Процессинг молекул МНС II и экзогенных пептидов

— Полипептидные цепи молекул МНС II синтезируются в ЭР антигенпрезентирующей клетки и встраиваются в его мембрану

— При сборке молекулы для ее стабилизации включается третья цепь – Ii (Invariant сhain) (инвариантная)

— Фрагмент мембраны ретикулума, содержащий эти молекулы отшнуровывается и образуется компартмент молекулы МНС II - МIIС (MHC class II compartment).

— Параллельно формируются эндосомы, за счет эндоцитоза клеткой молекул ее окружения (среди них м.б. АГ)

— По мере превращения ранней эндосомы в позднюю (погружение эндосомы внутрь клетки) происходит закисление его содержимого и активация катепсинов

— Катепсины расщепляют поглощенные белки до пептидных фрагментов

— Поздние эндосомы сливаются с гранулами МIIС, содержащими молекулы МНС II

— Катепсины расщепляют белки, содержащиеся в эндосоме, с образованием пептидов.

— Одновременно, катепсины расщепляют Ii-цепь - в составе молекулы остается только фрагмент Ii-цепи, встроенный в пептидсвязывающую щель - CLIP (Class II associated invariant chain peptide).

— Пептиды, образующиеся из экзогенных белков, вытесняют CLIP из щели, за счет инвариантной молекулы HLA-DM (продукт гена MHC класса II), присутствующей в везикуле.

— HLA-DM катализирует высвобождение CLIP из щели и поступление в нее антигенного пептида.

— Гранулы, содержащие встроенные в мембрану полностью собранные МНС II, перемещаются к поверхности клетки.

— Содержимое гранул выводится наружу, а мембрана объединяется с клеточной мембраной, в результате чего молекулы МНС II оказываются на поверхности клетки.

Суперантигены

— Суперантигены - продукты патогенов (экзотоксины, белковые компоненты вирусов)

— распознаются Т-ЛФ с помощью TCR, но без участия его активного центра.

— АПК презентируют суперантигены Т-клеткам, но не поглощают и не процессируют их.

— Суперантигены обладают сродством к молекулам MHC-II (но не MHC-I) и связываются с их «боковой» поверхностью.

— CD4 Т-лимфоциты распознают суперантигены при помощи TCR, но во взаимодействие вовлекается участок V-домена β-цепи, не связывающий антиген

Стерические основы распознавания Т-клетками комплекса МНС – антигенный пептид и суперантигенов

— Пространственное соответствие м/у АГ распознающим TCR и молекулой МНС антиген-представляющей клетки

— CD 4 участвует в распознавании, взаимодействуя с МНС II, к которой он обладает сродством

— Суперантиген не встраивается в пептидосвязывающую щель, а соединяется с его боковой поверхностью

— Распознавание рецептором CD4 за счет сродства суперантигена с β1 – цепью

— Т.е. суперантиген распознается целиком, а нерасщепленный до пептидов

MHC – ограничение (рестрикция) Т-клеточное распознование

— Условием распознования Т- клеток является сингенность молекул МНС

Главный комплекс гистосовместимости (MHC)

— Выделяют 3 класса генов MHC— I, II и III.

— В отторжении несовместимых трансплантатов и презентации антигена Т-клеткам участвуют продукты генов классов I и II.

— Выделяют 2 группы генов I класса.

— гены А, Ви С, отличающиеся беспрецедентно высоким - это классические гены I класса.

— Гены Е, F, G, H (гены с ограниченным полиморфизмом).

— Только продукты классических генов I класса участвуют в презентации антигена Т-лимфоцитам.

Молекулы клеточного стресса

— Собственные молекулы организма - экспрессируются при клеточном стрессе

— Предотвращают необратимые повреждения организма

— Когда клетка гибнет, из неё наружу выходят специальные белки, которые срабатывают как дополнительные активаторы иммунитета

— Эндогенные сигнальные молекулы повреждения были названы аларминами

— Алармины (М. Е. Bianchi, 2007)

— SlOOs,

— HDGF,

— HSPs (белки теплового шока),

— IL-la,

— Кателицидины,

— Дефенсины,

— EDN,

— Галектины,

— Тимозины,

— Нуклеолин,

— Аннексины

— Мочевая кислота;

— Белок HMGBi.

— собственные молекулы организма, экспрессируемые на мембране при клеточном стрессе и сигнализирующие преимущественно об опасности эндогенного происхождения.

— Алармины – особая группа веществ запускающая эндогенные сигналы опасности, представлены в клетках, и усиленно экспрессируются при некротическом (но не апоптотическом) повреждении клеток и клеточном стрессе.

— Алармины воздействуют на ИС (обычно активируя ДК), через рецепторы PAMP. Иногда молекулы, воспринимаемые организмом как сигналы опасности, называют (по аналогии с PAMP) образами опасности, или DAMP — Danger-associated molecular patterns.

— Алармины — белки теплового шока (HSP), белок HMGB1 (High mobility group bpx1), мочевая кислота, бактерицидные белки дефензины и кателицидины, галектины, тимозины, аннексины, из цитокинов — цитоплазматический и мебмранный IL-1α.

— HSP в норме выполняют функцию шаперонов. В условиях клеточного стресса усиливается их экспрессия. HSP способны взаимодействовать с различными рецепторами, в том числе с TLR (TLR-2, TLR-4).

— белок HMGB1, выделяемый при некротической гибели клеток, секретируется в условиях клеточного стресса (обладает хемотаксической активностью, активирует макрофаги, ускоряет созревание ДК. Другой

— мочевая кислота, выделяется при повреждении клеток и образующая кристаллы мононатриевой соли урата, стимулирует выработку цитокинов и т.д.

— Белки теплового шока (heat shock factor)

— Hsp60, Hsp70 и Hsp90 относятся к семействам белков с молекулярными массами 60, 70 и 90 кДа, соответственно.

— Действуют как шапероны и играют важную роль в сворачивании белков, внутриклеточном транспорте белков и ренатурации белков, изменивших конформацию после теплового шока

— функция шаперонов: восстановление правильной нативной третичной или четвертичной структуры белков, образование и диссоциация белковых комплексов

— Передача сигналов от экзогенных факторов к патогенраспознающими рецепторами (прежде всего TLR), и от эндогенных факторов (аларминов) через собственные рецепторы или PRR (TLR, NOD и т.д.)

— Выброс аларминов и их восприятие рецепторами клеток приводит к массовой гибели клеток

— Стрессорные белки (особенно HSP) при попадании в межклеточное пространство подают сигнал опасности окружающим клеткам

— Экзогенные и эндогенные сигналы опасности воспринимаются миелоидными клетками (МФ, ДК), развиваются реакции ВИО и формирование воспаления, а несколько позже — усиление реакций АИО.