Наследственный ангионевротический отёк (НАО).

Наследственный ангионевротический отёк (НАО).

 

МКБ-10: Д 84.1; Т 78.3

Возрастная группа: все   

Федеральное государственное бюджетное учреждение «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА РФ

Утверждены на __________________________________________

Кем_____________________________________________________

                                            ---/----/2019 г.

Оглавление

Ключевые слова. 4

Список сокращений. 4

Термины и определения. 5

1.Краткая информация. 5

1.1 Определение. 5

1.2 Этиология и патогенез. 5

1.3 Эпидемиология. 7

1.4 Кодирование по МКБ 10. 7

1.5 Классификация. 7

1.6 Клиническая картина. 8

2. Диагностика. 9

2.1 Жалобы и анамнез. 9

2.2 Физикальное обследование. 10

2.3 Лабораторная диагностика. 12

2.4 Инструментальная диагностика. 14

2.5 Иная диагностика. 14

2.6 Дифференциальный диагноз. 15

3. Лечение. 17

3.1 Консервативное лечение. 17

Купирование острого приступа НАО.. 18

Долгосрочная профилактика. 22

Краткосрочная профилактика. 25

3.2. Хирургическое лечение. 26

4.Реабилитация. 26

5. Профилактика и диспансерное наблюдение. 27

Первичная профилактика. 27

Вторичная профилактика. 27

6. Дополнительная информация, влияющая на исход заболевания/синдрома. 27

6.1 Прогноз. 27

6.2 Скрининг. 27

6.3 Беременность и роды. 28

7. Организация медицинской помощи. 29

7.1 Показания к плановой госпитализации. 29

7.2 Показания к экстренной госпитализации. 29

7.3 Показания к выписке пациента из стационара. 29

Критерии оценки качества медицинской помощи. 30

Список литературы. 32

Приложение А 1 Состав рабочей группы.. 35

Приложение А2 Методология разработки клинических рекомендаций. 37

Приложение Б. Алгоритмы действия врача. 41

Приложение В. Информация для пациента. 43

 

Ключевые слова

      Наследственный ангиоотёк, НАО, ангиоотёк, абдоминальная атака, дефект системы комплемента, система комплемента, брадикинин, С1-ингибитор, долгосрочная профилактика, краткосрочная профилактика, купирование отёка.

Список сокращений

АО – ангиоотёк

БК - брадикинин

в/в – внутривенно

в/м – внутримышечно

г – грамм

и АПФ- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИНГ - ингибитор

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

кг - килограмм

ГКС – глюкокортикостероид

ЛОР- оториноларинголог

мг – миллиграмм

мл - миллилитр

МКБ -10 Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра, принятая 43-ей Всемирной Ассамблеей Здравоохранения

НАО – наследственный ангиоотёк

ПАО – приобретенный ангиоотёк

ПИД – первичный иммунодефицит

п/к - подкожно

С1-ИНГ – ингибитор С1-эстеразы

С1-INH95 Kd - C1-ингибитор низкомолекулярной массы с весом 95 килодальтон

С1q – фактор первого компонента комплемента

С4 – С4 компонент комплемента

Ф XII – XII фактор свертывания крови XII (фактор Хагемана)

ВМК - высокомолекулярный кининоген                     

Термины и определения

Ангиоотёк – локализованный транзиторно остро возникающий, склонный к рецидивированию отёк кожи или слизистых оболочек. Обычно длится от нескольких часов до нескольких дней и проходит самостоятельно.

Краткая информация

      1.1 Определение

Наследственный ангиоотёк (НАО) – редкое, потенциально жизнеугрожающее генетически детерминированное заболевание, проявляющееся в виде отёков кожи и слизистых/подслизистых оболочек, возникающих под воздействием брадикинина  (БК). Характерными особенностями отёков при НАО являются отсутствие зуда, гиперемии кожи, сопутствующей крапивницы, а также отсутствие эффекта от лечения системными глюкокортикостероидами (ГКС) и антигистаминными средствами [1,2,3,4].

НАО относится к первичным иммунодефицитам без инфекционных проявлений [5].

       1.2 Этиология и патогенез

 Мутация в гене SERPING1, приводит к снижению количества C1-ИНГ и/или его функциональной активности. С1-ИНГ - полифункциональный фермент, который участвует в реализации функций системы комплемента, калликреин-кининовой системы, системы свертывания крови и системы фибринолиза (рис. 1). Следствием активации данных систем является каскад реакций, приводящий к расщеплению высокомолекулярного кининогена (ВМК) с образованием БК. БК – основной медиатор отёков при НАО [6,7].

