (или) кальция, а пар П-К - с ионами натрия и (или) магния. При этом указанное обстоятельство не нашло отражения в тексте. Не упоминают авторы и публикаций, не подтверждающих вытекающей из А-А-кода комплементарности смысловых и антисмысловых пептидов и выражающих сомнение в обоснованности соответствующих представлений (например: Eberle A. N.. Huber М. // J. Receptor Res. 1991. V. 11. Р. 13-43). Вряд ли игнорирование критики - лучший аргумент в отстаивании своей позиции.

И все же, и все же... Вниманию читателя предлагается оригинальная концепция, описывающая один из ключевых процессов функционирования живой материи, а именно, формирование пространственной структуры белковых молекул как в ходе их биосинтеза, так и при выполнении их бесчисленных функций. При всей спорности, непривычности аргументации ей нельзя отказать в логичности, чрезвычайно широком охвате материала. Нет и прямых данных, говорящих о ложности основных посыпок концепции или о невозможности вытекающих из них взаимодействий. Напротив, исходя из них, авторам удается с помощью удивительно простых средств и приемов, из последовательности аминокислот вывести пространственную укладку полипептидной цепи ряда (а по утверждению авторов, и вообще - любых) белков, что на сегодня не удается надежно сделать с применением всего арсенала градиционных теоретических подходов. Нет сомнений, что если даже небольшая часть из впервые сформулированных Л. Б. Меклером и Р. Г. Идлис идей получит в будущем общее признание, они окажут существенное влияние на развитие биологической науки. Не будем забывать, что число работ, по существу базирующихся на этих идеях (хотя чаще всего и не упоминающих их авторов), уже исчисляется многими десятками, если не сотнями. Поэтому мы сочли возможным и полезным представить на страницах академического журнала изложение концепции, с которой до этого можно было ознакомиться в основном по публикациям в газетах или других массовых изданиях.

АкадемикВ. Т. Иванов

Институт биоорганической химии им. /Л. М. Шемякина РАН Москва

Л. Б. Меклер, Р. Г. Идлис

Лазарь Борисович Меклер, физикохимик и биолог, работает в области экспериментального и теоретического естествознани с 1980 г.

Розалия Григорьевна Идлис, математик, работает совместно с Л.Б.Меклером с 1980г.

НАУКА - СОВОКУПНОСТЬ ЗНАНИЙ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРЕДСКАЗАТЕЛЬНОЙ СПОСОБНОСТЬЮ

Действительно ли молекулярная биология - все еще наука?

J. Maddox. Is molecular biology yet a science9 (Nature. 1992. V. 355. P. 201)

В наше время знают все, что основа живого мира - белки, жиры и углеводы и, конечно, нуклеиновые кислоты, и повседневно этим знанием пользуются. Недаром на красочных упаковках продуктов питания, многими миллионами тонн выпускаемых для всего человечества индустрией сельского хозяйства, указывается обязательно содержание именно белков, жиров и углеводов. Более того, даже каждому старшекласснику известно, что и их строение, и их функционирование, и их эволюция - более не тайна за семью печатями, что они закодированы в "двойной спирали ДНК" - строение, функционирование и эволюция белков - прямо, а жиров и углеводов - опосредованно, через соответствующие белки-ферменты. А биосинтез белков напрямую реализуется согласно генетическому году,уже расшифрованному. Действительно, основы молекулярной биологии оказались настолько ясными и простыми, а важность овладения ими каждым человеком для будущего развития человечества - настолько бесспорной, что они вошли и в школьные учебники.

 

(c) Меклер Л. Б., Идлис Р. Г. Общий стереохимический генетический код - путь к биотехнологии и универсальной медицине XXI века уже сегодня.

Все фото И. Л. Раскина.

