Введение: общие фармакологические свойства мемантина

Теоретической основой для синтеза мемантина, изначально позиционировавшегося в качестве антидементного препарата при болезни Альцгеймера (БА), послужило наблюдение о том, что БА сопровождается повышенным выделением глутамата из воспалительно активированных отложениями b-амилоида клеток нейроглии, повышенной активацией N-метил-D-аспартат-рецепторов (NMDA-рецепторов), отмиранием аксонов и дендритов и в итоге гибелью нейронов из-за NMDA-опосредованной эксайтотоксичности (S.Stahl и соавт., 2013) [82].

 

Известно, что сильная и «безусловная» блокада NMDA-рецепторов нарушает память и когнитивные функции (КФ), препятствует долговременной потенциации (механизму, лежащему в основе процессов памяти) и процессам нейропластичности и вызывает гибель нейронов от недостатка стимуляции (создавая повреждения мозга, известные как лезии Олни). Примером этого может служить воздействие кетамина или высоких доз декстрометорфана. Каким же образом возможно добиться того, чтобы снизить избыточную активацию NMDA-рецепторов, такую, например, какая имеет место при БА, но при этом не нарушить нормальные физиологические процессы активации NMDA-рецепторов, лежащие в основе процессов памяти, синаптической пластичности, регуляции активности нейроглии?

 

Оказывается, это возможно. Мемантин в отличие от кетамина или декстрометорфана является слабым (низкопотентным, Ki~1106 nM) и неконкурентным антагонистом (негативным аллостерическим модулятором) NMDA-рецепторов с быстрой кинетикой блокады и освобождения (диссоциации) с рецептора (I.Bresink и соавт., 1995) [7]. Мемантин связывается не с основным (глутаматным) или глициновым сайтом рецептора, а с его магниевым сайтом, т.е. с сайтом, на котором ионы магния в норме обеспечивают «физиологический покой» NMDA-рецептора, предотвращая его избыточную активацию. Кроме того, мемантин в отличие от кетамина или декстрометорфана связывается только с такой конфигурацией рецептора, в которой открыт (активирован) ионный канал, но не связывается с неактивным рецептором и тем самым предотвращает избыточную и постоянную активацию NMDA-рецепторов, не препятствуя «нормальной» периодической физиологической активации этих же рецепторов в случае, если рецептор активируется редко (это называется use-dependent blockade – блокада, зависимая от использования рецептора). А связывание мемантина с рецептором является вольтажзависимым (voltage-dependent), т.е. зависит от электрического потенциала мембраны: мемантин связывается прежде всего с рецепторами активированных, перевозбужденных клеток. Вся эта совокупность фармакологических свойств и предопределяет как клиническое отличие мемантина от кетамина и декстрометорфана, так и его уникальные антидементные и противовоспалительные свойства, ради которых он изначально и синтезировался (S.Stahl и соавт., 2013) [82].

 

Сильно упрощая, можно сказать, что мемантин для NMDA-рецепторов является синтетическим аналогом ионов магния (Mg2+), имеющим в отличие от ионов магния более удобный длительный период полувыведения, большее время удержания на рецепторе и более высокий аффинитет, что предопределяет более высокую клиническую эффективность мемантина в терапии дементных состояний по сравнению с применением высоких доз препаратов магния (попытки чего предпринимались задолго до синтеза мемантина с некоторым эффектом).

Важно отметить, что мемантин был синтезирован «не на пустом месте». Его синтез является результатом целенаправленной модификации молекулы амантадина, которая была предпринята после того, как стало известно, что амантадин, препарат, изначально применявшийся при болезни Паркинсона (БП), частично обязан своим антипаркинсоническим действием не только способности влиять на выделение и обратный захват дофамина и своим трициклик-подобным антихолинергическим (М-холинолитическим) свойствам, но и способности связываться с магниевым сайтом NMDA-рецептора с указанной кинетикой (слабый аффинитет, быстрое связывание и освобождение рецептора), а также что амантадин положительно воздействует на КФ пациентов не только с БП, но и БА, депрессиями, шизофренией. Мемантин был синтезирован как препарат, обладающий более высокой по сравнению с амантадином специфичностью и избирательностью к NMDA-рецептору, более высоким аффинитетом, практически лишенный антихолинергических свойств амантадина, вредных в контексте лечения деменций (но не полностью лишенный дофаминопозитивных свойств, что в этом контексте, наоборот, важно и полезно; S.Stahl и соавт., 2013) [82].