Под действием БК повышается проницаемость сосудистой стенки с экстравазацией жидкости, обуславливающей развитие отёка различной локализации (периферические, в области головы и шеи, в брюшной полости). При выраженном ангиоотёке слизистой оболочки кишечника возникает клиника острой кишечной непроходимости, экстравазация жидкости в этом случае может быть на столько велика, что приводит к образованию асцита, выраженной гиповолемии, гипотонии.

Брадикинин быстро расщепляется на пептиды эндогенными металлопротеиназами, включая ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [6,7].

         Патогенез НАО без дефицита С1-ингибитора до конца не изучен, однако сходство клинической картины с таковой при НАО I/II типов, дает основания предполагать, что ключевым медиатором отёка так же является брадикинин [6,8].

      1.3 Эпидемиология

      Распространенность НАО с дефицитом ингибитора С1-эстеразы составляет 1:50 000 [7,8,9]. Для данного заболевания характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Истинная распространенность НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора (С1-ИНГ) неизвестна [11]. Считается, что более 95% составляют случаи НАО с дефицитом/нарушением функции С1-ИНГ, связанные с мутацией в гене SERPING1 [10]. Описано более 450 различных мутаций в данном гене. Около 25% пациентов не имеют семейной истории ангиоотёков (мутации de novo).

 

      1.4 Кодирование по МКБ 10

D 84.1 – дефект в системе комплемента

T 78.3 – без дефекта в системе комплемента

       1.5 Классификация

Клиническая картина

Клиническая картина заболевания проявляется ангиоотёками различной локализации, имеющими специфические триггерные факторы и особенности течения.

Периферические отёки – наиболее частое клиническое проявление заболевания, встречающееся практически у 100% пациентов. Отёки рецидивирующие, не сопровождаются крапивницей. Кожные покровы над отёком не гиперемированы и обычной температуры. Средняя продолжительность отёков 2-4 суток. Возможно наличие покалывания, жжения, болезненности в месте отёка. Верхние и нижние конечности - наиболее частая локализация [1,12]. 

    Абдоминальные атаки – второй по частоте симптом, встречающийся у пациентов с НАО (более 80%). Клинические проявления могут варьировать от дискомфорта до острой боли в области живота, сопровождающейся рвотой, диареей/запором, вздутием, резкой слабостью (при развитии асцита возникает гиповолемия). С помощью визуализирующих методов исследования (УЗИ и КТ органов брюшной полости) можно выявить отёк участка кишечника и свободную жидкость в брюшной полости или полости малого таза. Абдоминальные атаки часто являются причиной необоснованного хирургического вмешательства, так как симптомы имитируют клинику «острого живота». Нередко абдоминальные атаки являются первым клиническим проявлением заболевания, что затрудняет постановку диагноза [12].

    Отёки, способные привести к асфиксии (потенциально фатальные отёки): отёк гортани, отёк языка, отёк связочного аппарата и небной занавески. Клинически проявляются нарушением дыхания и глотания, осиплостью голоса, дисфонией, страхом смерти, стридором. При отёке языка – отмечается существенное увеличение его в объеме, часто язык не помещается в ротовой полости [1,8,10,11,13];

При отёке наружных половых органов может возникнуть острая задержка мочи;

При отёке мозговых оболочек наблюдаются интенсивные головные боли

Маргинальная эритема – не возвышающиеся над поверхностью кожи высыпания розово-красного цвета, без зуда и шелушения, проходящие бесследно в течение нескольких часов – двух суток. Могут быть самостоятельным проявлением заболевания или являться «предвестниками» развития отеков [8-13].

Триггеры [10]:

— механическая травма (в том числе, длительное сдавление, укол, ушиб, оперативные вмешательства, инвазивные методы обследования и др);

— острые инфекции/декомпенсация любой сопутствующей патологии

— менструация/беременность/лактация;

— прием эстроген-содержащих препаратов

— прием ингибиторов АПФ, антагонистов рецептора ангиотензина II;

— стресс

— в ряде случаев, без видимой причины.

 

Диагностика

Критерии постановки диагноза: диагноз НАО устанавливается на основании данных анамнеза, особенностей клинической картины, результатов физикального и лабораторного обследования [8,9,14].