И результат - налицо. Биология в целом и молекулярная биология в особенности по стремительности своего развития далеко обогнали и математику, и физику,и химию. Чтобы убедиться в этом, достаточно, например, просто взглянуть на оглавление "Докладов Национальной Академии наук США", периодического издания,выходящего дважды в месяц в,виде тома объемом в 500 страниц, содержащего 100 статей, из которых лишь три - пять приходятся на долю математики, физики и химии вместе взятых, а остальные посвящены биологии, и из них до 90% - различным разделам молекулярной биологии.

И результат - налицо. Ученые - уже сегодня - знают не только этот код и алфавит языка биологии, но умеют, и очень быстро, читать любые генетические тексты в виде линейной последовательности букв, подобной телеграфной записи по азбуке Морзе. Однако перевести эту запись из зашифрованной в осмысленную, реализующуюся Природой в формировании ею работающих биологических микромашин: гормонов, ферментов, белков-транспортеров, белков мышц, белков иммунологической системы организма, белков центральной нервной системы и т. д.- пока не умеют. И тем не менее они отважились на разработку и реализацию проекта "Геном человека" - проекта века, согласно которому будет считана вся генетическая программа, кодирующая построение организма каждого из нас (последовательность примерно 3 млрд. пар "букв" - нуклеотидов),- итог 4 млрд. лет эволюции Жизни на Земле, конспективно записанный в каждой нашей клетке. Генетическая программа, изумительно точно копирующаяся много миллиардов раз в ходе нашего развития и демонстрирующая крупным планом ствол всего хода этой четырехмиллиардолетней адаптивной эволюции за 9 мес. эмбрионального развития организма человека.

Дело дошло и до самых настоящих чудес: ученые научились не только читать, размножать и тасовать генетические тексты, созданные Природой, но и создавать собственные: химически - автоматически (I) - синтезировать любые последовательности аминокислот ("белки") и нуклеотидов ("гены"), научились вставлять эти "гены" в живые клетки, вмешиваясь в любое звено работы организма'. Ибо сегодня-технически - это все совершенно возможно (2).

Но результаты такого вмешательства пока, увы, непредсказуемы, и в каждом конкретном случае можно лишь надеяться на удачу в одном из многих тысяч эксПериментов (3).

1 Нобелевские премии: С. Очоа и А. Корнбергу "за исследование механизма биологического синтеза рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислот" (1959 г.); Р. Дульбекко "за исследование механизма действия онкогенных вирусов" и X. М. Темину и Д. Балтимору "за открытие обратной транскриптазы" (1975 г.), Д. Натансу, Г. Смиту и В. Арберу "за открытие ферментов рестрикции и работы с использованием этих ферментов в молекулярной генетике" (1978 г.);

П. Бергу "за фундаментальные исследования в области биохимии нуклеиновых кислот, в частности, рекомбинантной ДНК и У. Ги; ерту и Ф. Сэнгеру за их вклад в определение послед зательности оснований в нуклеиновых кислотах" (1980 г.): Р. эррифилду "за разработку метода твердофаэного химического синтеза полипептидов" (1984 г.); их Нобелевские лекции см. в соответствующих выпусках сборника Les Prix Nobel. (Stockholm, Impremere Royale P. A. Norstedt & Soner).

2 Уже создаются даже институты генной терапии. См., например: Watson Т. // Nature, 1992. V. 360, Р. 501, Thompson L. // Science. 1992. V. 258. P. 744-746;

Miller A. D. Human gene therapy comes of age // Nature. 1992. V. 357. P. 455-460.

Почему? Потому, что в самом фундаменте молекулярной биологии, несмотря на ее блестящие успехи, достигнутые за несколько предыдущих десятилетий и отмеченные десятками Нобелевских премий (4), остается зияющая брешь, блокирующая переход к следующей стадии научно-технической революции - "веку биологии". Поанглийски эта брешь называется кратко - Protein folding problem, по-русски приходится пользоваться более пространным названием - "проблема формирования (самоорганизации) пространственных молекул белков из их линейных полипептидныхцепей". Ибо, даже зная о белках, казалось бы, все (строение их линейных полипептидных цепей и строение их твердых трехмерных молекул - компонентов их кристаллов и олигомеров, выявляемое при помощи рентгеноструктурного анализа, ЯМР-анализа, электронной микроскопии, зная не только результаты физико-химического и иммуно-химического их анализов, но даже и линейное, и трехмерное строение соответствующих антител,- реплик-кслепков" атомного разрешения поверхностей этих биологических микромашин)5, тем не менее не удается понять, как трехмерные молекулы белков сформировались из линейных полипептидных цепей.