 

Способность мемантина связываться с магниевым сайтом NMDA-рецептора является не единственным фармакологическим свойством, обусловливающим его прокогнитивные свойства. Мемантин связывается также с так называемыми d2-рецепторами (Ki~1000 nM), которые имеют сходство с NMDA-глутаматными рецепторами, но не активируются глутаматом; их физиологическая роль и эндогенные лиганды еще окончательно не выяснены, предположительно их лигандами могут быть эндорфины (K.Williams и соавт., 2003) [89]. Кроме того, мемантин связывается с имидазолиновыми I1 и I2-рецепторами (Ki~669 nM для I1-рецептора), подобно клонидину, моксонидину; это может обусловливать как наличие у него анальгетических свойств, так и положительное влияние на КФ и церебральную гемодинамику (сосудорасширяющее действие), повышение инсулиночувствительности тканей, снижение аппетита, противовоспалительные свойства и др. (S.Jiang и соавт., 2010) [32].

 

Мемантин также является антагонистом s1 (Ki 4131 nM) и s2-рецепторов (Ki 9450 nM; M.Peeters и соавт., 2004; T.Maurice, 2016) [46, 59]. Это также может дополнять не только прокогнитивные и антидементные, но и антидепрессивные и анксиолитические свойства мемантина. Помимо этого мемантин является слабым антагонистом 5-HT3-рецепторов (Ki~530 nM; G.Rammes и соавт., 2001) [64], что может дополнительно усиливать его прокогнитивное, антидементное, антидепрессивное и анксиолитическое действие, так как 5-HT3-блокада косвенным образом приводит к повышению уровней моноаминов и ацетилхолина в префронтальной коре (S.Stahl и соавт., 2013) [82]. В этой связи интересно отметить, что вклад 5-HT3-антагонизма в общую эффективность мемантина при деменциях, по-видимому, не так уж мал, и это подтверждается, в частности, тем, что противорвотное средство трописетрон, являющееся сильным антагонистом 5-HT3-рецепторов, улучшает КФ в экспериментальной модели БА у мышей, а также тормозит накопление белка-прекурсора амилоида и с 2014 г. испытывается при БА у людей (P.Spilman и соавт., 2014) [81]. И наоборот, мемантин, как оказалось, обладает клинически значимой противорвотной активностью, подтверждающейся также и в экспериментах на животных (при рвоте, индуцированной цисплатином, что служит экспериментальной моделью рвоты при высокоэметогенной химиотерапии; A.Lehmann, L.Kärrberg, 1996) [43].

Кроме того, показано, что мемантин помимо своего взаимодействия с NMDA и 5-HT3-серотониновыми рецепторами взаимодействует также и с некоторыми другими ионотропными рецепторами, в частности никотиновыми холинорецепторами, что также может вносить свой вклад в его прокогнитивную и антидементную активность (M.Rogawski, 2004) [67].

 

Мемантин восстанавливает патологически сниженную активность эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и благодаря этому оказывает вазодилатирующее, ангиопротективное и антиишемическое действие, например, в моделях церебрального ангиоспазма после субарахноидального кровоизлияния или в модели сосудистой эректильной дисфункции (C.Huang и соавт., 2015) [29]. Интересно при этом отметить, что нейрональную синтазу оксида азота (nNOS), гиперактивность которой является одной из причин воспаления и свободнорадикального повреждения клеток и повышенного нитрозилирования белков, мемантин, наоборот, угнетает, что частично обусловливает его противовоспалительные, антиоксидантные и нейропротекторные свойства и способность защищать нейроны от преждевременного старения и оксидативного стресса (H.Ota и соавт., 2015) [57].

 

Мемантин не связывается с опиоидными, a1 или a2-адренорецепторами, мускариновыми холинорецепторами, ГАМК-рецепторами или с большинством подтипов серотониновых рецепторов, однако способен связываться, хотя и с довольно низким, но, по-видимому, клинически значимым (сопоставимым с буспироном) аффинитетом с 5-HT1A-рецепторами, что может объяснять его антидепрессивные и анксиолитические свойства (N.Osborne и соавт., 1982) [56].