      2.1 Жалобы и анамнез

· При сборе анамнеза рекомендуется обращать внимание на следующие характерные признаки:

— наличие отёков различной локализации;

— рецидивирующие боли в животе, в том числе приводящие к госпитализации с клиникой «острого живота» без выявления причин, способных обусловливать возникшие симптомы (патологии ЖКТ, хирургической патологии и т. п.);

— связь отёков с механическим воздействием (травмой, инвазивными манипуляциями и др.), физическим и эмоциональным напряжениями, острыми респираторными заболеваниями;

— дебют заболевания в детском/молодом возрасте;

— отсутствие сопутствующей крапивницы, может быть маргинальная эритема;

— могут иметь место «предвестники» отёков: колебания настроения, депрессия, слабость, парестезии, ощущение утолщения кожи, маргинальная эритема и др.;

— характерно медленное нарастание и купирование симптомов. Отёки развиваются в течение нескольких часов и могут сохраняться до нескольких суток;

— отсутствие эффекта от введения ГКС, антигистаминных препаратов;

— у женщин: ухудшение течения заболевания во время беременности, на фоне приема эстроген-содержащих препаратов;

— наличие семейного анамнеза, особенно указание на случаи гибели родственников от отёка гортани [1,8,9].

  Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - 1)

Физикальное обследование

· При физикальном осмотре рекомендуется определить характер отёка: отёк бледный, без зуда, плотный (при надавливании на него не остается ямки). Возможно наличие маргинальной эритемы [1,8].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 3)

· Пациентам с жалобами на нарушение дыхания и глотания, осиплостью голоса, дисфонией, страхом смерти, стридором настоятельно рекомендуется провести объективный осмотр верхних дыхательных путей, оценку звучности голоса, возможности глотания. [9,10]

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Отёк нарастает медленно, но время от появления симптомов нарушения дыхания до полной асфиксии непредсказуемо (в среднем составляет от 20 до 40 минут).

Всем пациентам с подозрением на НАО рекомендуется проведение тщательного общего осмотра для выявления сопутствующей патологии, способной стать причиной развития других форм АО. [8]

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 5)

       2.3 Лабораторная диагностика

• Всем пациентам с подозрением на НАО рекомендуется определение уровня С1-ИНГ и его функциональной активности. Измененные показатели требуют подтверждения с интервалом не менее, чем в 1 месяц и не менее через 3 дня после отмены концентрата С1 ингибитора плазмы крови (таблица 1)  [8,9].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 1)

• Определение уровня С4 компонента пациентам с подозрением на НАО рекомендуется только в качестве скрининга, в связи с низкой специфичностью данного теста [14,15].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 4)

 Комментарии:. На основании снижения С4 компонента комплемента невозможно установить диагноз, так как этот показатель может быть снижен при многих других заболеваниях.  

• Пациентам с НАО не рекомендуется определение уровня С2 и С3 компонентов комплемента в связи с неинформативностью результатов для установления диагноза НАО [8].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 4)

 

Таблица 1. Лабораторная диагностика наследственного и приобретенного ангиоотёка

Результаты лабораторных исследований при наследственном ангиоотёке (НАО) и приобретенном ангиоотёке (ПАО)
	НАО с дефицитом/нарушением функции  С1ингибитора		НАО без дефицита С1 ингибитора	Приобретенные ангиоотёки
	I тип НАО	II тип НАО	HAE -FXII, HAE-ANGPTI, HAE-PLG, UN-HAE	I тип ПАО	II тип ПАО
Концентрация С1ингибитора	< 30% от нижней границы нормы	Нормальная или повышена	Нормальная	<50%	Низкая или нормальная
Активность С1ингибитора	< 50% от нижней границы нормы		Нормальная	Низкая	Низкая
Концентрация С 4	< 50% от нормы		Нормальная	Снижение на 30% и более	Снижение на 30% и более
Концентрация С1q	Нормальная			Снижена	Снижена
С1-INH95 Kd	Отсутствуют			Отсутствует	Имеется

Комментарии

· C целью исключения ПАО всем пациентам с рецидивирующими ангиоотёками без крапивницы – рекомендуется исследование уровней С1q, С1-INH95 Kd и определение наличия антител к С1q. [9,11]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств -5)

Комментарии: ПАО имеют схожую клиническую картину и являются фенокопией НАО (не наследуется). Патология в системе комплемента обусловлена выработкой антител к С1-ингибитору или повышенным его потреблением. При лабораторных исследованиях отмечается снижение количества или функциональной активности С1-ингибитора, как правило, менее выраженное, чем при НАО.

Лечение  

    3.1 Консервативное лечение (рис. 2,3)

─ Купирование симптомов;

─ Краткосрочная профилактика (перед оперативными вмешательствами, стоматологическими манипуляциями, инвазивными методами обследования);

─ Долгосрочная профилактика (профилактика рецидивов).

 

Выбор метода и схемы лечения НАО зависит от частоты, локализации и тяжести отёков.