Безусловно правомерен, однако, вопрос: зачем нужно знать, как самоорганизуются эти биологические микромашины?

3 См.: J a n e w а у С. Peptides of fortune (News and views: synthetic vaccines) // Nature. 1991. V. 353. P. 792;

Anderson C. Gene therapy reseacher under fire over controversial cancer trials // Nature. 1992. V. 360. P. 397-398.

4 Чолаков В. Нобелевские премии. Ученые и открытия // Пер. с болг. М., 1986.

5 Нобелевские премии: Ф. Сенгеру "за исследование структуры белков, прежде всего инсулина" (1958 г.);

Дж. К. Кендрю и М. Ф. Перуцу "за исследование структуры глобинов" (1962 г.); А. Клугу "за работы в области электронной микроскопии кристаллов и открытие структур биологически важных нуклеопротеиновых комплексов" (1982 г.); Р. С. Ялоу "за усовершенствование радиоиммунологических методов определения пептидных гормонов" (1977 г.); Дж. Эдельману и Р. Р. Портеру "за установление химического строения антител" (1972 г.); Wuthrich К. // Science. 1989. V. 243. Р. 45-50; Wright P. E. // TIBS, 1989, 14 July. Р. 255; Kaptein R., Boelens R., S cheek R. М., van Gunsteren W. F. // Biochemistry. 1988. V. 27. P. 5389-5395; Р о I) a k R. J. et al. // Proc. Nath. Acad. Sci. U. S. A. 1974; V. 71. Pp. 3440-3444; Am it A. G. Mariuiia R. A., Phillips S. E. V., Poljak R. J. // Science. 1986. V. 233. P. 747-753; Sheriff S. Silverton E. W., Padlan E. A., Cohen G. H., Smith-GI II S. J., Fi nzel B. C.. Da vies D. R. // Proc. Nath. Acad. Sci. U. S. A. 1987. V. 84. P. 8075-8079; Stanfield R. L., Fieser Т. М., Lerner R. A., Wilson 1. A. // Science. 1990. V. 248. P. 712-719.

Ведь главная цель - понять, как они работают! А для этого, казалось бы, остаточно узнать, как эти микромашины устроены, для чего - в идеале - необходимо и достаточно установить, как расположены в пространстве друг относительно друга атомы, из которых эти макромолекулы построены. А эта задача решй&тсй только методами рентгеноструктурного анализа (РСА) кристаллов белков, хотя и сегодня и не легко, и не быстро.

Именно так и думали более полувека назад (а большинство профессионалов в области РСА биополимеров думают и сейчас), почему и не жалели (и не жалеют) ни сил, ни времени, стремясь разработать адекватный метод РСА кристаллов белков. И достигли цели. Через 23 года после начала этой титанической работы ее пионер, М. Перуц, в 1960 г. наконец-то построил модель трехмерной молекулы белка, правда, не какого-нибудь примитивного, маленького, а самого гемоглобина - макромолекулы, состоящей из четырех полипептидных цепей длиной ~150 аминокислотных остатков каждая, причудливо скрученных в подвижные спирали, удерживающие на себе четырехугольную органическую молекулу (пластинку-гем), атом железа которой (ее центр) и связывает обратимо переносимый этим белком-транспортером кислород.

