Поняття лікарської взаємодії

 

Багато лікарських взаємодій є результатом зміни активності ферментів метаболізму CYP 450. Неседативні Н1-гістаміноблокатори (терфенадин, астемізол) та прокінетик цизаприд були заборонені для продажу на фармацевтичному ринку США, оскільки пригнічення метаболізму інших препаратів призводило до життєво небезпечних порушень серцевого ритму. Блокатор кальцієвих каналів мебефраділ був заборонений у 1998 році, оскільки виявився сильним інгібітором ферментів і призводив до зростання токсичності кардіологічних препаратів.

Препарати взаємодіють з ферментами CYP 450 кількома шляхами:

· можуть метаболізуватися лише одним ферментом з родини CYP 450 (наприклад, метопролол - CYP 2D6)

· кількома ферментами (наприклад, варфарин - CYP 1А2, CYP 2D6, CYP ЗА4).

Інгібітори блокують активність одного чи більше ферментів CYP 450. Ступінь впливу інгібітора залежить від дози та здатності останнього зв'язуватися з відповідним ферментом. Наприклад, сертралін є помірним інгібітором CYP 2D6 у дозі 50 мг, при збільшенні дози до 200 мг переходить до категорії сильних інгібіторів даного ферменту. Інгібіція зазвичай проявляється одразу. На додачу, препарат може метаболізуватися та одночасно пригнічувати активність одного і того ж ферменту (наприклад, еритроміцин - CYP ЗА4) чи навпаки - може метаболізуватися одним ферментом, а інгібувати інший (наприклад, тербінафін). Препарати можуть бути поєднаними в лікарській практиці, щоб скористатися ефектом інгібїції і, таким чином, підвищити активність лікування. Наприклад. Рітонавір (інгібітор протеаз та сильний інгібітор CYP ЗА4) поєднують з лопінавіром, щоб підвищити рівень у плазмі крові пацієнтів з ВІЛ.

Індуктори CYP 450 активують систему ферментів CYP 450 за рахунок збільшення синтезу ферментів. На відміну від інгібіції, зазвичай необхідний деякий час для зростання активності ферментів, що синтезуються в МОС, який залежить від Т1/2 препарату-індуктора. Зменшення концентрації препаратів, що метаболізуються CYP 2С9, може відбуватися протягом 24 год, наприклад, після ініціювання ріфампіцину, який є індуктором з коротким Т'Л, однак на тлі фенобарбіталу, що має довший Т1/2, індукція відбувається протягом тижня.

Аутоіндукція - препарат може метаболізуватися тим же ферментом CYP 450, який сам і стимулює. Карбамазепін - сильний індуктор, спочатку призначається у низькій дозі, а далі доза наростає, оскільки через певний час його Т½; знижується.

Інформація щодо впливу препаратів на метаболізм CYP 450 представлена в інструкції та на сайті контролюючих організацій (FDA), остання вимагає подібні дані від виробників ліків, починаючи з 1997 року.

Стандартні дози можуть викликати несприятливі реакції, пов'язані зі зростанням концентрації ліків у крові, якщо пацієнт повільний "poor" метаболізатор чи приймає інгібітор CYP 450 разом з основним лікування. Несприятливі ефекти більш вірогідні, якщо препарат має «вузьке терапевтичне вікно» і його метаболізм залежить лише від одного ферменту.

Так, піковий рівень у крові симвастанину (виключно метаболізується CYP ЗА4) зростає у кілька разів у повільних метаболізаторів чи при поєднанні з сильним інгібітором даного ферменту (наприклад, верапамілом; нафазодоном), що підвищує ризик розвитку його токсичності - появам міопатії та рабдоміолізу.

Деякі ліки (трамадол, лозартан) є проліками, які перетворюються в активну фармакологічну форму лише після метаболізму. При поєднанні їх з індукторами CYP 450 виникає надмірний терапевтичний ефект чи навіть токсичний. Навпаки, інгібітори CYP 450 в комбінації з проліками чи у повільний метаболізаторів спричинять утворення незначної кількості активної речовини. Така ж ситуація може утворюватися при захворюваннях печінки (гепатити, цирози), якщо загальна кількість цитохромів в гепатоцитах зменшується, тому призначати проліки у цих хворих може бути недоцільною.

Для більшості індукторів спільною характеристикою є здатність розчинятися в ліпідах при фізіологічних значеннях рН, крім того, чим більше період напіввиведення (Т½) субстрату, тим більше він діє як індуктор.

Процес індукції можна розглянути на прикладі фенобарбіталу - класичний індуктор цитохрому Р 450. На тлі його застосування збільшується кількість мембран в ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів та швидкість включення амінокислот у білки, останнє сприяє пришвидшенню метаболізму субстратів та ліків у МОС. Загальна кількість цитохрому Р 450 може зрости у 25-50 разів, причому реакція відбувається дуже швидко - через 16 (максимум 44-48) годин.

Ферменти цитохрому Р450 відносяться до однієї родини, якщо вони мають більше 40% подібності у послідовності амінокислот, до однієї підродини, - більше 55% подібності у послідовності амінокислот.

Чисельні ізоферменти СУР450 відрізняються _г Послідовністю амінокислот, специфічністю по відношенню до субстратів, чутливістю до індукторів та інгібіторів, наявністю генетичного поліморфізму.

З чим пов'язано таке різнобарв'я цитохромів Р450? Існує гіпотеза, що еволюційно ці гени виникли в процесі взаємодії тварин з рослинами. Для захисту від поїдання тваринами рослини почали виробляти стероїдні метаболіти - фітоалексини, які надали їм менш привабливого смаку та зробили їх важко засвоюваними. Тварини відповіли на це появою нових генів цитохромів Р450, які знешкоджували фітоалексини.