 

Комментарии

· В качестве препаратов выбора для купирования атак настоятельно рекомендуется назначатьикатибант или концентрат ингибитора С1-эстеразы [1,8,9,10,11]. Свежезамороженная плазма не может рассматриваться как эквивалент патогенетической терапии, так как не стандартизирована по содержанию С1-ИНГ. Значительно уступая по эффективности икатибанту и концентрату ингибитора С1-эстеразы, терапия свежезамороженной плазмой увеличивает риск летального исхода при развитии жизнеугрожающей атаки. Кроме того, введение плазмы ассоциировано с более высоким риском побочных эффектов от терапии, в том числе передачей трансмиссивных инфекций.

· Свежезамороженную плазму крови рекомендуется использовать только в экстренных случаях при недоступности икатибанта и концентрата ингибитора С1-эстеразы [8].

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств 1)

· Терапию для купирования жизнеугрожающих атак рекомендуется начинать максимально быстро от момента появления симптомов, так как раннее введение повышает эффективность лечения и уменьшает продолжительность и тяжесть клинических проявлений. Позднее назначение препаратов может привести к фатальному исходу при отёке верхних дыхательных путей [8,9,10,11,241,252,263,274,285,296].

 

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 3)

 

Комментарии С целью сокращения сроков оказания помощи при развитии жизнеугоржающих атак, настоятельно рекомендуется обеспечить доступность терапии для использования пациентом на дому после проведения обучения технике введения [2730,3128, 3229, 330,341,352].

· В связи с описанными случаями неэффективности первого введения препаратов и возможностью рецидива жизнеугрожающего ангиоотёка, настоятельно рекомендуется обеспечить пациента препаратами для купирования двух атак [1,8,9,11].

 

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: В большинстве случаев, однократного ведения патогенетических препаратов (икатибант, концентрат ингибитора С1-эстеразы) достаточно для купирования симптомов НАО.  В случае недостаточной эффективности или рецидива НАО икатибант или концентрат ингибитора С1-эстеразы вводят повторно.

.

И нгибиторы фибринолиза (#аминокапроновая кислоту, транексамовуюкислота, транексамовая кислота)рекомендуются Ингибиторы фибринолиза могут быть использованы для долгосрочной профилактики, однако имеют клиническую эффективность в небольшой группе пациентов (менее 15%) и не используются для купирования потенциально жизнеугрожающих атак. [1,3,5,8,9,12,13]

рекомендуется назначать пациентам с НАО для купирования периферических атак и невыраженных абдоминальных атак.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств -4)

Комментарии: Аминокапроновая кислота используется у больных НАО off - label, так как является единственным ингибитором фибринолиза для внутривенного введения. Ингибиторы фибринолиза рекомендуется назначатьмогут быть назначены пациентам с НАО для купирования периферических атак и невыраженных абдоминальных атак.

Ингибиторы фибринолиза могут быть использованы для долгосрочной профилактики, однако имеют клиническую эффективность в небольшой группе пациентов (менее 15%) и не используются для купирования потенциально жизнеугрожающих атак в связи с низкой эффективностью. [1,3,5,8,9,12,13]

и отмене приема эстрогенов, иАПФ, если больные их получали.

Комментарии. Достоверных данных об эффективности применения концентрата ингибитора С1-эстеразы, икатибанта и антифибринолитиков у пациентов с НАО без дефекта С1-ИНГ время нет. Описаны серии клинических случаев успешного применения икатибанта и ингибитора С1-эсеразы.

 

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств -5)

Главная цель терапии в такой ситуации состоит в поддержании проходимости дыхательных путей, объема циркулирующей крови (симптоматическая терапия) и отмене приема эстрогенов, иАПФ, если больные их получали.

· Пациентам с НАО I/II типов настоятельно рекомендуется проводить краткосрочную профилактику перед любыми оперативными вмешательствами (в том числе малыми, такими как стоматологические манипуляции), перед инвазивными методами исследований, особенно в области дыхательных путей, верхних отделах пищеварительного тракта.[1,3,5,8,9,12,13]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 3)

- При срочном оперативном вмешательстве рекомендуется внутривенное введение концентрата ингибитора С1-эстеразы человека 1000 МЕ в/в для взрослых пациентов или 15-30 МЕ/кг для пациентов детского возраста;

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

 

· При отсутствии концентрата ингибитора С1-эстеразы рекомендуется вводить свежезамороженную плазму 250.0 мл для взрослых пациентов или 5,0-10,0 мл/кг для пациентов детского возраста за 1-6 часов до процедуры [8,12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарий Свежезамороженная плазма не является эквивалентом концентрата ингибитора С1-эстеразы в связи с более низкой эффективностью и безопасностью.