И хотя РСА кристаллов каждого единичного белка и сегодня требует, даже на Западе, как минимум, года работы коллектива исследователей самой высокой ква

лификации, сложнейшей аппаратуры и самых мощных компьютеров, все же в банкахданных о структурах белков уже хранятся координаты всех атомов сотен этих биополимеров. И горький парадокс состоит в том, что, несмотря на то, что за этигоды разрешение РСА кристаллов белков увеличено до искомого идеала (до уровняединичных атомов!), по его результатам тем не менее не удается понять то, ради чего эта титаническая работа была начата,- ни как работают тот же гемоглобин, ни, тем более, как работают иные, более сложные биологические микромашины: ферменты, ионные насосы, белки мышц, белки зрения и т. д., не говоря уже о том, чтобы понять, как работают живые клетки и многоклеточные организмы в целом, т. е. достичь главной цели всей науки о Жизни.

Почему? Потому что работа (жизнедеятельность) любой биологической системы - это упорядоченное движение друг относительно друга и деталей биологических микромашин, и самих этих микромашин, и их ансамблей (субклеточных структур: рибосом, митохондрий, ядер), и живых клеток, подчиняющееся тем же принципам, тем же законам, что и весь процесс их самоорганизации. Между тем даже самый высокоразрешающий РСА кристаллов биополимеров не позволяет увидеть это движение в принципе, ибо РСА видит только фиксированные в пространстве объекты, и макромолекулы белков видит только потому, что в кристалле они статичны.

Можно, конечно, возразить, и совершенно справедливо, что статичны эти макромолекулы в кристалле лишь в целом. Более того, что именно в составе кристалла те их сегменты-детали, которые наиболее интенсивно движутся именно тогда, когда эти микромашины-биополимеры находятся в высокоактивном физиологическом состоянии, на фоне подавляющей части этой микромашины, обездвиженной в кристалле, выделяются особенно четко,- такова сила Жизни! Имеются в виду так называемые Омега-петли (детально о них см. в конце статьи), т. е. те части этих микромашин, установление точных границ которых (с точностью до одного аминокислотного остатка!) совершенно необходимо, чтобы понять, как эти микромашины работают.

Но именно потому (как это теперь уже понимают многие6, а данной теорией было предсказано еще четверть века назад (1)), что эти сегменты-Омега-петли, которые и должны быть главными объектами этого анализа для тех, кто хочет понять, как работают биологические микромашины, продолжают двигаться и в кристалле, они, по сути дела, и не видны. По сути дела - потому, что хотя на рентгенограммах эти сегменты и выявляются, но только в виде размытых, слепых пятен, по которым ни точные границы этих сегментов, ни требуемые полные траектории движения их аминокислотных остатков установить невозможно. Между тем для понимания принципов работы этих микромашин совершенно необходимо знать и эти границы, и эти траектории.

Более того, известно, что Природа строит эти микромашины в принципе не так, как строятся машины человеком. Действительно, человек строит машины, собирая их из заранее изготовленных трехмерных деталей, а Природа, напротив, из целостныходномерных нитей. И из таких заготовокнитей Природа шаг за шагом буквально "вяжет" соответствующие трехмерные макромолекулы белков - работающие биологические микромашины.

6 Saragovi H. U., Greene М. I., Chrusciel R. A., Kahn М. Loops and secondary structure mimetics: development and applications in basic science and rationaldrug design. Review // Biotechnology. 1992. V. 10. N 7. Р. 773-778.

7 М е k I е r L. В. Mechanism of biological memory // Nature. 1967. V. 215. P. 481-484; Me клер Л. Б. // Биофизика. 1967. Т. 12 С. 569-572.

 

Все хорошо знают, что для того чтобы связать свитер, многоцветный или одноцветный, фигурный или простой, шерстяной или синтетический, недостаточно иметь соответствующие нитки. Необходим также и план желаемого конечного продукта - скажем, свитера, в воображении художника или в виде соответствующей программыкомпьютера, управляющего соответствующей вязальной машиной, т. е. нитки и детали этих машин нужны сами по себе, а план изделия, изготавливаемого из этих ниток или деталей,- сам по себе. Принципиальное отличие реализации подобного процесса Природой состоит в том, что информация, необходимая для построения (вязания) Природой биологических микромашин - трехмерных молекул белков из их полипептидных цепей-ниток, записана в самих этих нитках! И реализация этой информации не нуждается ни в каких компьютерах.

Справедливость этого утверждения первым доказал американский физикохимик X. Анфинсен более 30 лет назад в результате поиска ответа на вопрос, в чем состоит, каким образом и где записана информация, согласно которой формируются трехмерные молекулы белков, поставив простой, прямой и однозначный эксперимент. Объект этого эксперимента - рибонуклеаза (фермент, расщепляющий РНК до нуклеотидов - мономеров-звеньев, из которых эти полимеры построены). Именно эту рибонуклеазу - работающую биологическую микромашину - X. Анфинсен и его сотрудники распустили до нитки, из которой эту трехмерную микромашину Природа связала. Точно так же, как распускают свитер, превращая его в моток нитей, из которого затем снова вяжут или такой же свитер, или что-либо иное.

Как же они достигли этой цели? Очень просто: растворили этот фермент в концентрированном растворе гуанидинхлорида - соединения, разрывающего все те водородные связи и ван-дер-ваальсовы контакты между аминокислотными остатками полипептидной цепи, возникновение которых и приводит к превращению нитки полипептида в трехмерную работающую биологическую микромашину. А затем эти спутанные друг с другом клубки нитей-полипептидов (денатурированную рибонуклеазу) опустили в обычный водно-солевой раствор. И этого простого действа оказалось достаточно, чтобы совершилось волшебство: буквально на глазах у рителей за считанные минуты эти клубки спутанных нитей-полипептидов превратились не во чтолибо иное, а именно в ту же мириадную армию (примерно 1017 копий-лизнецов в миллилитре!) исходных трехмерных, снова работающих биологических микромашин, так же как и ранее, расщеплявших РНК на мономеры-звенья, из которых эти биополимеры построены (8).

За прошедшие 30 лет многочисленные исследователи неоднократно реализовали подобные эксперименты, показав, что тем же способом удается разрушить, а затем воссоздать многие самые различные ферменты, гормоны, белки-транспортеры.

Чудо? Ни в коей мере! Почему? Потому, что информация, согласно которой строятся трехмерные молекулы этих биополимеров, записана в самих этих нитях - полипептидных цепях! Каким образом? Записана согласно коду, впоследствии названному западными исследователями "второй половиной генетического кода" или"вторым генетическим кодом". Именно согласно этому коду и шло в опытах, поставленных Анфинсеном и его последователями, это завораживающее превращение бессмысленных, на первый взгляд, клубков нитей в работающие биологические микромашины - возрожденные звенья жизни! И в каждом таком эксперименте на глазах его наблюдателей неживая природа как бы оживает, потому что компоненты этих хаотических клубков-полипептидов вдруг начинают двигаться друг относительно друга не хаотически, а упорядочение!

Следовательно, чтобы понять, почему, каким образом и с какой целью биологические микромашины, в частности и живые клетки и многоклеточные организмы, вообще работают, т. е. движутся упорядочение и целенаправленно, необходимо, в первую очередь, понять, как они собираются. А чтобы понять, как они собираются, необходимо понять, почему, в каких условиях и каким образом энергия беспорядочного, микроброуновского движения молекул растворителя, приводящая в движение эти хаотические клубки-полипептиды, в результате чего они и превращаются в работающие биологические микромашины, преобразуется в энергию упорядоченного движения друг относительно друга деталей, из которых эти микромашины строятся (9).

4 Нобелевская премия К. Анфинсену "за работы по рибонуклеазе, в частности за исследование связи между последовательностью аминокислот и конформацией биологически активной молекулы" (1972 г.); A n f i n s en С. В. // Science. 1973. V. 181. Р. 223.

И совершенно очевидно, что на эти вопросы результаты даже самого высокоразрешающего (даже ~1 А) РСА ответить не могут. Отсюда, конечно, не следует, что РСА биополимеров не нужен. Напротив. Именно сравнение с результатами их РСА - важнейший критерий оценки правильности решения любой теорией проблемы самоорганизации биополимеров. Но не более.