При подготовке к плановому оперативному вмешательству, перед инвазивными методами обследования, экстракцией зубов рекомендуется [1,3,5,8,9,12,13]:

· За 1-6 часов до планируемой процедуры ввести внутривенно концентрат ингибитора С1-эстеразы 1000 МЕ (для взрослых пациентов) или 15-30 МЕ/кг (для детей с 2х лет) [3,8,9,12,13].

—

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)

 

или

— Даназол 200 мг в сутки за 5-7 дней до планирующегося оперативного вмешательства и 2-3 дня после процедуры (если пациент находится на базисной терапии даназолом, доза последнего должна быть увеличена в 2 раза) с последующей отменой или переходом на исходную дозу базисной терапии. [3,8,9,12].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 3)

 

— при невозможности приема даназола и недоступности ингибитора С1-эстеразы – ввести 250 мл свежезамороженной плазмы за 1-6 часов до процедуры [3,5,12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

 

· Во время проведения оперативного лечения настоятельно рекомендуется иметь препараты для купирования жизнеугрожающих отёков: икатибант или концентрат ингибитора С1 эстеразы для купирования не менее 2х атак [8]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 3)

 

Таблица 2. Рекомендуемые схемы неотложной фармакотерапии НАО.

Показание	Препарат	Режим применения
Отёки любой локализации, кроме головы, шеи и брюшной полости (без отмены препаратов базисной терапии)	Аминокапроновая кислота	Старше 12 лет: в/в 150–200 мл 5% р-ра Дети: 100мг/кг в первый час, затем 33мг/кг/час. Максимальная суточная доза 18г/м^2
Периферические отеки, способные привести к тяжелым осложнениям (например, отеки половых органов с задержкой мочи)	Икатибант	П/к 30 мг
	концентрат ингибитора С1 –эстеразы	20 МЕ/кг веса больного
Отёки в области головы и шеи, абдоминальные атаки	Икатибант	П/к 30 мг, при неэффективности повторить инъекцию через 6 ч
	концентрат ингибитора С1 –эстеразы	20 МЕ/кг веса больного, при недостаточном эффекте повторить введение
	свежезамороженная плазма	Взрослые и дети старше 12 лет: в/в 250 мл (500 мл)             Дети: 5,0-10,0 мл/кг веса
Подготовка к экстренному оперативному вмешательству (в день проведения оперативного вмешательства за 1-6 ч до процедуры, по-возможности, максимально близко к манипуляции)	концентрат ингибитора С1 –эстеразы	1000 МЕ (для лиц, старше 18 лет) 15-30 МЕ/кг (у детей)
	свежезамороженная плазма (при отсутствии концентрата ингибитора С1 –эстеразы)	Старше 12 лет: в/в 250–300 мл - однократно Дети: 5,0-10,0 мл/кг веса -однократно
Подготовка к плановому оперативному вмешательству	концентрат ингибитора С1 – эстеразы	1000 МЕ (для лиц, старше 18 лет) 15-30 МЕ/кг (у детей)
	Аттенуированные андрогены (даназол)	За 5-7 дней до операции назначить профилактическую дозу (200 мг/сут) или увеличить в 2 раза, если пациент получают даназол в качестве долгосрочной профилактики
	свежезамороженная плазма	Старше 12 лет: в/в 250 мл  Дети: 5,0-10,0 мл/кг веса перед операцией

 

Долгосрочная профилактика

    Основная задача долгосрочной профилактики – уменьшение частоты и интенсивности атак и минимизация влияния заболевания на повседневную активность пациента. Терапия подбирается индивидуально в зависимости от тяжести течения НАО, пола, возраста,  сопутствующей патологии. Три группы препаратов рекомендованы для долгосрочной профилактики при НАО I, II типа: аттенуированные андрогены, концентрат ингибитора С1 –эстеразы человека, ингибиторы фибринолиза (таблица 3). [1,3,5,8,9]

 

Комментарии

- Данных об эффективности вышеуказанных препаратов в качестве долгосрочной профилактики у пациентов с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ нет [36,3,38]

· В случае выявления НАО- XII у женщин детородного возраста рекомендуется назначение препаратов прогестеронового ряда [373,384, 395].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

· С целью оценки эффективности терапии при проведении долгосрочной профилактики у пациентов с НАО, рекомендуется использовать шкалу активности ангиоотёков (AAS28) и опросник для оценки качества жизни пациентов с ангиотёками (AE-QoL) [20,21,22].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств -5)

 

Табл. 3. Рекомендуемые схемы фармакотерапии НАО I, II типов в качестве долгосрочной профилактики.

Препараты	Доза		Контроль показателей (перед началом терапии и 1 раз в 6 месяцев)
Аттенуированные андрогены
Даназол	Начальная доза 200-600 мг/сутки с снижением до минимально необходимой		· При осмотре: стигмы вирилизации, контроль веса · Общий анализ крови · Общий анализ мочи · Коагулограмма · Биохимический анализ крови: липидный спектр, печеночные тесты · α-фетопротеин · УЗИ органов брюшной полости · Консультация уролога/гинеколога
Метилтестостерон	Начальная доза 0,01г/сутки, снижение до 0,005-0,0075г/сут.
Антифибринолитические препараты
Транексамовая кислота		внутрь по 1 г 4 раза в сут с последующим снижением до минимально эффективной дозы	· Общий анализ крови · Общий анализ мочи · Коагулограмма · Биохимический анализ крови: АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин · Консультация офтальмолога не реже 1 раза в год
Концентат ингибитора С1-эстеразы человека	20 МЕ/кг массы тела 2 раза в неделю		• Серологической исследование на ВИЧ, вирус гепатита В, вирус гепатита С

 

 

В качестве долгосрочной профилактики пациентам до 18 лет, женщинам детородного возраста и беременным женщинам с тяжелым течением НАО рекомендуется назначение концентрата ингибитора С1-эстеразы [11,41,42].

 

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств -1)

Комментарии

· Назначение  аттенуированныхНазначение #аттенуированных андрогенов в данной группе пациентов крайне нежелательно в связи с риском развития серьезных побочных эффектов. Данные препараты могут быть назначены off label в минимально необходимой дозе по решению врачебной комиссии [4036].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств -5)

Антифибринолитики менее эффективны по сравнению с аттенуированными андрогенами, однако в ряде случаев позволяют контролировать симптомы НАО I, II, и имеют меньший спектр побочных эффектов, особенно при применении у женщин детородного возраста и детей. [11,41,42]

 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии

Из всех препаратов, используемых для долгосрочной профилактики, концентрат ингибитора С1-эстеразы обладает наибольшей эффективностью и наилучшим профилем безопасности [8,9,11,39, 43].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Реабилитация

Не разработана

Первичная профилактика

Генетическое консультирование и пренатальная диагностика при планировании беременности пациентам с подтвержденным диагнозом НАО

Вторичная профилактика

· Запрещено использование ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл и др.) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (эпросартан, телмисартан, валсартан и др.).

· Запрещено использование препаратов, содержащих эстрогены.

· Проведение премедикации перед планирующимися оперативными вмешательствами и стоматологическими манипуляциями.

 

· С осторожностью назначать активаторы плазминогена (стрептокиназа, алтеплаза, актилизе и др.).

· Необходимо избегать необоснованных оперативных вмешательств и других травм, простудных заболеваний, стрессовых ситуаций, воздействия холодового фактора, интенсивной физической нагрузки [3,8,12].

Беременность и роды.

· При беременности и в период лактации как для купирования атак, так и в случае необходимости долгосрочной профилактики рекомендуется использовать концентрат ингибитора С1-эстеразы. У пациенток с НАО I и II типа могут быть использованы антифибринолитики (под контролем коагулограммы и плацентарного кровотока, однако эффективность их существенно ниже (приложение Б).

· Рекомендовано совместное ведение беременности необходимо вести под совместным наблюдением акушерома-гинекологома и аллергологома-иммунологома.

· Метод рРодоразрешенияе рекомендуется проводитсявыбирать по акушерским показаниям. Рекомендуется обеспечить доступность ингибитора С1-эстеразы на период ведения родов,Риск развития атаки во время естественных родов незначительный, в этом случае премедикация не является обязательной, если есть в доступности концентрат ингибитора С1-эстеразы, который вводится при необходимости акушерами.

· Если в 3-м триместре отмечались частые атаки или в случаях, когда женщина описывает атаки в области гениталий при механическом воздействии, настоятельно рекомендуется проведение премедикации концентратом ингибитора С1-эстеразыя обязательна, при его недоступности – плазмой крови. [1,2,11,440]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

 

Список литературы.

1. Charest-Morin X, Betschel S, Borici-Mazi R, Kanani A, Lacuesta G, Rivard GÉ, Wagner E, Wasserman S, Yang B, Drouet C. The diagnosis of hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency: a survey of Canadian physicians and laboratories. Allergy Asthma Clin Immunol. 2018 Nov 21;14:83.

2. Ильина Н. И., Латышева Т. В., Сетдикова Н. Х., Шмаков Р. Г., Латышева Е. А., Юренкова А. А. Ведение больных с первичным иммунодефицитом в акушерстве. Метод. рекомендац. для врачей. Под ред. Р. М. Хаитова, Г. Т. Сухих. М.: Фармарус принт медиа. 2012.