Принципиально важно, как далее было установлено, что таким же образом (самопроизвольно) происходит и самосборка трехмерных молекул белков при их синтезе рибосомами, но не после синтеза всей цепи, как в опытах, поставленных Анфинсеном и его последователями, а по ходу самого ее синтеза, и не за минуты, как в этих опытах, а за считанные миллисекунды. Более того, образно говоря, "мотор" или "колеса" той или иной такой биологической микромашины формируются за доли миллисекунды, т. е. задолго до того, как рибосома синтезирует ту часть полипептида-нити, из которой впоследствии будут сформированы остальные части этих микромашин.

Возникает, однако, вопрос: благодаря чему Природа проводит сборку этих микромашин в клетке в тысячи раз быстрее, чем экспериментаторы - в пробирке, нотем не менее со строго определенными и различными интервалами во времени сборки различных ее деталей? Чтобы понять, как работают биологические микромашины, необходимо ответить и на этот вопрос. Почти четверть века ученые ищут ответ на вопрос о том, что же представляет собой "вторая половина генетического кода", в соответствующих условиях диктующая и столь упорядоченное, и столь стремительное выполнение этой филигранной работы.

Считается, что ответа на этот ключевой вопрос пока нет. А не зная этого ответа, нельзя прицельно точно вмешиваться в работу биологических микромашин и их ансамблей, субклеточных структур, целостных клеток и многоклеточных организмов, т. е. менять поврежденные детали их микромашин на целые запасные части, воздействуя на эти объекты соответствующими безвредными, предельно эффективными лекарствами, полностью восстанавливающими утраченные в результате болезни функции.

" Simon S. М., Ре skin С. S., Oster G. F. What drives the translocation of proteins? // Proc. Nath. Acad. Sci. U. S. A. 1992. V. 89. P. 3770-3774.

Именно поэтому современная биотехнология занята не столько проектированием, сколько эмпирическим поиском фармакологически активных препаратов.

Именно поэтому и нет до сих поруниверсальных безвредных вакцин противмалярии, против гриппа, против гепатита,против СПИДа, против стрептококковых инфекций - тех самых инфекций, которые,как хорошо известно, приводят и к порокам сердца, и к поражениям почек, суставов и даже центральной нервной системы.

Именно поэтому нет и универсальныхметодов лечения злокачественных опухолей.

Именно поэтому нет и соответствующих средств в ветеринарии.

Именно поэтому нет и универсальныхбезвредных средств защиты растений.

Ибо без точного, строгого, тонкого,исчерпывающего понимания смысла генетических текстов технические возможностисовременной биотехнологии дают человечеству не многим больше, чем пишущаямашинка - печатающей на ней обезьяне,и потому результаты такой биоинженернойдеятельности непредсказуемы и к тому жепотенциально очень опасны. В этом же недопонимании, например, и причина имевших место в самых разных странах многихслучаев гибели во сне от шока и гипогликемии неизвестной природы больных диабетом (детей и взрослых обоего пола, самого разного возраста), которым систематически вводили генно-инженерный инсулинчеловека вместо ранее вводившегося этимбольным инсулина свиньи или крупного рогатого скота. Это недавнее известие прозвучало, как грохот торнадо в безоблачномнебе розовых надежд"' что, однако, былопредсказано одним из нас еще 12 лет назад".

Вот почему проблема самоорганизации трехмерных молекул белков - центральная проблема не только молекулярной биологии, но и всей биологии в целом,ибо это финиш того пути "от гена - к егоработающему признаку", которым биологияследует от ее зарождения как науки,т. е. начиная с Ламарка. И пока эта проблема не решена, книга Жизни - геном человека - останется, по существу, зашифрованной, ибо из этого текста фактическинельзя извлечь информацию, необходимуюдля построения работающих биологическихмикромашин организма человека - действительно великую цель всего этого проекта века.