3. Аллергология: фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей под редакцией акад. РАН и РАМН Р.М. Хаитова. E-noto, Москва, 2013, с.277-287.

4. Aygören-Pürsün E, Magerl M, Maetzel A, Maurer M. Epidemiology of Bradykinin-mediated angioedema: a systematic investigation of epidemiological studies. Orphanet J Rare Dis. 2018 May 4;13(1):73. doi: 10.1186/s13023-018-0815-5.

5. Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Holland SM, Klein C, Nonoyama S, Ochs HD, Oksenhendler E, Puck JM, Sullivan KE, Tang ML, Franco JL, Gaspar HB. Primary Immunodeficiency Diseases: an Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol. 2015 Nov;35(8):696-726. doi: 10.1007/s10875-015-0201-1.

6. Caccia S., Suffritti C., Cicardi M. Pathophysiology of hereditary angioedema. Pediatric Allergy, Immunology, and Pulmonology. 2014;27(4):159–163.

7. Bellanti JA, Settipane RA. Hereditary angioedema revisited. Allergy Asthma Proc. 2018 Sep 1;39(5):329-331.

8. Maurer M, Magerl M, Ansotegui I, Aygören-Pürsün E, Betschel S, Bork K, Bowen T, Balle Boysen H, Farkas H, Grumach AS, Hide M, Katelaris C, Lockey R, Longhurst H, Lumry WR, Martinez-Saguer I, Moldovan D, Nast A, Pawankar R, Potter P, Riedl M, Ritchie B, Rosenwasser L, Sánchez-Borges M, Zhi Y, Zuraw B, Craig T. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema-The 2017 revision and updateAllergy. 2018 Aug;73(8):1575-1596. doi: 10.1111/all.13384. Epub 2018 Mar 12.

9. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, Bas M, Bernstein JA, Bork K, Caballero T, Farkas H, Grumach A, Kaplan AP, Riedl MA, Triggiani M, Zanichelli A, Zuraw B;HAWK under the patronage of EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology). Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy. 2014 May;69(5):602-16. doi: 10.1111/all.12380. Epub 2014 Mar 27.

10. Jan. Murphy E, Donahue C, Omert L, Persons S, Tyma TJ, Chiao J, Lumry W. Training patients for self-administration of a new subcutaneous C1-inhibitor concentrate for hereditary angioedema. Nurs Open. 2018 Aug 28;6(1):126-135. doi: 10.1002/nop2.194. eCollection 2019

11. Farkas H, Martinez-Saguer I, Bork K, Bowen T, Craig T, Frank M, Germenis AE, Grumach AS, Luczay A, Varga L, et International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. al. Allergy. 2017 Feb; 72(2):300-313.

12. Латышева Т.В., Латышева Е.А, Манто И.А. Краткосрочная профилактика проявлений наследственного ангионевротического отека. РМЖ, №8(1), 2018, с.53-59.

13. Bork K. A Decade of change: recent developments in pharmacotherapy of hereditary angioedema (HAE) Clin Rev Allergy Immunol. 2016;51:183–192. doi: 10.1007/s12016-016-8544-9.

14. Aabom A, Bygum A, Koch C. Complement factor C4 activation in patients with hereditary angioedema. Clin Biochem. 2017;50:816-821   

15. Pedrosa M, Phillips-Angles E, L_opez-Lera A, L_opez-Trascasa M, Caballero T. Complement study versus CINH gene testing for the diagnosis of type I hereditary angioedema in children. J Clin Immunol. 2016;36:16-18.)

16. Betschel S, Badiou J, Binkley K, Hébert J, Kanani A et al. Canadian hereditary angioedema guideline. Allergy Asthma Clin Immunol. 2014 Oct 24;10(1):50. doi: 10.1186/1710-1492-10-50. eCollection 2014.

17. Loules G, Zamanakou M, Parsopoulou F, Vatsiou S, Psarros F, Csuka D, Porebski G, Obtulowicz K, Valerieva A, Staevska M, López-Lera A, López-Trascasa M, Moldovan D, Magerl M, Maurer M, Speletas M, Farkas H, Germenis AE. Targeted next-generation sequencing for the molecular diagnosis of hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Gene. 2018 Aug 15;667:76-82. doi: 10.1016/j.gene.2018.05.029. Epub 2018 May 16.

18. Firinu D, Bafunno V, Vecchione G, Barca MP, Manconi PE, Santacroce R, Margaglione M, Del Giacco SR Characterization of patients with angioedema without wheals: the importance of F12 gene screening. Clin Immunol. 2015 Apr;157(2):239-48. doi: 10.1016/j.clim.2015.02.013. Epub 2015 Mar 2.