'" Wolf S. P. Trying times for human insulin // Nature,1992. V. 356. P. 375-376; Kiln М. R., Sugarman A.Human insulin // Nature. 1992. V. 358. P. 10.'' Me клер Л. Б. Два вида генной инженерииожидание и реальность // Журн. Всесоюз. хим. о-ваим. Д. И. Менделеева, 1980. Т. 25. № 3. С. 359-360.

 

Вот что написано по этому поводув статье научного обозревателя журнала"Science" Дж. Колаты "Стремясь разгрызтьвторую половину генетического кода" с подзаголовком "Воодушевленные практическими проблемами биотехнологии и медици-

ны, ученые-исследователи пытаются нащупать правила, управляющие формированиемтрехмерных молекул белков", основа которой - интервью, данные ей ведущими вэтой области знания учеными США и Западной Европы.

"Р. Шонер и его коллеги - сотрудники ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИХ ЛАБОРАТОРИЙфирмы Лилли в Индианополисе (на долюэтой фирмы приходится ~50 % всего инсулина, производимого в мире, ежегоднопродающегося на сумму -~1-10 млрд. долл.США.- Л. М.) - пытались получить гормонроста крупного рогатого скота, вводя ген,кодирующий этот белок, в бактерии, с темчтобы бактерии синтезировали нужные(большие) количества этого белка. Однаковместо необходимого им хорошо растворимого белка они получили кашу-варево.

Это одна из проблем, подобно чуме,отравляющая жизнь биотехнологическимфирмам. Эти компании хотят производитьизвестные, необходимые практике белки (нев микродозах, как они производятся сейчас, а в достаточно больших количествах.- Л. М.), и новые белки-гибриды, например моноклональные антитела, соединенные крючком с токсинами, назначениекоторых - разрушать клетки злокачественных опухолей. Однако, говорит И. Кунц,сотрудник Калифорнийского университета вСан-Франциско, получаемые ими результаты - не всегда те, на которые они рассчитывают.

Причина трудностей, на которые натолкнулись эти фирмы, в том, что молекулярные биологи все еще не "разгрызли"вторую половину генетического кода, т. е.не выяснили, что представляют собой правила, детерминирующие построение трехмерных молекул белков по их линейнымаминокислотным последовательностям. Первая половина этого кода - ответ на вопрос,как информация, заключенная в последовательности оснований ДНК, переписываетсяв последовательность аминокислотных остатков полипептидов - лежала "на поверхности", и результат этой работы был опубликован более 20 лет назад12. Проблемаего второй половины остается нерешеннойстоль долго, говорит Дж. Кинг, сотрудникМассачусетсского технологического института, что просто забыли о самом ее существовании. Теперь, однако, стало ясно, чтопроблема формирования трехмерных молекул белков - это вызов, который большенельзя игнорировать...

И работа продолжается. Ибо все сознают, что проблема формирования трехмерных молекул белков стоит того, чтобы непожалеть сил для ее быстрейшего решения. Но даже оптимисты из оптимистовне видят пути, который привел бы к быстрому ее решению.

Никто, по-видимому, пока не нашел пути, следуя которым он мог бы сказать, чторешит эту проблему хотя бы за три-пять лет,говорит Т. Крейтон (один из ведущих исследователей этой проблемы и в прошлом,в качестве сотрудника лаборатории молекулярной биологии знаменитого Кембриджского университета, и сейчас - в качестве сотрудника Европейской лаборатории молекулярной биологии в Гейдельберге, ФРГ).

Прогресс, исходя из которого можнобыло бы сказать, что эта проблема будетрешена хотя бы в первом приближении,сегодня отсутствует, говорит Р. Болдуин(ведущий американский исследователь, сотрудник Станфордского университета, одиниз пионеров этой проблемы, интенсивнозанимающийся ею уже несколько десятилетий) - и заключает: "Что сейчас действительно необходимо, это удача плюс оченьясное мышление"13.

РЕШЕНИЕ - ТРИВИАЛЬНО

Бог не играет в кости,

А. Эйнштейн