19. Magerl M, Germenis AE, Maas C, Maurer M. Hereditary Angioedema with Normal C1 Inhibitor: Update on Evaluation and Treatment. Immunol Allergy Clin North Am. 2017 Aug;37(3):571-584.

20. Development, validation, and initial results of the Angioedema Activity Score. Weller K, Groffik A, Magerl M, Tohme N, Martus P, Krause K, Metz M, Staubach P, Maurer M. Allergy. 2013 Sep;68(9):1185-92.

21.  The Angioedema Quality of Life Questionnaire (AE-QoL) - assessment of sensitivity to change and minimal clinically important difference. Weller K, Magerl M, Peveling-Oberhag A, Martus P, Staubach P, Maurer M. Allergy. 2016 Aug;71(8):1203-9.

22. Health-related quality of life in relation to disease activity in adults with hereditary angioedema in Sweden. Nordenfelt P, Nilsson M, Lindfors A, Wahlgren CF, Björkander J. Allergy Asthma Proc. 2017 Nov 30;38(6):447-455.

23. Craig TJ, Bernstein JA, Farkas H, Bouillet L, Boccon-Gibod I. Diagnosis and treatment of bradykinin-mediated angioedema: outcomes from an angioedema expert consensus meeting. Int Arch Allergy Immunol. 2014;165(2):119-27.

24.  Xu Y.-Y., Zhi Y.-X., Liu R.-L., Craig T., Zhang H.-Y. Upper airway edema in 43 patients with hereditary angioedema. Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 2014;112(6):539–544.

25. Aygören-Pürsün E, Bygum A, Beusterien K, Hautamaki E, Sisic Z, Wait S, et al. Socioeconomic burden of hereditary angioedema: results from the hereditary angioedema burden of illness study in Europe. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:99.

26. Bernstein J. A., Cremonesi P., Hoffmann T. K., Hollingsworth J. Angioedema in the emergency department: a practical guide to differential diagnosis and management. International Journal of Emergency Medicine. 2017;10(1)

27. Moldovan D, Bara N, Nădășan V, Gábos G, Mihály E. Consequences of Misdiagnosed and Mismanaged Hereditary Angioedema Laryngeal Attacks: An Overview of Cases from the Romanian Registry. Case Rep Emerg Med. 2018 Oct 22;2018:6363787. doi: 10.1155/2018/6363787. eCollection 2018

28. Bork K. Pasteurized and nanofiltered, plasma-derived C1 esterase inhibitor concentrate for the treatment of hereditary angioedema. Immunotherapy. 2014;6(5):533-51. doi: 10.2217/imt.14.33. Epub 2014 Mar 17.

29. Hirschy R, Shah T, Davis T, Rech MA. Treatment of Life-Threatening ACE-Inhibitor-Induced Angioedema. Adv Emerg Nurs J. 2018 Oct/Dec;40(4):267-277.

30. Riedl MA, Banerji A, Manning ME, Burrell E, Joshi N, Patel D, Machnig T, Tai MH, Watson DJ. Treatment patterns and healthcare resource utilization among patients with hereditary angioedema in the United States. Orphanet J Rare Dis. 2018 Oct 12;13(1):180.

31. Dempster J. Practicalities of a reduced volume formulation of a C1-INH concentrate for the treatment of hereditary angioedema: real-life experience. Allergy Asthma Clin Immunol. 2018 Oct 25;14:44.

32. Longhurst HJ, Dempster J, Lorenzo L, Buckland M, Grigoriadou S, Symons C, Bethune C, Fabien V, Bangs C, Garcez T Real-world outcomes in hereditary angioedema: first experience from the Icatibant Outcome Survey in the United Kingdom. Allergy Asthma Clin Immunol. 2018 Aug 6;14:28

33. Honda D, Ohsawa I, Shimizu Y, Maiguma M, Hidaka T, Suzuki H, Io H, Mano S, Takahara H, Rinno H, Tomino Y, Suzuki Y.. Suffocation due to Acute Airway Edema in a Patient with Hereditary Angioedema Highlighted the Need for Urgent Improvements in Treatment Availability in Japan. Intern Med. 2018 Nov 1;57(21):3193-3197.

34. Zanichelli A, Azin GM, Cristina F, Vacchini R, Caballero T. Safety, effectiveness, and impact on quality of life of self-administration with plasma-derived nanofiltered C1 inhibitor (Berinert®) in patients with hereditary angioedema: the SABHA study. Orphanet J Rare Dis. 2018 Apr 10;13(1):51.